СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ Советский патент 1973 года по МПК C07C45/61 C07C49/633 

1

Изобретение относится к способу получения оптически активных производных бицнклоалкана общей формулы,

Известен способ получения рацематов производных бициклоалкана формулы I, заключающийся в том, что циклоалкан-1,3-дион общей формулы

(CHJn

где RI - низщий насыщенный или ненасыщенный алкил с прямой или разветвленной цепью с содержанием 1-6 атомов углерода;

R2 - водород, содержащий 1 -15 атомов углерода, насыщенный или ненасыщенный алифатический, или циклический углеводородный радикал, который может быть замещен атомом галогена свободными или функционально модифицированными окси-, амино-, кето- или карбоксильными группами;

или 2.

Полученные соединения могут найти применение в синтезе оптически активных стероидов.

10

(СНИт.

1.5

где RI - алкил, Ra - водород, подвергают циклизации в органическом ра-створителе при нагревания в npHcyTfCTBHiH Н -ионов. Недостатком Известного способа является необходи.мость дополнительного разделения рацемата для получения оптически активных антиподов, что -связано с некоторой потерей конечного продукта и больщими затратами.

С целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевого продукта предлагают способ получения оптически активных производных бицнклоал;кана общей формулы I, заключающиася в том, что циклоалкан-1,3-дион общей формулы

ЧСНг)„

где RI и R2 имеют приведенные выше значения в формуле I, подвергают циклизации в среде растворителя в присутствии оптически активных аминосоединений и Н -ионов. Процесс можно вести при молярном соотношении оптически активного аминосоединения к циклоалкан-1,3-диоиу как 0,1:1, предпочтительнее 0,5:1-2,5:1.

В качестве онтнческн активных аминосоединений берут оптические антиподы алкиламинов, циклоаминов, арилалкнламннов, аминоспнртоБ, амино ислот, сложных эф.иров аМИнокигслот и амидов а-минокислот.

В качестве оптически активных аминосоедииенмй берут такие, как метиламин, бензедрин, а также правовращающую или левовращающую формы 2-адшнобутана, 2-аминогексана, 2-амино-З-метилбутана, а-фенилэтиламина, а-(1-нафтил)-этиламина, аланнна, лейцина, феиилаланина.

Источниками H-ионов являются кислоты, к качестве которых берут такие, как низкие карбоновые кислоты, органические сульфокислоты или неорганические кислоты, причем кислоту берут :в .нзбытке по отиощеНИЮ к амииу.

в качестве растворителя используют воду, низшие карбоновые кислоты, низшие спирты или полярные апротопные растворители, такие как диметнлформамид, N-метилформамид, ацетамихП,, ацетонитрнл, диоксан, тетрагидрофурап.

Данный процесс может идти как при повышенной температуре и при кипении, так и нри комнатной температуре.

Полученную реакционную смесь обрабатывают известным способом, а именно обрабатывают водой или разбавленными иеорганнческими кислотами, водную фазу экстрагируют растворителем, например хлористым метиленом, растворитель отгоняют в вакууме, полученный остаток очищают с помопшю хроматографии и/или кристаллизацией.

Таким образом, предлагаемый способ протекает в одну стадию, не требует дополнительного разделения рецемата, а также нозполяет получить неописанные в литературе соединения.

Особенно ценные продукты получают согласно предлагаемому способу, если применяют циклоалкан-1,3-дионы формулы И, в которых Rg обозначает группу- (СНа) m-Rs, где m 0-2:

Ra - водород, свободная или этерифицированная карбоксильная, свободная или этерифицированная в простой или сложный эфир а-оксиалкнльная группа с 2-4 атомами углерода, галогеналкильная группа с 2- 5 атомами углерода, кетализированная 1-оксоалкильная группа с 2-4 атомами углерода, или фенильный остаток, замещенный галогеном, алкилом, амино-, алкиламино-, ациламино-, ОКСИ-, алкокси- или ацилоксигруппами.

Пример 1. 500 мг 2-метил-2-(3-оксобутил)-циклопентан-1,3-диона смешивают с 8 мл диметилформамида, 1 мл 1 и. соляной кислоты и 310 мг L-пролина и нагревают в течение 3/2 i«c в атмосфере азота до 60°С.

