Способ получения производных @ -D-фенилтиоксилозидов Советский патент 1990 года по МПК C07H15/20 

где Y - ацетильная группа; , Br; А и В - см. выше. Процесс ведут в среде инертного растворителя при молярном соотношении соединений 11:111 или IV-1:(1,1-1,2) в присутствии акцептора кислоты или кислоты Льюиса. При необходимости снимают ацетильную группу при температуре от комнатной до кипения реакционной смеси с обратным холодильником в среде С -С -спир- та (лучие в метаноле) в присутствии алкоголята металла, например метилата натрия. Новые соединения в 2-16 раз превосходят по активности известные вещества, а их токсичность выше по LD50 у мышей и крыс при пероральном введении и равна 5 г/кг. 3 табл.

8

04

Изобретение относится к способу получения производных -U-фенилтио- ксилозидов общей формулы

YO HN-S

JrTNk

YO OY

где R - водород, хлор, нитро- или цианогруппа;

А - сера или кислород;

В СНг, СНОН или СО-группа;

Y - водород или ацетильная группа, когда В - СНОН-группа,

находятся в форме эпимеров, обладающих антитромботичес- кой активностью.

Цель изобретения - получение новых тиоксилозидных производных, обладаю- 20 щих повышенной по сравнению с аналогами антитромботической венозной активностью.

Приме р 1. Получение 0-4-(4- нитробензоил)-Фенил-диметилтиокарба- 25 мата.

К суспензии Ь,4 г (0,0224 моль) (4-оксифенил)-(4-нлтрофенил)-метанола в 60 мл воды добавляют 1,4 г (0,025 моль) таблетированного гидро- -jn эида.

9,5 г (0,030 моль) полученного примеру 2 продукта растворяют в 90 диоксана. Добавляют 0,039 моль мет лата натрия (8%-ный раствор в мета ле) и контролируют путем тонкослой ной хроматографии, элюируя смесью гексана с этилацетатом (1:1 по объ му) , исчезновение исходного продук После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакцион ную смесь подкисляют, гидролизуя 1 раствором соляной кислоты при 0°С. Целевой продукт экстрагируют с помощью этилацетата. Полученную орга ческую фазу промывают водой до ней рального рН, сушат над сульфатом м

35

ксида калия. Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение двух часов при интенсивном перемешивании. Смесь доводят до 0°С и прикапывают раствор 3,5 г (0,029 моль) диметилтиокарба- моилхлорида в 15 мл тетрагидрофурана (ТФ). По окончании добавления реакционную смесь перемешивают 15 мин при 0°С, затем 1 ч при 20°С. Реакционную среду после этого гидролизуют в 25 мл . 1н. NaOH при Q°C. Полученный осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального рН. После высушивания его перекристаллизуют из смеси мети-

ния, отфильтровывают и растворител выпаривают. Получают /,3 г (выход 93% целевого продукта, плавящегося при 116-117°С.

Пример. Получение ф(4 нитробензоил)-фенил -2,3,4-т ри-О- ацетил- 1 ,5-дитио-ft-1)-ксилопирано-

Смесь 150 мл безводного бензола 150 мл нитрометана и 30 г молекуля ного сита 0,4 нм перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляют 14,2 г (0,0552 моль) цианида ртути (Hg(CN После перемешивания к реакционной смеси в течение 10 мин при комнатн температуре добавляют 19,6 г (0,0552 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-1- бром-5-тио-о(,-и-ксилоииранозида, затем 13 г (0,050 моль) (4-меркаито- фенил)-(4-нитрофенил)-метанола маленькими порциями. По окончании доленхлорида с диоксаном. Получают 5,9г4с бавления реакционную смесь нагрева

/ /-ч г . ,

(выход 84%) целевого продукта, плавящегося при 168 С.

Приме р 2. Получение S-4-(4- нитробензоил)-фенил-диметилтиокарба- мата.

