Бета-( -диэтиламино) этиламид 5-п-бутил-2-пиридинкарбоновой кислоты гидрохлорид, обладающий антиаритмическим действием Советский патент 1978 года по МПК C07D213/81 A61K31/4425 A61P9/06 

лям 1 мл 0-{Ы,М-диэтиламино)этиламина и 0,4 мл (2,8 ммоля) триэтиламина. Реакционную смесь кш1Я1ят 6 ч при перемешивании, выливают в воду (10 мл),, Водный слой экстрагируют бензолом (3 X 10 мл). Бензольные слои собирают, сушат над сульфатом натрия. Бензольный раствор упаривают и вещество сухим способом наносят на хром тографическую колонку (38 х 3 см) с окисью алюминия (И степени активности). Колонку элюир ют смесью зфирабсолютный этанол при соотношемии 50:1. -(N,N-Диэтилaминp)этилaмид фузариновой кислоты получают в объеме 100 мл через 26 ч Фракцию упаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в абсолютном бензоле. После пропуск ния через раствор сухого jpiopuCToro водорода выпадает осадок гидрохлорида /J- (М,М-диэтиламшю) этиламида « узариноврй кислоты. Выход 470 мг (47% от теоретического). Полученное соеданение представляет собой светло-желтые кристаллы с т.1ш. 124-125° С. Вещество гигроскопично. Оно растворимо в воде, этиловом спирте; плохо растворимо в ацетоне, эти ацетате, диэтиловом эфире,, хлороформе, бензоле, не растворимо в четыреххлористом углероде, гексане. УФ-спектр: ХМЕКС 270 лш, IgE 3,75 (метанол); ИК-спектр, 3400,287071660, 1535, 1480, 1030, 790, 700; ПМР-спектр, 6 м.д. 0,92 триплет; 1,38 тргашет; 1,50 мультшшет; 2,62 триплет; 3,22 мультгашет; 4,00 дублет; 7,59 раздвоенный дублет, 7,95 дублет, 8,38 сингл 8,77 дублет; масс-спектр т/е; 277 (5, М), 205 (4 162(3), 135(6), 134(5), 99(14), 86(100),%1(3), 58(9), 38(5), 36(15, HCI). Вь1числено,%: N 15,16. Найдено,%: N 15,37; 15,22; Пример 2. Определяют острую токсичность (N,N-диэтилaминo) этиламида 5-н-бутил-2-пириданкарбоновой кислоты гидрохлорида в опытах на белых мышах-самцах весом 16-20 г при одноразовом внутрибрюшинном введении, LDso составляет 155,73 ± .12,6 мг/кг. В опытах на крысах при внутривенном введении (скорость введения раствора 20-21 мг/кг ) LDso составляет 31,66±0,11 мг/кг. ™ При подкожном введении соединения в дозе 30 мг/кг у лягушек на ЭКГ наблюдают отчетливную брадикардию длительностью до 1 ч 30 мин (урежение темпа сердечных сокращений составляет 30-40%). На изолированных по Штраубу сердцах лягушек препарат в концентрациях 2-10 - г/мл вызывает выраженную брадикардию (урежение темпа сердечных сокращений составляет 50-60% от исходной частоты). Кроме того, исследуют влияние гидрохлорида /Зт (Ы,М-диэтиламино) этиламида фузариновой кислоты на сердечную деятельность у крыс при одноразовом внутривенном введении. В таблице показано влияние гидрохлорида /3-(N,N-диэтилaминo) этиламида фузариновой кислоты на сердце крыс лри одноразовом внутривенном введении, при зтрм срок наступления максимального отрицательного; хронотроиного эффекта с момента введения препарата 1 мин 30 с. Отмечено, что чем выше исходный темп серде ных сйкращений, тем выраженней брадикардия. Наблюдаемый эффект урежения темпа сердечных сокращений у животных при внутрибрюшинном и в сутривенном введениях препарата является предпосылкой дня проведения испытаний на антиаритмическую активность лдиного соединения на различных моделях аритмий. Проведены предварительные испытания предлагаемого едииения на желудочковых моделях аритмий: хлоридкальциевой и строфантиновой. Аитнаритмическое действие гидрохлорида . (Ы,Ы-диэтиламиво)этиламида фузариновой кислоты на модели аритмии, вызыва дой нитоксикацией хлорида кальция, исследуют на белых крысах, наркотизировашшх уретаном (1 г/кг), путем ьиутривешюго введаиияЮ ного раствора хлорида кяльция в дозе Ш)мг/кг,Ю1; 1ора8.вызываетгибель у 33% животных и реги(щяф)Ф)т изменения ЭКГ. Опытной группе крыс 1федв8ритепьно.вну1ривенно вводят раствор оое)рдаевия- в до. 5 мг/кг за 1мин 30 с до введения аршмргеннрй дозы хлорида кальция (скорость введения хяорида кадьция 2мл/мин). При .повторном введении той же дозы хлорида кальция через 1S мин после .первого введеиия на ЭКГОе возшосает и еиений. а только иезнатательио увеличивается, темп сердечных сокращений. Гибель крыс не наблюдается. Опыт выполняют на 24 крысах в зимний и весенний период. АмЬсаритмическое действие препарата на мо11|ели аритмии/Вызываемой введением токсических доз строфантина-К исследуют на белых крысах, наркотизированных уретаяом (1 г/кг). Строфантин вводя; внутривенно методом биологтеского титрования до появления единичных и групповых желудочковых экстрасистол и получения стойкой тахиаритмии. Опытной группе крыс после получения стойкой тахиаритмии в бедрениую вену вводят раствор соединений в дозе 6-12 мг/кг (скорость введения 5 мг/кг мин) и регистрируют изменения ЭКГ. Опыт выполняют на 18 крысах в весенний период. V На модели аритмии, вызываемой токсическими дозами строфантина, гидрохлорид дизтиламиноэтиламида фузариновой кислоты в дозе 10-12 мг/кг уменьшает кардцотоксическое и аритмогенное действия строфантина И укорачивает ороки арйЫни на 30 мин по сравнению с контролем. Формула язобретеиия (N,NДизтилaмннo)этилaмид 5-н-бутнл-2-пиридинкарбоновой кислоты гищюхлррид формулы V г JI НС1 % сошснгсвгк(сг%)2 , )блaдaющий адтиаритмическим действием. Источники информащш, принятые во внимание при экспертизе: 1.Машковский М.Д. Лекарственные средства. ч. 1, М., Медицина, 1972, с.ЗЗЗ. 2.Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., Химия, 1969, с.431.