Затем реакционную смесь охлаждают, вливают ее в ледяную воду, насыщаЕОТ водную фазу хлорндом натрия и экстрагируют посредством хлороформа. Отделенную фазу хлороформа промывают водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют в вакууме. Остающийся остаток обесцвечивают на колонне с силикагелем, получают 309 мг маслянистого сырого продукта с а -f 261,3°С

(бензол; ). Сырой продукт очищают фракционированной кристаллизацией из диизонропилового эфира и получают 230 мг 7, 7а-дигидро-7-метил-1,5 {6Н)-индаидиона. Точка плавления 64-66С; а. о 322 (

(бензол; с 1 %).

Пример 2. 500 мг 2-метил-2-(3-оксобутил)-циклопеитаи-1,3-диона смешивают с 9 мл ацетоннтрнла, 1 мл 0,1 и. соляной кислоты и 310 мг L-пролииа и пагревают в течение 48 час

в атмосфере азота до 50°С.

После подготовки реакционной смеси, как опнсано в нримере 1, получают 364 мл маслянистого сырого продукта с ) Н-298,5°С, который после перекристаллизации дает 305 мг 7,7а-дигидро-7а-метил-1,5 (бН)-индандиона с т. пл. 64,5-66°С. « D -f362°C (бензол; ).

П р н м е р 3. 500 мг 2-метил-2- (З-оксобутил)-циклопентаи-1,3-диона смешивают с 9 мл

ацетонитрила, 1 мл 1 н. соляной кислоты и 310 мг /--пролнна и нагревают 26 час в атмосфере азота до 80°С.

После подготовкн реакционной смеси, как описано в примере 1, получают 343 мг маслянистого сырого продукта с а о 2 -|-300,4°С,

н из иего 315 мг 7,7а-дигидро-7а-метил-1,5

(бН)-индаидиона ст. пл. 64-66°С

+355°С (бензол; ).

Пример 4. 500 мг 2-мстил-2- (З-оксобутил)-циклопентан-1,3-диона смещивают с 9 мл

ацето1П1трила, 1 мл 1 н. хлорной кислоты и

185 мг L-пролина и нагревают в течение 14/ос

в атмосфере азота до 80°С.

После переработки реакционной смеси, как

описано в примере 1, получают 280 М-г 7,7а-дигидро-7а-метил-1.5 (бН)-индандиона с т. нл.

62,5--65°С. а ц зз7°С (бензол; ).

Пример 5. 500 мг 2-метил-2- (З-оксобутил)-цнклопентаи-1,3-диона смешивают с 8 мл

ацетонитрила, 1 мл ледяной уксусной кислоть, 1 мл воды и 310 мг L-пролииа

1 нагревают 8/2 час до 80°С.

После переработки реакционной емееи, как описано в примере 1, получают 210 лг 7,7а-дигидро-7а-метил-1,5 (бН)-индандиона с т. пл 63-65°С. 5 з26°С (бензол; ),

При м е р 6. 500 мг 2-метил-2-(3-оксобутил-циклопептан-1,3-диона смешивают с 5 мл ледяной уксусной кислоты и 310 мг L-нролпна н нагревают 2 час до 100°С.

После подготовки реакционной c viecn, как описано в примере 1, получают 150 мг 7,7а-дигидро-7и-л1ет;;л-,5 (6Н)-индан1нона ст. нл. 64-б6°С . а о 25 +310°С (бснззл; с 1 %). Пример 7. В условиях примера 2 превраидают 500 мг 2-метил-2-(3-оксобутил)-циклопента11-1,3-диона с 310 мг L-нролина. Получают 220 мг 7,7а-дигидро-7к-метил-1,5 (бН)-иидапдиоиа ст. нл. 63-66°С. а /;- -334°С (бензол; б--1%|.

П р и м е р 8. 500 мг .-метил-2-(3-оксобутил)-цнклопентаи-1,3-диона смешивают с 5 мл ледяной уксусной кислоты и 330 мг (-)-а-фенилэтиламина и храпят в течение 75 час в атмосфере аргона при комнатной температуре. Затем разбавляют реакционную смесь 10 мл воды и 1.5 Л1Л полуконцентрированной соляной кислоты, нагревают ее 1 час до 90°С и обрабатывают ее, как описано в примере .