В атмосфере азота и при перемешивании 5 г полученного по примеру 1 продукта нагревают при 200-210°С в течение трех часов. Исчезновение исходного продукта контролируют путем тонкослойной хроматографии, длюируя смесь толуола с этилацетатом (4:9 по объему). Получают 5 г (выход - коли-

50

55

ют при 40-50 С в течение четырех ч сов, затем фильтруют через целит (диатомизированный диоксид кремния

для фильтрации).

i

Остаток промывают несколько раз этилацетатом. Полученную органическую фазу промывают последовательно насыщенным раствором хлорида натрия 1 н. раствором NaOH, раствором хло да натрия, затем водой до нейтрального рН. Сушат над с гльЛнтом магния отфильтровывают и растворит ель выпа ривают. Полученное желтоватое масло растворяют в 50 мл -эфира и выдержи-

10

15

20 671244

чественный) целевого продукта, плавящегося при 198-199 С.

Приме р J. Получение (4-мер- каптофенил)-(4-нит рофенил)-метанола в атмосфере азота.

9,5 г (0,030 моль) полученного по примеру 2 продукта растворяют в 90 мл диоксана. Добавляют 0,039 моль мети- лата натрия (8%-ный раствор в метаноле) и контролируют путем тонкослойной хроматографии, элюируя смесью гексана с этилацетатом (1:1 по объему) , исчезновение исходного продукта. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь подкисляют, гидролизуя 1 н. раствором соляной кислоты при 0°С. Целевой продукт экстрагируют с помощью этилацетата. Полученную органическую фазу промывают водой до нейтрального рН, сушат над сульфатом магэида.

ния, отфильтровывают и растворитель выпаривают. Получают /,3 г (выход 93%) целевого продукта, плавящегося при 116-117°С.

Пример. Получение ф(4 нитробензоил)-фенил -2,3,4-т ри-О- ацетил- 1 ,5-дитио-ft-1)-ксилопирано-

эида.

л

Смесь 150 мл безводного бензола, 150 мл нитрометана и 30 г молекулярного сита 0,4 нм перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляют 14,2 г (0,0552 моль) цианида ртути (Hg(CN)2). После перемешивания к реакционной смеси в течение 10 мин при комнатной температуре добавляют 19,6 г (0,0552 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-1- бром-5-тио-о(,-и-ксилоииранозида, затем 13 г (0,050 моль) (4-меркаито- фенил)-(4-нитрофенил)-метанола маленькими порциями. По окончании добавления реакционную смесь нагрева

/ /-ч г . ,

ют при 40-50 С в течение четырех часов, затем фильтруют через целит (диатомизированный диоксид кремния

для фильтрации).

i

Остаток промывают несколько раз этилацетатом. Полученную органическую фазу промывают последовательно насыщенным раствором хлорида натрия, 1 н. раствором NaOH, раствором хлорида натрия, затем водой до нейтрального рН. Сушат над с гльЛнтом магния, отфильтровывают и растворит ель выпаривают. Полученное желтоватое масло растворяют в 50 мл -эфира и выдержи-

вают 12 ч при 4°С. Продукт выкристаллизовывается. После отфильтровывания получают 17,2 г целевого продукта конфигурации ft. Маточные растворы затем выпаривают и продукты, которые они содержат, разделяют путем импульсной хроматографии, элюируя смесью толуола с этилацетатом (8:1 по объему). Получают окончательно 18,6 г изомера ft (выход 70%), плавящегося при 166-169°С, -р +92°, ,5 (CHClj), и 3,9 г изомера об (выход 15%) в виде пены +286, ,5 (СНСЦ).

П р и м е р 5. Получение Ч(4- нитробензоил)феншГ -1 ,3-дитио- -D- ксилопиранозида.

В атмосфере азота 18 г (0,0337 моль) полученного по примеру 4 продукта

три-О-ацетил-1 , 5-дитио-р-1)-ксилолира- нозида.

В атмосфере азота 7 г (0,0131 моль) 4- (4-нитробензоил)- феншГ - 2 ,3,4-три- О-ацетил-1, 5-дитио-р-1)-ксилолираноэи- да, полученного по примеру 4, растворяют в 70 мл метанола, затем при комнатной температуре к реакционной сме- 10 си добавляют 0,5 г (0,0131 моль) тет- раборгидрида натрия. Перемешивают в течение 30 мин, затем реакционную смесь подкисляют добавлением смолы Амберлит 1R 120 (Н) до . По- )5 еле- отфильтровывания полученный фильтрат выпаривают. Получают 6,3 г целевого продукта (выход 90%) в виде желтой пены, об™ +29, с(),15 (метанол).

