Способ получения диизохинолилдипиридилбутанов или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D401/06 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИИЗОХИНОЛИЛДИПИРИДИЛБУТАНОВ

12 ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение отюсится к способу получения новых диизохинолилдипиридилбуганов, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств.

Гидродимеризация является известным шоообрм пол}гчения димеров.

Использование известного способа тищюдимериз ции применительно к 1 - (1 - изохинолил). 2 - (2 - пиридил) - зтилену позволяет получить новые соединения-диизохинолнлдипиридилбутайы, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Согласно изобрете1гаю предлагается способ получения диизохинолилдипиридилбутанов, отвечающих формулам А-А, А-В и В-В, в которых А и В представляют собой спедукнцие группировки

или их солей, заключающийся в том, гго 1 - (1 изохинолнл) 2 - (2 - пиридил) - этилен или егосоль подвергают каталитической гидродимеризации IB среде инертного растворителя при температуре 20- 30 С и давлении 1-2 атм с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в со; известными приемами.

В качестве катализатора могут быть использоваиы благородные металлы в тонкодисперсной форме, в особенности платина, никель, а также медно-хромовая окись (СиО CuCr, О ).

Реакцию гидродимеризацнн проводят в среде инертного растворителя, выбор которого зависит от формы, в которой используется соединение вншшь ного типа. Если используют свободное основание, то в качестве растворителя, в частности, могут бьпь использованы низщие ширты, как метиловый и зтиловый, а также диоксан, причем указанные

растворители могут быть применены, например, в безводном состоянии. Кроме того, могут быть ишользованы смеси указанных растворителей. Однако равным образом реакцию можно проводить в среде ледяной уксусной кислоты, этилового эфира уксусной кислоты или в смеси последнего о л&дяной уксусной кислотой или этиловым спиртом, Если исходное соединение применяют в форме соли, то лучше использовать в качестве расгеорителя воду или растворители, содержащие воду, Преимущественно в качестве растворителя ишользуют водные низшие спирты.

При проведении реакции гидродимеризациинеоб-. ходимо поддерживать такую температуру и такое да ление, при которых изохолиновое кольцо не wufc собно гадрироваться с образованием соответствую-. щего тетрагидроизохинолина. Однако это требова-. ние может быть вьшолнено без особых затруднешй, поскольку двойная связь очень легко гидрируется, т.е. в мягких условиях, в то время как изохиноли-. новое кольцо при этом остается незатронутым. Таким образом, гидрирование предпочтительно проводить при комнатной температуре или при несколько более высоких температурах, например при 2СГ илиЗО С, и при нормальном или спегк повышгнном давлении, например при 1 или 2 атм. Впрочем, также возможно следить за поглощением водорода объемометрическим способом и прерь вать гидрирование после прекращения поглощения водорода... . ,

После завершещм реакции гидроди1йе рЯзаций катализатор отделяют от реакционной смеси посредством фильтрования, причем с успехом может быть использовано вспомогательное средство для фильтрована, например кизельгур. После этого фильтрат упаривают до сухого состояния и полученную смесь оснований подвергают дальнейшей очистке посредством перевода в соль, например тетрагидрохлорид и последующим выделением основания в свободном виде. После перекристаллизации, в час1Ш сти из безводного этилового спирта ползчают . кристаллические вещество, которое ещё л(«еЗ|В ят примеси и побочные продукты, .О том, что при этом речь идет о продукте гадртрования, свидетельствуют следующие ваблюдения: обработка перманганатом калия в ацетоновом растворе приводит к отрицательньпи результатам, т.е. перманганат калия не расходуется на реакцию, что указывает m отсутствие олефиновой двойной связи (исходный продзт т дает в этом опыте положительную реакцию) ; исходное соединение имеет желтую окраску, что, ;вероятно, может быть объяснено наличием сопряжения между обеими гетероароматическими ядрами, осуществляющегося через викильную двойную связь; в противотюложность этому, полученньш продукт представляет собой бесцветное вещество, что означает отсутствие сопряжения и, соответственно, отсутствие двойной связи; молекулярный вес совместно с результатами элементарного анализа показьтают, что получаемый, продукт соответствует брутто-формуле Сз2Н2бМ4 (исходный материал соответствует брутто-формуле CifiHizNi); хроматография в тонком слое показала, что значения Rf полученного продукта в любой системе растворителей явно отличаются.от значений исходного соединения и, следовательно, сам полученный продукт отличается от исходного соединения.