Получают 200 мг 7,7а-дпгидро-7а-метил-1,5 (бП)-индандиона е т. пл. 63.5-65,5°С. «.й +343°С (бензол; ).

Пример 9. 500 мг 2-метил-2-(3-оксобутил)-циклопентан-1.3-днона смешивают с 450 м.г (-)-а-(1-нас|5тил)-этиламина и 5 мл .юдяной у чеуспой кислоты и хранят в течение 70 час R атмосфере аргона при комнатной температуре.

После подготовки реакционной смееи, как описано в примере 8, получают 190 мг 7,7а-дпгидро-7а-метил-1,5 (бН)-индандиона с т. пл. 63,5(i6°C. а о +329°С (бензол; %). Пример 10. 500 -нг 2-метил-2-(3-оксобутпл)-циклопептан-1,3-диона смешивают с 9 мл бензола, 1 мл ледяной уксусной кислоты и 350 мг гпдрохлорида метилового сложного эфира L-нролина и нагревают в течение 2 час до 80°С.

После подготовки реакционной смеси, как описано в нримере 1, получают 7,7а-дигидро-7а-метил-1,5 (бН)-индандиона с т. пл. 62- 64°С. а о25 з12°С (бензол; ).

Пример 11. 2,38 г 2-«-бутил-2- (З-оксобутил)-циклогексан-1,3-диона смешивают е 20 мл ледяной уксусной киелоты и 2,5 г L-пролина и нагревают в течение 2 час до 90°С.

После подготовки реакционной емеси, как описано в нримере 1, нолучают 1,34 г 8а-«-бутпл-3,4,8,8 а-тетрагидро-1,6 (2П, 7Н)-нафталиндиопа, как масло, а D + 12,5° (бензол;

При м е р 12. Ш г 2-этил-2- (З-оксобутил) -цпклопентан-1,3-диона смешивают с 90 мл ацетопитрила, 10 мл 1 п. соляной кислоты и 5 г L-пролина и нагревают 14 час в атмосфере аргона с флегмой.

6

После подготовки реакционной смеси, как описано в примере 1, получают 5, 5 г 7,7а-дигидро-7а-этил-1,5 (бН)-индандиона с т. пл 58-59°С. а..235°С (бензол; с 1%).

Пример 13. 4,0 г 2-метил-2- (З-океобутнл)-цпклогекеан-1,3-дпо ;а смешивают с 4Q мл ацетоиитрила, 4 мл I н. соляной кислоты и 2,.3 г L-пролпна и нагревают 18 час до 80°С.

После ;одготовки реакционной смесп, как

описапо в нримере 1, получают 2,5 г 8а-мстил-3,4,8,8я-тетрагидро-1,6 (2Н, 7Н)-нафталиндиона с т. ил. 8,5-50°С. о.,, ° - -94с (бензол;

( i % ).

П р н м е р 14. 500 мг 2-мет л-2- (3-оксонептгиО-цикломеитаи-ЬЗ-диопа смешивают е 4.5 мл ацетоннтрпла, 0,5 ,1/л 1 п. со.чяноп кнслоты и 227 .мг L-алапнпа п нагревают в атмосфере аргона 65 час с флегмой. После переработки реакционной c.iccH, как

описаио в примере 1, получают 295 мг 7,7г.(-дигидро-4,7((-д 1метил- ,5 (6Н) -иидандпопа, как масло. н;и (бензол; г-Ч %).

П р ii м е р 15. 500 мг 2- :етил-2-(3-0Ксопеитп-л) -циклопептаи-1,3-диоиа с.мешивают с

4,5 мл ацетопитрила, 0,5 мл 1 п. соля пой кислоты и 400 мг А-фенилаланима и наг;)свагот в течение 45 час в атмосфере аргона е ф.легмой. После переработк реакциоппо; с: кч11, как онисано в примере I, получают 345 мг 7,7а-дигндро--4,7а-димет1|Л-1,5 (6П)-индандиона, как масло. а, + 95°С (бензол; ).

