Способ получения эрголиновых соединений или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D457/06 

Предлагается способ получения вых соединений эрголиновой струк обладгиощих ценными фармакологиче ми свойствами, общей формулы Hi W-CR, где R - водород или метильная группа;I -Х-Угруппа или -СН й выбирают иэ группы формул -C-NH-CH -CH-CHj.-O-CHj CH CHj S b-C-(,, -C-VH-CH-CCMjL ii-WH-C-KOj, о , C i-0-C-( -CHj,- H-C-CH-NH-C-0-Chj -C4-H5 ЙСН,-0-С-(СН,)„-СНз о где П- целое число 4-10, или их солей. Способ основан на известном методе получения сложных эфиров путем взаимодействия спиртов с карбоновыми кислотами или их галоидангидридами в присутствии оснований l. Применив этот метод, получают новые эрголиновые соединения, обладакицие фармакологической активностью. Целью изобретения является растшрение класса соединений эрголиновой структуры, обладающих биологической активностью. Предлагаемый способ получения эрголиновьис соединений или их солей заключается в том, что соединение общей формулы где R и -Х-У- имеют указанные зна чения; R2 выбирают из группы формул -С-НН-СН„-СН-СН„-0-СН--СН СН,. | 2 I 2 О ОН -C-NH-CH-(CH,,)-NH-C-NH-N09 11 1 11 СН -ОН -CH -HH-C-CH-NH-C-0-CH -Cg -Н о Ацилируют Cg-C 2 P6oHOBoH кисло той или галоидангидридом .Cg-С -карбоновой кислоты и ацилирование прово дят в органическом растворителе,пред почтительно в ацетонитриле, ацетоне или пиридине, в присутствии основани предпочтительно дициклогексиламина или пиридина. Процесс ацилирования ведут с помощью таких ацилирующих агентов как каприлхлорид, капринова или энантовая кислота, предпочтитель но при минус 20 - 0°С. В cлvчae, есл ацилирование проводят с помощью Cg-С 2 Рб°и°вой кислоты, в качеств водоотнимающего средства используют предпочтительно дициклогексилкарбоди имид. Полученный таким образом слож.эфир при необходимости превращаiui в соль путем обработки его органи ческой или неорганической кислотой, такой как малеиновая, соляная или ме та,нсульфоновая, в спиртовой среде. полученные целевые соединения выделя ют и очищают известными методами. Пример 1. Бималеат (З-алли окси-2-деканоилоксипропил)амида лизергиновой кислоты. А. (з -Аллилокси-2-оксипропил)амид лизергиновой кислоты. 2,81 г гидразида лизергиновой кис лоты, растворенного в 100 мл 0,1 н. соляной кислоты, добавляют к 10 мл : н. водного раствора нитрита натрия i; после этого по каплям к перемешива мой смеси при 2-5°С приливают 15 мл 1 а. соляной кислоты. Смесь перемей-квают в течение еще 15 мин при 05°С. После этого смесь нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната нат ьия и экстрагируют тремя порциями (общее количество 2 л) эфира. Эфирны фракции объединяют, сушат над безвод ным карбонатом калия, фильтруют и раствор 1,32 г 3-аллилокси-2-окси- пропиламина в 100 мл изопропанола до бавляют к перемешиваемому фильтрату. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и после эт го промывают водой. Водную фазу экст рагируют двумя порци.ями (по 50 мл) хлороформа. Органические растворы объединяют, сушат над безводным карбонатом калия и упаривают досуха.

65 ремешивании. Суспензию охлаждают до 24 Б. Бималеат (3-аллилокси-2-деканоилоксипропил)амида лизергиновой кислоты. 3,82 г (З-аллилокси-2-оксипропил) амида лизергиновой кислоты (свободного основания) растворяют в 150 мл ацетонитрила при перемешивании и к перемешиваемой смеси по каплям при минус 10°С добавляют раствор 2,1 мл каприлхлорида в 10,мл ацетона. Смесь перемешивают и охлаждают в течение дополнительного часа. Отделившуюся соль отфильтровывают, фильтрат упаривают. К остатку добавляют 100 мл воды и 200 мл хлороформа. рН водной фазы доводят до 8 с помощью 10%-ного раствора гидроокиси аммония, смесь встряхивают и органическую фазу отделяют . Водную фазу экстрагируют еще пять раз (по 100 мл) хлороформом. Органические фазы объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха. Сухой остаток растворяют в этаноле и превращают в его малеат. Полученный таким образом бималеат (3 -аллилокси-2-деканоилоксипропил)амида лизергиновой кислоты имеет т.пл. 160-162°С .Jl°+ 18,9 ( с 0,5, в 50%-ном этаноле); Выход 5,2 г (80%). П р и м е р 2. Деканоат 1-метилдигидролизергилнитроаргининола, 4,72 г 1-метилдигидролизергилнитроаргининола (свободного основания), приготовленного, как описано в примере 1, растворяют в 150 мл пиридина при перемешивании. Раствор охлаждают до минус и по каплям добавляют раствор 15 мл каприлклорида в 15 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают при минус 20°С в течение 30 мин, затем выливают в 500 мл ледяной воды и добавляют 500 мл хлороформа. Смесь встряхивают, органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют шестью порциями (по 50 мл) хлороформа. Органические фазы объединяют, сущат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (размер частиц наполняющего агента 0,09-0,16 мм). В качестве элюирующего агента используют смесь хлороформа, воды и этанола в соотношении 90:4:30, При добавлении к смеси циклогексана получают 5,7 г (78%) бималеата 1-метилдигидролизергилнитроаргияинол-деканоата, т.