Вьщеление желаемого соединения или смеси соединений из неочищенного продукта гидродимеризации может быть произведено с помощью обычных способов разделения. Для этой цели особенна подходящими оказались методы адсорбционной хроматографии, распределительной хроматографии и противоточного распределения. При осуществлении хроматографических методов в качестве адсорбента лучше ишользовать окись алюминия нлн силикаге ь. При адсорбционной хроматографии элюирование осуществляют сначала, например, смесью четыреххлористого углерода и бензола, затем чистым бензолом и, наконец, смесью бензола и хлороформа. В качестве системы растворителей цри распределительной хроматографии предпочтительно ишользовать смесь ксилола, этилметилкетона и днэтиламина.

Контроль за процессом вьщеления лучше всего осуществлять с помощью хроматографии в тонком слое, при этом в качестве элюирующего средства может быть использована, смесь пиридина, диоксана, этилового спирта и воды или безводный ацетон, которьш приводит к наилучшему разделению. Фракции продукта гидрирования которые при проявлении в УФ-свете оказались идентичными, затем могут быть объединены друг с другом. Опыты показьюают, что любые фракции, остатки которых имеют температуру плавления выше 160С, содержат целевое соединение.

Соответствующие изобретению соединения представляют собой 2,3- ди- (1 - изохинолил) - 1,4 ди - (2 - пиридил) - бутан (формула А-А), 1,3 - ди(1 - изохинолил) - 2,4 - ди - (2 - пиридил) - бутан (формулы А-В) и 1,4 - ди - (1 - изохинолил) - 2,3 чда - (2 - пиридил) - бутан (формула В-В). Изобретение также охватывает смеси указанных соединений.

Полученные соединения представляют собой твердые кристаллические вещества с четко определенными температурами плавления. Эш соединения плохо растворимы в воде, но растворяются fe Ниэцшх ширтах, таких как метиловьй или этиловый спирт, в низших алифагаческих кетонах, нап ример в ацетоне и этилметалкетоне, в низших алкиловых эфирах, таких как метиловый эфир уксусной кислоты и этиловый эфир уксусной кислоты. Особенно хорошо они растворяются в указанных растворителях при нагревании. Эта соединения сравнительно легко растворяются в ароматических углеводородах, например в бензоле, толуоле и т.д. и в галогенированных углеводородах, например в

хлороформе, четыреххлористом углероде, дихлор этане, хлорбензоле и т.д.

Благодаря наличию в молекуле четырех атомов азота, обладающих основным характером, получеН ные соединения представляют собой четырехкислотные осиования, а соответствующие соли этих соединений на каждый моль основания содержат четыре эквивалента кислоты. В качестве примера кислот, которые пригодны для образования солей, могут быть указаны среди неорганических кислот соляная, бромистов о дородная, серная и фосфорнад кислоты; среди органических кислот - уксусная, бензойная, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, метансульфоновая и бензолсуЛьфоиовая кислоты. Наиболее предпочтительны соли сильных кислот, поскольку они легко растворимы в воде и в растворителях, содержащих воду.

Используемый в качестве исходного соединения 1 - (1 - изохинолил) - 2 - (2 - пиридил) - этилен может быть получен взаимодействием 1 - метилкзохинолина с пиридин - 2 - альдегидом в присутствии водоотнимающего конденсирующего федства, например в присутствии хлористого цинка. Г акцию проводят при повышенных температурах, а в случае применения растворителя при его кипении. В качестве растворителя могут быть использованы все ароматические углеводороды и прежде всего, бензол, толуол, ксилол, хлорбензол и т.д. Наиболее предпочтительно проведение реакции конденсации в среде растворителя. Выделение и очистку полученного продукта проводят посредством упаривания растворителя и перекристаллизации полученного при этом остатка. Однако, предварительно необходимо удалить из реакционной смеси примененное конденсирующее средство встряхивайием реакционной смеси с водой или водным раствором, Получение исходного соединения. Метод А.