Пример 16. 10,5 г метилового сложного эфира 7-(1-метил-2,5-диоксоциклопент11л)-5океогептаповой кнслоты нагреваются с 50 мл ледяной уксуепой кислоты и 6,5 г 1-(1)енилаланнна 4 час до 120С.

После подготовки реакцпопной емеси, как описапо в прпмере 1, получают продукт циклизации, который после добавлеппя 100 .ил 4 н. соляной кислоты нагревают в течение 4 час на паровой бане. Затем реакционную емесь охлаждают, насышают ее хлоридом натрия, экстрагируют посредством хлороформа,

промывают фазу хлороформа водой, еушат ее па сульфате натрия и коицеитрируют ее в вакууме.

Полученный оетаток перекристаллизовывают из уксусного эфира и получают 5,5 г 7,7адигидро-7а-метил - 4 - (2-карбоксилэтил) - 1,5 (6П)-инл.анндиона с т. пл. 14 - 143°С. 25 +227°С (ацетон: ).

Пример 17. 6,0 г 2-метил-2- 3-оксо-6(.и-метоксифецял)- гоксил - циклонентан- 1,3-диопа смешивают с 50 см ацетонитрила, 10 см 1 н. НС1О4 и 3,3 г 1-фенилаланипа и нагревают в течение 48 час в атмосфере азота до 70-80°С. После охлаждения реакционной емееи она выливается на лед, насышается

NaCl и трижды экстрагируется посредством эфира. Органическую фазу иромываюг водой, высушивают на сульфате натрия и концентрируют в вакууме. Оставшийся остаток подвергают хроматографии иа силикагеле. Получают

3.97 г 7,7а-дигидро-7с1-метил-4- 2-(.«-метоксифенил)-этил -1,5 (бН)-индандиоиа. как бесцветное масло с а о2 + 166°С (хлороформг К75), т. кип. Кр 0,03 160-165°С.

Пример 18. а) 171 г сложного этилового эфира 5-кетогексановой кислоты растворяют в 1 л толуола, смешивают с 132 г пирокатехина и 2,5 г п-толуолсульфокислоты и кинятят 20 час на водоотделителе. После охлаждения реакционную смесь трижды экстрагируют 1 л 1 н. водного раствора натрового щелока, сушат органическую фазу на сульфате натрия, фильтруют и сгушают в вакууме досуха. Остаток подвергают перегонке в высоком вакууме и получают 210 г сложного этилового эфира 5,5- (о-фенилендиокси) -гексановой кислоты.

б)161 г сложного этилового эфира 5,5(о-фениленд1юксн)-гексановой кислоты растворяются в 1 л абсолютного тетрагидрофурана и затем прикапывают в суспензию из 20 г алюмогидрида лития в 500.iw абсолютиого тетрагидрофурана таким образом, что реакционный раствор кипит с флегмой. Потом нагревают реакционную смесь еще 1 час с флегмой, охлаждают смесь до - 10°С и смешивают ее по очереди с 20 мл воды, 20 мл 15%-ного натрового щелока и 60 мл воды. Затем отсасывают осажденный осадок, концентрируют раствор в вакууме и подвергают нолученный продукт перегонке в высоком вакууме. Получают 142 г 5,5-(о-фенилеидиоксигексан)-1-ола с т. кип. 95°С при 0,06 Mj4 рт. ст.

в)Растворяют 375 г комплекса хромовой кислоты - пиридина (реактив Коллинза) в 3,7 л абсолютного хлористого метилена, охлаждают омесь до 0°С н омешиюают ее в течение 15 мин с раствором из 75 г 5,5-(о-фенилендиокси)-гексан-1-ола в 700 мл хлористого метилена. Выдерживают смесь 20 мин при 0°С, фильтруют ее па колонне с 200 г нейтральной окиси алюминия, концентрируют ее в вакууме и нодвергают полученный сырой продукт хроматографии на колонне с силикагелем. Получают 51 г 5,5-(о-феннлендиок.си)-гекса;10ла.

