1-Метил-2-ацетил-3фенил-5-нитроиндол в качестве промежуточного продукта в синтезе нейролептиков бенздиазепинового ряда Советский патент 1982 года по МПК C07D209/02 

Изобретение касается получения н вого соединения - 1-метил-2-ацетил3 фенил-5 нитроиндола, которое може быть применено в- качестве полупродукта в синтезе нейролептиков бёнздиазепинового ряда. Одним из важнейших полупродуктов в синтезе лекарственных веществ бен диазепинового ряда являются 2-амино алкильные производные индолэ формул СНСН CHj Однако до сих пор нет удовлетворительных способов их получения. Один из известных способов заклю чается в том, что взаимодействием производных нитрофенилгидразина с производными фенилпировиноградной КИСЛОТЫ или реакцией производных нитрофенилдиазония с производными о бёнзилацетоуксусного эфира получают производные нитрофенилгидразона фенилпировиноградной кислоты fl J , 2 . Индолизация последнего приводит к 2-карбэтокси производному индола, из которого через ряд последовательных стадий получают нитропроизводные 2-аминометилиндола. Стадия получения нитрофенилгидразона фенилпировиноградной кислоты наиболее неудобна, так как реакция сочетания нитрофенилдиазония с oi-бензилацетоуксусным эфиром проводится в гетерогенной системе (водный раствор, соли арилдиазония и нерастворимый в воде о -бензилацетоуксусный эфир), что крайне затрудняет проведение реакции. Наиболее сложная при промышленном применении - стадия превращения нитрила в амин. Были сделаны попытки использовать для осуществления этой стадии неудобную для npaKTMMjscKoro применения смесь боргидрида натрия и эфирата трехфтористого бора. Невозмржность использования на этой стадии каталитического гидриров ния миангруппы из-за одновременного гидрирования нитрогруппы и необходи.месть применения в качестве агента избирательного восстановления комплексных гидридов металла в присутствии эфирата трехфтористого бора резк ограничивает промышленное применение этого способа. Цель изобретения - получение производных 2-ацетил-3-фенил-5-нцтроиндола, применение которых позволит упростить способ получения 2-аминоалкильных производных индола указанной формулы. Согласно изобретению получают 1-метил-2-ацетил-3-фенил-5-нитроиндо реакцией индолизации по Фишеру 2-пнитрофенилгидрэзона 1-фенил-бутандио на-2,3. Индолизацию проводят при нагреваНИИ в присутствии катализатора смеси минеральных и органических кис лот, например соляной и уксусной кис лот, или смеси минеральных кислот и диоксана, например соляной кислоты и диоксана. Оптимальными условиями для осуществления индолизации по Фишеру, позволяющими получить 2-ацетил 3-фенил-5-нитроиндол с выходом 7В% в достаточно чистом виде, являются: проведение реакции при 100°С и соотношении соляной и уксусной кислот 1:1. Алкилированием последнего получают 1-метил-2-ацетил-3-фенил-5нитроиндол. Пример 1. Получение 2-ацетил З-фенил-5-нитроиндола. Нагревают при перемешивании 3 ч до смесь 18 г (0,61 моль) 2-rtнитрофенилгидразона 1-фенилбутандиона-2,3 с Зб мл уксусной кислоты и 36 мл концетрированной соляной кисло ты. Охлаждают, осадок 2-ацетил-З-фенил-5-нитроиндола отфильтровывают, промывают смесью гексан-изопропанол (1:1), Маточный раствор упаривают до половины первоначального объема, экстрагируют хлороформом. Хлороформенный экстракт промывают водой, рас вором бикарбоната натрия, водой, сушат сульфатом магния, упаривают, получают дополнительное количество 2ацетил-З-фенил-5-нитроиндола. Общий 60 4 выход 2-ацетил-3-фенил-5-нитроиндола 13,2 г (78%), т.пл. 239-240 С (из спирта).Найдено,%: С 68,21, 68,27, И ,36, k.kk.H 9,83, 9,97. .. Вычислено,%: С 68,56; И ,31/ N 9,99 Масс-спектр: Н т/е 280(100), т/е 273(М-Н; 46|), т/е 265(M-CH,; 30), УФ-спектр АЖГ (€); 29(33000), 330 (10600). П р и м е р 2. Получение 2-ацетилЗ-фенил-5-нитроиндола. Нагревают 3 ч до смесь 10 г (0,3 моль) 2-п- нитрофенилгидразона 1-фенилбутандиона-2,3, 25 мл серной кислоты и 75 мл уксусной кислоты. Охлаждают, разбавляют водой, фильтруют. Выход 2-ацетил-3-фенил-5 нитроиндола 6,i г (60);т..пл. 239-240 С (из спирта). Вещество не дает депрессии; температура плавления с. образцом, полученным, в примере 1. П р и м е р 3. Получение 2-ацетилЗ-фенил-5-нитроиндола. Кипятят на водяной бане ч смесь 10 г (0,3 моль) 2-п-нитрофенилгидразона 1-фенилбутандиона-2,3, 100 мл соляной кислоты (d 1,18) и 100 мл диоксана . Реакционную смесь охлаждают, фильтруют, осадок промывают водой. Получают 0,7 г (78%) 2-ацетил-З-фенил-5-нитроиндола ; т.пл. 239-240°С (из спирта). Вацество не дает депрессии-, температура плавления с образцом, полученным в примере 1. П р и м е р А. Получение 2-ацетилЗ-фенил-5-нитроиндола. Кипятят на водяной бане k ч смесь 10 г (0,3 моль) 2-п-нитрофенйлгидразона 1-фенилбутандиона-2,3, tO мл 85%-ной фосфорной кислоты и 100 мл диоксана. Охлаждают, разбавляют водой, осадок фильтруют, промывают водой. Получают 6 г(58) 2-ацетил-З-фенил5-нитроиндола, т. пл. 239-2 0 0 (из спирта). Вещество не дает депрессии , температура плавления с образцом, полученным в примере 1. П р и м е р 5. Получение 1-метил2-ацетил-3-фенил-5 Нитроиндола. К суспензии 5,6 л (0,02 моль) 2ацетил-3-фенил-5-нитроиндола в 56 мл ацетона прибавляют насыщенный раствор едкого кали (на приготовление раствора берут 5,6 г КОН). К образовавшемуся темно-коричневому раствору в те560ченИе 5 мин прибавляют по каплям . 5,6 мл диметилсульфата и реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем реакционную массу выливают в 200 мл ледяной воды, образовавшийся осадок отфильтровывают, получают 5,t г (921). 1-метил-2-ацетил-3-фенил-5-нитроиндола, т. пл. 156, (из спирта). С 69,5i Н ,95;N 9,9. Найдено Д: П Вычислено, С,69,38; Н .,8;N 9,52 Масс-спектр: 29«(100%), т/е 293 (М-Н), 279 (M-CHj; 20%). Формула изобретения 1. 1-Метил-2-ацетил-3-фенил-5троиндол общей формулы Ог11й г б 5 , сн. качестве промежуточного продукта синтезе нейролептиков бенздиазепивого ряда. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе l.Chem.Pharm. Bull., 19,722,1971. Z.Chem.Ber. 101,,1968; (протоп) .