Способ получения симметричных диза-МЕщЕННыХ пиРОфОСфАТОВ липидНОгО РядА Советский патент 1981 года по МПК C07F9/09 

Изобретение относится к области химии фосфорорганических соединений, а именно к новому способу получения симметричных цизамещенных пирофосфатов пи пи дного ряда общей формулы I 0о I) II R-0-P-0-P-0-R 1 I ОН он где R - остаток дигпицериаа или 3-бенэо илцерамида, которые могут использоваться для синтеза природных фосфодиэфирных структур, а также имеют самостоятельное биологическое значение, поскольку один из представителей таких соединений-пир.офосфатидная кислота - выделен из природных источников. Известен способ получения .симметричных дизамещенных пирофосфатов взаимодействием солей защищенных фосфатов с защищенными хпорфосфатвми с последую- щим удалением защитных групп l. Однако он не может считаться препаративным ввиду трудности получения, очистки и хранения хлорфосфатов, а- также необходимости введения и последующего удаления защитных групп. Ближайшим по технической сущности и достигаемым результатам к предлагаемому способу является способ получения симметричных дизамещенных пирофосфатов формулы /, где R - остаток пирофосфатов путем взаимодействия калиевой соли моноэфира фосфорной кислоты с дициклогексилкарбодиимидом (Л11К) в среде пиридина при комнатной температуре 2. Недостатками этого способа являются сравнительно невысокий выход целевого продукта (6О%), необхоцимость использования ttjiциклогексилкарбодиимида, обладающего ярко выражшным аллергенным действи€ м, а также использование труднодоступных) моноэфиров фосфорной кислоты. Целью изобретения является увеличение выхода целевых продуктов. Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения симметричны дизамещенных пирофосфатов липидного формулы I заключающимся в том, . что-хлорокись фосфора подвергают взаимо действию со спиртом ойцей формулы ROH где R }1меет указанные значения,в присутствии имидазола с применением 5-6-кратного избытка хлорокиси фосфора и 1О-12-кратного избытка имидазола по отношению к спирту, процесс ведут при температуре от -2О до -25°С с использованием пиридина, дополнительно содержащего хлороформ,, и полученное соединение подвергают гидролизу.. Отличительным признаком предлагаемого способа является то, что-в качестве производного фосфорной кислоты используют хпорокись фосфора, которую под вергают взаимодействию со спиртом об-. щей формулы КОН, где R - имеет указан нме значения, в присутствии имидазопа, причем хлорокись фосфора используют в 5-6-кратном избытке, имидазол - в 1О- 12-кратном избытке по отношению к спир ту, процесс проводят при температуре от -2О -до с использов-анием растворителя, дополнительно содержащего хлоро форм, с последующим гидролизом получен ного соединения. Предлагаемый способ позволяет увеличить выход целевых продуктов до 81 - 88% и исклк)чить испсгльзование труднодоступных мрноэфироБ фосфорной кислоты Пример 1. Получение аммонийной соли Р,Р-бис-( l,2-дипaльмитoил-час-глицеро-3)-пирофосфата (I а). К раствору 0,55 г (6,0 ммоль) хлор окиси фосфора в 5 мл пиридина при О°С добавляют раствор О,82 г (12 ммоль) имидазола в 20 мп хлороформа заЗОмин Реакционную массу выдерживают 1 час при 15°С, охлаждают до (-2О)-(-25)с прибавляют за 30 мин раствор 0,62 г (1,1 ммоль) 1,2-дипальмитина в 2О мл хлороформа и выдерживают еще 30 мин при этой темпер атуре. Охлаждение прекращают, прикапывают 5 мл воды при интенсивном перемешивании и оставляют за 1 ч при комнатной температуре, затем разбавляют ЗОО мл эфира, промывают 2 н. НСВ, водой, упаривают, остаток растворяют в 5 мл эфира и высаживают смесь 2О мл ацетона и 1 мл 25%-кого Н РЦ-ОН. Выпавший осадок отделяют и очищают, на колонке с силикагелем 40 ; ДОО (50 ; 25 1лм) предварительно сус ендированным в смеси хлрроформ-чиетаол - 25%-ный N ЬЦОН 15:6:1, вымывая: вещество этой же смесью. Выход аммониевой соли Р,Р-бис-( 1,2-дипальмитоил-. -час-глицеро-3)-лирофосфата 0,62 .г (84%), т.пп. 116-118®С (эфир-метанол). RfO,59 на пластинке 5i6ofo2 ,в системе хлороформ-метаноп-25%-ный N 15:5:1. , - Найдено, %: N 1,91; Р .4,54, . Вычислено, %: N2,13; Р 4,72. Пример 2. Р,Р-Бис-(1,2-ди. Гексадецил-ас-глицеро-3)-пирофосфат (1 б) получают из Г,2-дигексадецилглицерина аналогично примеру 1. Выход аммониевой соли ( I б) 88%, т.лл, 85-89°С (эфир - метан;ол). Rf 0,63. Найдено, %: М2,О1;Р4,О8. . Вычислено, .%: N2,23; Р 4,92. Раствор НО мг аммониевой соли ( 1 б) в 1р мл смеси хлороформ-метанолвода 15:6:1 перемешивают с 200 мг катионита Ропех 50 в Н - форме 15 мин, смолу отфильтровывают, фильтрат упаривают. Выход свободной кислоты ( ( б) 103 мг т.пл. 58т69 С (хлороформ-ацетон). Пример 3. Р.Р -Бис-,(3-бензо- . ил-2-стеарои лсфинганин-I) -пирофосфат (i в) получают аналогично примерам 1 и 2. Выход аммониевой соли 81%, т.пл. 82-Л5°С (хлороформ-ацетон). Rf О,67. +3,5 (, хлороформ-метв НОЛ - 25% N Н4ОН Х5:3:Ь,5). Найдено, %: N3,32; Р 3,95. :вбН-,боМ401зР2.Вычислено, %: N 3,69; Р 4,О8. Для свабодноА кислоты т.пл. 94-95 С (хлороформ-метанол). Спектры Р ЯМР описываемых соединений (1 а-в), снятые в смеси хлороформ-метанол - 25% , 15:3:О,5 представляют собой четкие синглеты с химическим сдвигом, характерным для симметричных дизамещенных пирофосфатов: 8,0 м.д. (I а); 7,4 м.д. (I б); 9,5 м.д. (fa). (Химические сдвиги приведены относительно сигнала 85% H,PQj,). Таким образом, изобретение представ- ляет собой удобный, легкий и универсальный способ получения симметричных дизамецхенных пирофосфатов липидного ряда, который позволяет получить пирофосфаты в ряду как глицеро-, так и сфинголипидоп.