.Смесь 77,6 г 1 - метилизохинолина, 59,3 г пиридин - 2 - альдегада и 1,52 г безводного хлористого цинка выдерживают в автоклаве в атмосфере азота 6 ч при 160° С. Продукт реакции растворяют в 1000мл 95%-иого этилового отирта и оставляют, стоять до полного завершения кристаллизации. Осадок, отфильтровьшают и сушат в вакууме. Получают 44,6 г кристаллического неочищенного продукта (выход 36%), из которого после перекристаллизации -из95%-ного этилового спирта получают 1 - (1 - изохинолил) - 2 - (2 - пиридил) этилен, желтый продукт с ТЛ.ПЛ. 164°С. Метод Б.

В реакционую колбу помещают 100 г 1 - метилизохинолина, 800 г ксилола и 2,0 г безводного хлористого цинка и смесь нагревают с обратным холодильником до температуры кипения. После этого к раствору в течение 1 ч прибавляют по каплям раствор 76,5 г пиридии-2 - альдегида в 200 мл ксилола, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч при перемешивании. После охлаждения реакционную смесь 2 раза встряхивают с 500 мл 5%-ного водного раствора едкого натра. Кжлольный раствор .сушат сернокислым натрием, фильтруют и затем ксилол упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 800 мл 95%-ного этилового спирта и оставляют стоять до завершения кристаллизации. Получают 76,0 г 1 - (1 - изохинолил) - 2 - (2 - пиридил) - этилена (выход 47%), желтые кристаллы с тлл. 166°С.

ПримерЬВ автоклаве, снабженном

устройством для подачи водорода, суспендируют 35,0 г 1 - (1 - изохииолил) - 2 - (2 - пиридил)- этилена и 3,5 г окиси платины в 275 мл ледяной уксусной кислоты. Реакцию проводят при комнатной температуре и при давлении 1 ати. После прекрашения поглощения водорода катализатор от-i фильтровьшают, фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в воде, раствор подщелачивают до рН8 аммиаком и экстрагируют хлороформом. Хлороформный эк страт сушат углекислым натрием:

и упартвают досуха. Получают 31,3 г вещества, окрашенного в серовато-зеленый цвет, которое растворяют в 300 МП 95%-ного этилового спирта, доводят до рН4 соляной кислотой Ти разбавляют 500 мл воды. Для удаления следов платины

раствор отфильтровьшают, упаривают до 300 мл, доводят рН 8 аммиаком и затем продукт экстрагируют хлороформом. Хлороформный эк страт сушат угаекислым натрием, фильтруют и упаривают досуха. Получают 32,9 г (93%) кристаллического продукта. После двухкратной перекристаллизации из абсолютного этилового спирта получают 29,8 г основания с Т.ПЛ. 206-208° С.

Вычислено %: С 82,37: И 5,61; N 12,01. :Мол.вес 466,56.

CaiHaeN.

Найдено, %: С 82,21; И 5,80; N 11,98. Молвес 470. Молекулярный весопределяют по осмометрии давления паров высокоразбавленных растворов (растворитель - хлористый метилен).

Для вьщеления целевого продукта из полученной смеси 2,0 г основания хрюматографируют на колонке, заполненной 60 г основной окиси алюми. ния (Алокс Мерк), элюирование производят сначала смесью четыреххлористого углерода и бензола, затем бензолом и хлороформом. Количество бензола в смеси первоначально составляет 20% по объему и в процессе элюирования ступенчато повьшиется до 100%. Затем элюируют смесью-бензолу и хлорог форма в соотношении 9:1 (по объему). Собирают фракции по 200 мл, которые затем упаривают досуха. Полученные остатки взвешивают и кристаллизуют, причем эти остатки, как правило, представляют собой маслообразные продукты.

Для идентификации отдельные фракции исследуют с помощью тех. Для этого используют систему растворителей пиридин: диоксан: этанол: вода (20:25:50:5), лучще безводньй ацетон. Все фракДии, которые оказались идентичными при проявлении УФ-светом, объединены друг с другом.

Объединенные фракции с 34 по 37 (маслообразные вещества) растеоряют в кипящем ацетоне. Полученный раствор фильтруют и растворитель отгоняют.