г)Раствор Гриньяра (полученный из 60 г магния, 1,2.лтетрагндрофурана и внпнлхлорида) прибавляют в течение 1 час в охлажденный до -10°С раствор нз 80 г 5,5-(о-фепилепднокси)-гексаналя в 800 мл тетрагндрофурана нрн неремешивании. Затем перемешивают реакционную смесь еще 1 час при -10°С, разлагают ее добавкой насыщенного водного раствора хлорида амл-юния, в значнтельной степени сгущают смесь в вакууме, разбавляют ее водой и экстрагируют ее посредством хлороформа. Фазу хлороформа концентрируют в вакууме и получают 96 г сырого продукта.

Последний растворяют в 900 мл ацетона и охлаждают до -20°С. Затем заканывают при перемешивании в течение 20 мин 120 мл реактива Джонеса (8 н. раствор хромовой кислоты в 20%-нОдМ водном растворе серной кнслоты), перемешнвают еще 30 мин при -20°С, разбавляют реакционную смесь водой и экстрагируют ее посредством хлороформа. Фазу хлороформа концентрируют и остаток хроматографируют на колонне с силнкагелем. Получают

5 г 7,7-(о-феннленднокси)-1-октен-3-она в виде бесцветного масла.

д) 85 г 7,7-(о-фенилендиокси)-1-октен-З-она н 61 г 2-метилциклоиентан-1,3-диона растворяют в 350 мл метанола, раствор смешивают с 200 мг гидроокиси натрия и кипятят в атмосфере азота. Затем сгущают раствор в вакуме, смешивают его со 100 мл 0,1 н. серной кислоты, экстрагируют посредством хлороформа и сгущают фазу хлороформа в вакууме. Полученный сырой продукт хроматографйруют на колонне с силикагелем н нолучают 2-метил- 3- оксо- 7, 7-(о-фенилендиокси)-октил -циклопентан-1,3-дион в виде бесцветного масла.

е) 50 г 2-метнл- 3-оксо-7, 7-(о-фепилендиокси)-октил -циклонентан-1,3-диона cмeшJизaют с 12 г /--фенилаланина, 250 мл ацетопитрнла и 50 мл 1 и. хлориой кнслоты и нагревают

45 час с флегмой.

Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1 н получают 44,2 г 7,7а-дигндро-7а-метил-4- 3, 3- (о-фенилендиокси) -бутил -1,5 (бН)-нндандиона в виде бесцветного

масла, а о25 -|-.1б1°с (хлороформ; с 0,7).

П р « м ер 19. а) В горячий раствор этилата

натрия (полученный из 12 г натрия и 250 мл

абсолютного этанола) вводят 76 мл диэтнлового сложного эфнра малоновой кислоты и затем 66 г 1,3-дихлор-2-бутена. Нагревают реакционную смесь 30 мин с флегмой, отгоняют этанол в вакууме, вливают остаток в 2 н. водный раствор серной кислоты, экстрагнруют водную фазу хлороформом, нромывают фазу

хлороформа водой и концентрируют ее в вакууме. Полученный сырой продукт подвергается перегонке в высоком вакууме и получают 95 г диэтилового сложного эфира 4-хлор-З-пептен1,1-дикарбоновой кислоты с т. кнн. 105-108°С

при 1,5 мм рт. ст.

б)92 г диэтилового сложного эфира 4-хлор3-пентен-1,1-дикарбоиовой кислоты вводят в раствор из 70 г гидроокиси калия в 200 мл этанола и 100 мл воды и нагревают 5 час с

флегмой до кипения. Затем в значительной степени концентрируют реакциоиную смесь в вакууме, разбавляют остаток ледяной водой, подкисляют его соляной кислотой до рН-1 и экстрагнруют смесь эфиром. Эфириую фазу

сгущают в вакууме, остаток нагревают 90 мин 11.0 160-170°С и затем подвергают перегонке в вакууме. Получают 23,5 г 5-хлор-4-гексеновой кислоты с т. кип. 133--135°С при 14 мм рт. ст.

в)Растворяют 8,3 г 5-хлор-4-гексеиовой кислоты в 50 мл тетрагндрофурана и вводят

этот раствор в течение 20 мин при неремешивании в суснензию 1 г алюмогидрида лития в 25 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем нагревают реакционную смесь 1 час с флегмой, охлаждают ее до 0°С и разбавляют ее 1 мл воды, 1 мл 15%-ного натрового щелока и 3 мл воды, фильтруют и сгущают нолученный раствор в вакууме. Получают 5,3 г 5-хлор-4гексен-1-ола, как бесцветное масло.

