Способ получения моноэфиров фосфорной кислоты липидной природы Советский патент 1978 года по МПК C07F9/09 

nwiT личлорангтри.и /;. /3. /(-трихлорэгилфосфорной КИСЮТЫ Получаемый в этом способе промежуточный iifxmyKT - лязфир фосфорной кислоты - является усюйчивым соединением, которое выделяют крист литанией, чго приводит к уменьшению количества побочных продуктов и увеличению выхода целевых П(юдуктов до 86- 87%, Пример 1. К раствору 4,0 г /3, i3, /3-трихпорзтилфосфорилдихлорида и 5 мл пиридина в 40 мл хлороформа приливают по каплям раствор 2,0 г З-бензоил-2-стеаронп -гао-сфинганина в 60 мл хлортформа при перемешивании и минус 15 - минус 20° С за 40 мин. Через 15 мин к реакционной массе прибавляют 20 мл смеси вода/пиридин (1:1) перемешивают при 20-22° С 1 час, после чего разбавляют 400 мл хлороформа, промывают разбавленной (1:10) соляной кислотой, водой, упаривают в вакууме, кристаллизуют из смеси эфир/ацетон, выделяя диэфир , выход 2,5 г (92,0%), т.пл. 72,073,5° С, Rf 0,45 в тонком слое силикагеля в смете ме растворителей - хлороформ/метанол/25%-ный водный аммиак (10:3:0,5), Найдено, %: С 61,43; Н 9,28; С1 11,85; Р 3,50 N 1,43, C45H7907NFCI3 Вьиислено, %: С 61,18; Н 9,01; С 12,02; Р 3,51; N 1,59. Полученный таким образом диэфир нагревают далее в смеси 45 мл ледяной уксусной кислоты и 18 мл пиридана в присутствии б г цинковой пыли при 65-70° С в течение 6 час. Осадок отделяют, тщательно промывают на фильтре хлороформом, фильтрат разбавляют хлороформом до объема 400 мл, промывают разбавленной (1:10) соляной кислотой, водой, упаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из смеси хлороформ/метанол. Получают 0,92 г моноэфира, выход 87%, т.пп. 72,073,5° С, Rf 0,45 в тонком слое силикагеля в системе растворителей - хлороформ /метанол/ 25%-ный водный аммиак (10:6:0,5), по литературHbiM данным т.пл. 72,0-73,5 С. Пример 2. К раствору 8,0 г р, р, три хлорэтилфосфорилдихлорида в 80 мл хлороформа к 10 мл пиридина при перемешивании и минус 15 за 30 мин прибавляют по каплям раствор 3,9 г и2-дш1альмитоилглицерина в 80 мл хлороформа. Через 45 мин к реакционной массе приливают смесь 20 мл водь и 20 мл пиридина, перемешивают ее 2 час при 20-22°С, разбавляют 500 мл хлороформа, промывают разбавленной (1:10) соляной кислотой, водой и упаривают. Остаток, представляющий собой диэфир (т.пл. 41,5-42,5°С из смеси хлороформ/метанол, Rf 0,40 в тонком слое силикагеля в системе растворителей-хлороформ/мета1Ю водный аммиак. 10:3:0,5), растворяют в 100 мл уксусной кислоты и 80 мл пиридина и агревают при 65-70 С в течение 6 час в ггрисуттвии 10 г цинковой пыли. Найдено, %: С 57,15; FI 9,0; Р 3,73; С1 13,31. Сз,Н,оО«РС1з Вычислено, %: С 56,95; Н 9,04; Р 3,96; С1 П,63. Выпавший осадок отделяют, промывают тшательно хлороформом, фильтрат разбавляют хлороформом до объема 600 мл, промывают разбавленной (1:10) соляной кислотой, водой, упаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из смеси эфир/ ацетон. Получают 3,8 г моноэфира (86%, считая на исходный диглицерид), т.пл. 61-62°С, Rf 0,30 в тонком слое силикагепя в системе растворителей-хлороформ/метанол/ 25%-ный водный аммиак (10:6:0,5), по литературным данным т,го1. 62-63°С (ацетон) {1J. Пример 3. К раствору 2,0 г Д, , ft-грнхлорэтилфосфорилдихлорида в 20 мл хлороформа и 2,6 мл пиридина приливают по каплям раствор 1,0 г 3-бензоил-2-стеаро1Ш-га сфинганш1а в 35 мл хлороформа в условиях примера 1. После стандартиой обработки и кристаллизации из смеси зфир/ацетои выделяют 1,12 г (85%) ненасыщенного диэфира, т.пл. 65-66° С, Rf 0,45 в тонком слое силикагеля в системе растворителей хлороформ/метанол/ 25%-ный водный аммиак (10:3:0,5). Найдено, %: С 61,55; Н 9,00; N 1,51; Р 3,50; а 12,15. C4sHT7NO7PCl3 Вычислено, %: С 61,32; Н N 1,59; Р 3,51; С1 12,07. Далее полученный днзфир (0,38 г) обрабатывают 1,8 г цинковой пыли в смеси 15 мл ледяной уксусной кислоты и 56 мл гофидина в течение 6 час при 65-70° С. После обычной обработки выделяют кристаллиза1шей из смеси эфир/ацетон 0,25 г ненасыщенного моноэфира, выход 78%, т.пл. 69-70° С, Rf 0,45 в тонком спое силнкагеля в cncrgue растворителей хлороформ/метанол/ 25%-ный водный аммиак 10:6:0,5. Найдено, %: С 68,71; Н 10,15; N 1,53; Р 4,13. С4зН7вМ07Р Вычислено, %: С 68,85; Н 10,21; N 1,87; Р4,13. Кристаллизацией из смеси хлороформ/метанол в присутствии аммиака может быть получена аммониевая соль моиоэфира с выходом 85%, считая на исходный диэфир, Т.ПП. 123-125° С. Таким образом, изобретение представляет собой удобный, легкий и универсальный метод для получения моноэфиров фосфорной кислоты лшшдной природы, который позволяет получать как насыщенные, так и ненасыщенные соединения с высокими выходами. 5 Формул изобретения 1, Способ получения моноэфиров фосфорной кислоты липядной природы общей формулы J д., где R - остаток пиглицернда или церамида, фосфорипированием 3-бенэош1-2-стеароил.г80. сфинтниина или дипальмотонлгпииеринахлораигидридом Р,Э,Э-трихлорэтилфосфорной кислоты в среде opтанического растворителя при охлаждении, отличающийся тем, что, с цепью упрощения процесса и увеличения выхода продуктов, фосфорилирование проводят дихлораигидридом , (3, /З-трихлор6этилфосфорной кислоты с последующими гидролизом образующегося диэфирохлорангиярида фосфору ной кислоты и оБработко полученного продукта цинком в среде уксусной кислоты в присутствии пиридина при 65-70° С. 2. Способ поп,, отличающийся тем, что охлаждение ведут до минус 20-0° С. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: l.BuьcЬhe А .S/ApproacVi of the s- nIbesis of ceramideetfioinoeaminepbospbates. Chem.Vhss-Lipids,i975,H,p. 2632, Звонкова Е.Н, я др., Синтез сфиигомиелииов через их диметиламинные предгиествеиники, Биоортаническая химия, 1975, 1, с,1746-1754.