После упаривания получают 255 мг про руктя с Т.ПЛ. 176-178°С. Объединенные фракции с 38 по 44 растворяют в кипящем 95%-ном этиловом спирте, полученный раствор отфильтровьшают и растворитель упацивают. Пол чают 51Q мг продукта с Т.ПЛ. 209-210° С. Объединенные фракции с 45 по 50 растворяют в кипящем 95%-ном этиловом спирте, раствор фильтруют и затем упаривают. Получают 98 мг продукта с т.пл. 210-211° С.

Для объединенных фракций с 34 по 37, с 38 по 44 и с 45 по 50 снимают масс-спектры. Оказы ается, что все три масс-спектра идентичны, однако, в спектрах ядерного магнитного резонанса обнаруживаются различия. Установлено, что фракции с 34 по 37 состоят из смеси двух веществ, а фракции с 38 по 44 и с 45 по 50 представляют собсй чистые соединения, 140мг вещества объединенных фракцийс34по37 подвергают препаративной хроматографии в тонком слое на онликагеле (шстема ксилол: .этилметилкетон: метанол; . даэпиь амин, 40:40:6:2).

Вещество растворяют в хлороформе и этой форме наносят на пластину. Разделеше прсшодят в даа пробега, причем за процессом разделения следят в УФ-свете. Соединения из отдельных пятеи элкшруют хлороформом и дважды перек1Я1сталЛизовывают из ацетона

Из верхнего пятна получают 60 мг чистого ре1цествз с Т.ПЛ. 190С, а из нижнего выделяют 56 м| чистого соединения с т.пл. 208°С. CneKijfti ЯМР показьшают, что соединение ст.Ш1.208° С содержится во фракциях с 38 по 50.

П р и м е р 2. Объединенные фракции с 34 по 37 подвергают хроштографированию на колонке, заполнений силикагелем, причем в Katecnecticito%Ь1 растворителей используют смесь КСИЛОЛБ, этнлметйшсётона, и дизтиламина {40:20:2). Применяют 100 г силикагеля (Мерк, Фстый; дааметр частиц0,05-0,125 мм). 460 мг вещества смешивают с 500 мг силикагеля в затем вносят в колшKV. Коллектор фракций устанавштают на 100 капель.

Однородные и идентичные по данным хроматографии в тонком слое фракции объединяют и затем, упаривают. Остаток перекристаплизовывают из аце-j тона. В результате из обгедивенных фракций с 39 по 47 получают 118,4мг вещества с тлл. 190° С, а из объединенных фракций р 63 по 64 полу чают 30,7 мг соединения с т.Ш1.208°С. Полученные соединения идентифицируют по температуре плавления смещанной пробы и спектру ЯМР соединения, выделенного с помощью препаративной тонкослойной хроматографии в примере 1 и имеющего соответствующую температуру плавления. Было сшределено оптическое вращение обоих соединений в метанольном растворе; для соединения с

тлл. 190С найдено:

НЬ

-1°

(с - 0,538%); с тлл. 208° С « -1° (с

для соединения 0,438%).

П р и м е р 3. Смешивают раствор 10 мг соединения с т. пл. 190° С в 1,5 мл метилового спирта с раствором 50 мг чистой пикриновой кислоты в 1 мл метилового спирта и полученную смесь энергично . встряхивают. Сразу образуется окрашенный в лимонно-желтый одет кристаллический осадок, который отфильтровьшают и промывают последовательно : 150 мл воды и 150 мл метилового спирта. После суЩч ки в вакууме при 60° С получают 20 мг nmcpaia. с Т.ПЛ. 241,1°,С (сразложением).

Аналогично из 10 мг соединения с т.Ш1.208°Си 50 мг пикриновой кислоты получают 19 мг пикрата с Т.Ш1. 234,2°С (с разложением).