Ф

изобретения

о р м у л а

Способ получения симметричных диаамещенных пирофосфатов пипицного ряда обшей формулы

О о

II II

R-0-Р-О-Р-О-Я,

ОН ОН

где R - остаток диглицерида или 3-бензоипцерамида,

на основе производного фосфорной кислоты в растворителе - пиридине, отличающийся тем, что, с цепью уве. пичения выхода целевого продукта, в, качестве производного фосфорной кислоты |Исп.ользуют хлорокись фосфора, которую подвергают взаимодействию со спиртом .обшей формулы ROM J где R имеет указанные значения, в присутствии имидазола с

применением 5-.6-кратноРО избытка хлор окиси фосфата и 1О-12-кратного избытка имидазола по отношению к спирту, процесс ведут при температуре от -2О но -25С с использованием растворителя, дополнительно содержащего хлороформ, с последующим гидролизом полученного соединения и выделением целевого продукта в виде кислоты или ее аммонийной сопи.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.A.r.Toy.prepoircniion arcl properties of gome unsjmmetHcaE tetraaKkyP p roi pDsphcites.,. flmer.chem.socljgjo, 72,

2065 -206Э.

2.M.:r.Coneon v oretec, D.GHraydl.preparation semisjntvietic ue da Coicide p: rophosphomdiogue et de phosp1 orti a partir dacides pliosfihatid-icgoes noitureBees .. Soc. CWm, ftioe.,

1965, 47, H 1, p, 47-56 (прототип).