г) 3,8 г 5-хлор-4-гексен-1-ола растворяются В 35 мл абсолютного хлористого мстнлеиа и полученный раствор закапывают п охлажденный до 0°С раствор из 20 г комплекса хромовой кислоты - пиридина (реактив Коллинза) в 200 мл хлористого метилена. Реакцноииую смесь выдерживают еще 20 мин при 0°С, фильтруют через колонну с окисью алюминия и получепиый раствор сгущают в вакууме. Полученный сырой продукт подвергают хроматографии на колонне с силикагелем и он дает 2,6 г 5-хлор-4-гексеналя, как бесцветное масло. д)Раствор из 2 г 5-хлор-4-гексеналя s 10 мл тетрагидрофурана прибавляют в течение Ь мин в охлажденный до -10°С раствор винилхлорид магния (полученный из 1 г магния, 20 мл абсолютного тетрагидрофурана и винилхлорида). Затем выдерживают реакционную смесь еще 1 час при 0°С, разлагают ее добавлением 10 мл иасыщенного водного раствора хлористого аммония, выливают ее в ледяную воду, эстрагируют водную фазу хлороформом и концентрируют фазу хлороформа в вакууме. Полученный продукт растворяют в 30 мл ацетона, охлаждают до -20°С и смещивают с 2,1 мл раствора хромовой кислоты (8 н. хромовая кислота в 20%-ной серной кислоте). Выдерл ивают реакционную смесь еще 30 мин при - 20°С, выливают ее в ледяную воду, экстрагируют водную фазу хлороформом и сгущают ее в вакууме. Полученный сырой продукт подвергают хроматографии на колонне с силикагелем и получают 1,6 г 7-хлор-1,6-октадиен-3-она, как бесцветное масло. е)1,6,7-хлор-1,6-октадиен-3-она и 1,7 г 2-метилциклопентан-1,3-диона смещивают с 25 мл этанола и 25мг гидроокиси натрия и нагревают в атмосфере азота 7 час с флегмой. Затем сгущают смесь в вакууме, смещивают остаток с 0,1 н. водным раствором серной кнслоты, экстрагируют хлороформом и сгущают фазу хлороформа в вакууме. Полученный сырой продукт очищают на колонпе с силикагелем, и он дает 2-метнл-2-(3-ок1СО-7-хлор-6-октенил)циклопентан-1,3-дион в виде бесцветного масла. ж)5 г 2-метил-2-(3-оксо-7-хлор-6-октенил)-циклонептан-1,3-диона смещивают с 25 мл ацетонитрила, 5 мл 1 н. хлорной кислоты н 2 г L-фенилалапина и нагревают в атмосфере аргона 42 час с флегмой. Затем смееь охлаждают, смещивают с 150 мл бензола, промывают бензольную фазу водой до нейтрального состояния и сгущают ее в вакууме досуха. Остаток подвергают хроматографии на колоние с силИКагелем и получают 3,2 г 7,7а-д«гидро-7а-метил-4-(3-хлор-2-бутенил)-1,5-(6Н) -индандиона, как бесцветное масло. а.в25 Ч-205°С (бензол, ). Предмет изобретения Способ получения оптически активных производных бициклоалкана общей формулы где RI - низщий насыщенный плн ненасыщенный алкил с прямой или разветвленной ценью с содержанием 1-6 атомов углерода; R2 - водород, содержащий 1 -15 атомов углерода, насыщенный илн ненасыщенный алнфатический, илн циклический углеводородный радикал, который может быть замещен атомом галогена свободными нлн функционально модифицированными оксн-, амино-, кето- или карбо ссильнымн группами; или 2, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и расщирения ассортимента целевого продукта циклоалкан-1,3-дион общей формулы где RI и R-2 имеют приведенные выще значения, подвергают циклизации в среде полярного растворителя в присутствии оптически активных аминосоединений и Н -ионов с последующим выделением целевого продукта известными приемами.