йсчет молярного соотношения показывает, что в соответствии с теорией в соли находится 4 моля Пикриновой кислоты на 1 моль основания. Пример 4. В аппарате для гадрирования суспендируют 4,0 г 1 - (1 - изохинолил) - 2 - (2 лиридил) - этилена и 0,4 г окиси платины в 40 мя безводного этиловоп спирта. Реакцию проводят при комнатной температуре и нормально давлении. После прекра1це1шя поглощения водороду процесс прекращают и обрабатывают реакционную смесь аналогично примеру 1. В результате очистки получают 3,63 г продукта (91%), который после перекристаллизации из ацетона имеет т.пл. 179-180° С. 0,440 г продукта хроматогра4жруют на колонке, заполненной 15 г основной окиси алюминия. Эля ИРУ ют смесью чвтыреххлорис1ого углерода и бензола и смесью бензола и хлороформа (аналогично примеру 1). Затем, в соответствии с результатами хроматографии в тонком слое, объединяют фракции с 7 по 4( (94,8мг), с 41 по 50 (38;6мг), с 51 по 56 (276,2мг) и с 57 по 59 (12,9мг), которые затем растворяют в кипящем ацетоне. Каждый из четырех растворов продуктов в ацетоне отфильтровывают и кристаллизуют. В результате получают из фракций 7-40 62,3 мг вещества с т.пл.183,6°С, из фракции 41-50-30,9 мг вещества с Т.ПЛ. 184,6°С, из фракций 51-56-222,2 мг вещества с т.ш1. 173Д°С, из фракций 57-59-11,6мг вещества с т.Ш1. 207,3°С.. По да1шым тех (в безводном ацетоне или в

системе пиридин: диоксан: этанол: вода, 20:25:50:5) вещества, входящие в первые три группы объединенных фракций представляют собой смесь целевого и побочного продукта, которьш подробно не исследуют. Вещество, составляющее фракции с 57 по 59 по спектру ЯМР и по температуре плавления Ьмещанной пробы идентично чистому соединению с т.пл. 208°С, полученному в примеpel.

-. Пример5.В аппарате для гидрирование

суспендируют 7,5 г 1 - 1 ( - изохинолил) - 2 - (2 пиридил ) : этилена и 7,5 г никеля Ренея в 375 мл

безводного этилового спирта. Реакцию проводят

арк комнатной температуре и нормальном давлеНИИ. После поглощения 700 мл водорода шдрироваrate прекращают, полученную реакционную смесь отфильтроВьгоают через кизельгур. Светло-желтый спиртовой раствор упаривают в вакууме досуха. Перек1 1сталлнзацией остатка из безводного этилового спирта получают 6,5 г основания. С целые очистки основание переводят в тетрагидрохлорид (тлл.262-264 С, с разложением), из которого снова выделяют основание в свободном состоянии. Полученное основание перекристаллизовьшают из безводного зтилового спирга и получают 3,5 г основанияст.пл. 199° С. 2,0 г основания хроматографируют на колонке, заполненной 60 г основной окиш алюминия, элюирование осуществляют аналогично примеру 1. Идентичные по данным ТСХ фракции с 53 по 55 объединяют друг с другом и получают 595,2 мг осиования. Затем полученное основание хроматографируют на 18 г основной окиси алюминия с той же самой сяс-юмоя раство1жтелей. Фракцию33(267мг), которая по данным ТСХ оказалась чистой и одаородной, растворяют в кипящем абсолютном этиловом спирте, раствор фильтруют и оставляют кртсгалжэоваться. Получают 230 мг основания с тлл. 200°С. После неодникратной перекртсталлизации из водиого этилового спирта и из ацетона получают соединение с тлл. 208С, которое, судя по температуре плавления смешанной пробы и по ЯМР-спектру, идентично оснсжанию, имеющему такую же температуру плавления, полученному в примере 1, однаКо, это соединение оказьшается правовращающим lajy +1 (0 0,538%). Формула изобретения 1. Способ получения днизохинолилдипиридилбу хшюв, отвечающих формулам А-А,А-В и В-В, в оторых А и В пре дсгавляют собой след ющиё ру1шировки Ч еН --- СНг или их солей, отличающийся тем, что 1 - (1 изохинолил) - 2 - (2 - пиридил) - этилен или его соль подвергают каталитической гидродимеризации в срец.е инертного растворителя при температуре 20-30° С и давлении 1-2 атм с последующим выделением целевого продукта в стободном виде или переведением его в соль известными приемами. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии платинового, никелевого или окисногО меднохромового катализатора. 3.Способ по п,1, отличающийся тем, что в качестве инертного растворителя иогтользуют спирт, диоксан, этилацетат, ледяную уксусную кислоту, воду или их смеси.