пл. 122-124°С; ,0 (,5, в пиридине).. Пример 3. Гилоохлорид 1,6-димeтил-8fi-(N-бeнзилoкcикapбoнил-0-деканоил-о(-сериламидометил) эр голирА. 8 р|-аминометил-6-метил-Л - эрголен . 2,55 г элимоклавина суспендируют в 200 мл сухого ацетонитрила при пе50°С и медленно по каплям к смеси добавляют раствор 3,4 мл мезилхлорида в 15 мл ацетонитрила. Впоследствии так же добавляют раствор 5 мл дицикло гексиламина в 15 мл ацетона. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Отделившуюся дициклогексиламмониевую смесь отфильтровывают и к перемешиваемому фильтрату приливают 10 мл безводного жидкого аммиака. Смесь перемешивают в течение 1 ч, затем упаривают и к остатку добавляют 100 мл воды и 300 мл смеси изопропанола и хлороформа (1:4). рН водной фазы доводят до 8 с помощью yKcycHoli кислоты и смесь встряхивают Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют шестью порциями , (по ) смеси изопропанола и хлороформа (1:4). Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат упаривают досуха. Б. 8 р-аминометил-б-метил-эрголин 2,6 г 8 р| -аминометил-6-метил-Д -эрголена, приготовленного, как описано в примере 3 А, растворяют в 500 мл сухого этанола и к раствору д бавляют 10 г никеля Ренея. Смесь гид рируют в течение 2 ч при температуре и под давлением 65 атм. После этого катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. В. ер -аминометил-1,б-диметилэрголин. Смесь 8 мл сухого этанола и 10 мл сухого эфира добавляют по каплям на протяжении 20 мин к перемешиваемому раствору 1,9 г металлического натрия в 300 мл жидкого aм лиaкa. После этого первоначально густо-синий раствор постепенно становится бесцветным. За тем вводят 2,53 г сухого 8 /3 -аминометилметилэрголина, приготовленного, как описано в примере ЗВ, смесь пере мешивают до тех пор,- пока не произой дет полное растворение (в течение 5 мин), и затем на протяжении 5 мин к смеси при минус по каплям до бавляют раствор 6,6 г метилйодида в 8 мл сухого эфира. Смесь перемешивают при той же самой температуре в т чение дополнительных 30 мин, после этого ее осторожно подогревают и аммиак удаляют в вакууме. Остаток раст воряют в смеси 100 мл изопропанола и 400 мл хлороформа, к раствору добавляют 150 мл воды и рН водной фазы до водят до 7 с помощью уксусной кислоты Смесь встряхивают, органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют тремя порциями (по 100 мл) смеси изо пропанола и хлороформа (1:4). Органи ческие фазы объединяют сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют с использованием колонки, заполненной 40 г силикагеля, для того чтобы уда2лить примеси, которые возможно присутствуют. В качестве элюирующего агента применяют смесь хлороформа, воды и метанола (30:2:11). Г. 1, б-Диметил-8 |Ь - (N-бензилоксикарбонил- зС-сериламидометил) эрголин. 6,0 г М-бензилоксикарбонил-о -серилпентахлорфиниловый эфир, приготовленны; известным методом, растворяют в смеси 200 мл сухого ацетонитрила и 50 мл диметилформамида и добавляют раствор 2,7 г 8 р)-аминометил-1, б-диметилэрголина, приготовленного, как описано в примере 3 в, в 25 мл диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 2 ч и затем упаривают. Остаток очищают с помощью хроматографии (абсорбент колонка, заполненная 60 г силикагеля, элюирующий агент - смесь хлороформа, воды и этанола 30:0,5: : 7,5) .( Д. 1, 6-Диметил-8 i - (Н-бензилоксикарбонил-0-деканоилсериламидометил) эрголин-гидрохлорид. 4,8 г 1, 6-диметил-8} -(1Ч-бензилоксикарбонил-с(гсериламидометил) эрголина, приготовленного, как оггисано в примере ЗГ, растворяют в 78 мл пиридина. Раствор охлаждают до и добавляют 2,7 г дициклогексилкарбодиимида и 3,4 г каприновой кислоты. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 16 ч. Отделившуюся кристаллическую пициклогексилмочевину отфильтровывают, а фильтрат упаривают. Остаток растворяют в 200 мл воды и к раствору добавляют 500 мл хлороформа. Смесь встряхивают, органическую фазу отделяют и экстрагируют шестью порциями (по 50 мл) хлороформа. Органические фазы объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток пропускают через колонку, заполненную силикагелем (размер частиц 0,08 - 0,16 мм). В качестве элюирующего агента используют смесь хлороформа, воды и этанола (90:4:36). Вытекающий поток, содержащий очищенный продукт, обрабатывают спиртовой СОЛЯНОЙ кислотой. Отделение соли усиливается при добавлении к смеси эфира. Получают 4,9 г 1,б-диметил-8 р-(N-бeнзилoкcикapбoнил-0-дeкaнoил-c cepил-aмидoмeтил) эрголин-гидрохлорида, т.пл. 120-121 С; Lci -29°(,5, в 50%-ном водном этаноле). Пример 4. 1-Метилдигидролизергилнитроаргининол-энантат-бималеат. Соединение получают, как описано в примере 1 Б,при использовании 4,72г 1-метилдигидролизерГИЛнитроаргининола, 1,7 мл энантилхлорида и 2,0 мл дициклогексиламина. Очищенный продукт обрабатывают изопропаноловым раствором малеиновой кислоты. Тазсим способом получают 5,25 г (75%) би