Д р и м е р 8. Получение 4-(4- растворяют в смеси 100 мл этилацетата 20 нитробензил)фенил -2,3,4-три-О-аце- с 300 мл метанола, затем добавляют тил-1,5-дитио-Р-и-ксилопираноэида.

8,5 мл метилата натрия в виде 3%-ного раствора в метаноле. После выдерживания в течение двух часов при перемешивании при комнатной температуре образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают два раза 50 мл метанола. Полученный фильтр нейтрализуют с помощью смолы Амберлит 111 120 (Н ) до , затем после фильтрации растворитель выпаривают и остаток после выпаривания, полученный таким образом, объединяют с ранее полученным осадком. Получают 13,8 г целевого продукта (выход количественный), плавящегося при 183°С, , ,5 (ДМСО).

П р и м е р 6. Получение 4-(4- нитрофенил) оксиметшГ - фенилт- 1 ,5-ди- тио р 0-ксилопиранозида.

В атмосфере азота добавляют 1,2 г (0,0315 моль) тетраборгилрида натрия к суспензии 11,2 г (0,0275 моль) продукта, полученного по примеру 5, Раствор становится гомогенным после двух часов перемешивания при 0°С. Ре- акцинную смесь нейтрализуют с помощью смолы АмберлитR 120 (Н) до , и после фильтрации растворитель выпаривают. Таким образом, полученный остаток после выпаривания очищают на колонке с диоксидом кремния, элюируя этилацетатом. Получают 11,2 г (выход количественный) целевого продукта, плавящегося при 80°C,oip +8, ,5 (метанол).

П р и м е р 7. Получение (4- нитрофенил)оксиметил -фенилЯ-2,3,4В атмосфере азота 3,3 г (0,00616 моль) 4- (4-нитрофенил)-ок- симетшГ - фенилу -2,3,4-три-0-ацетил-

25 1,5-дитио-ДЧ)-ксилопиранозида, полученного по примеру 7, суспендируют в 17 мл метиленхлорида. Реакционную среду охлаждают до 0°С, затем за один раз добавляют 17 мл трифторуксусной

30 кислоты, а 470 мг (0,0123 моль) тет- раборгидрида натрия добавляют маленькими порциями. Перемешивание среды продолжают при 0°С в течение 1,5 ч. Реакционную среду гидролизуют льдом и экстрагируют метиленхлоридом. Полученную органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната, затем водой до нейтрального рН. Органическую фазу выеушивают, отфильтровывают, затем выпаривают. Получают

35

40

45 i

2,77 г (выход 87%) целевого продукта, получаемого в виде пены.

Пример 9. Получение 4-(4- нитробензил)-фенил -1,5-дитио-В-U- ксилопиранозида.

50

55

2,79 г (0,00537 моль) 4-(4-нит- робензил)фенил -2,3,4-три-0-ацетил- 1,5-дитио-й-и-ксилопиранозида, полученного по примеру 8, суспендируют в 40 мл метанола, затем при перемешивании и комнатной температуре добавляют 0,15 мл метилата натрия в виде 8%-кого раствора в метаноле. После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре метилат натрия нейтрализуют с помощью смолы Амберлитк 1R 120 (Н ). Реакционную среду отфильтровывают, выпаривают, затем остаток после выпаривания,полученный таким

В атмосфере азота 3,3 г (0,00616 моль) 4- (4-нитрофенил)-ок- симетшГ - фенилу -2,3,4-три-0-ацетил-

5 1,5-дитио-ДЧ)-ксилопиранозида, полученного по примеру 7, суспендируют в 17 мл метиленхлорида. Реакционную среду охлаждают до 0°С, затем за один раз добавляют 17 мл трифторуксусной

0 кислоты, а 470 мг (0,0123 моль) тет- раборгидрида натрия добавляют маленькими порциями. Перемешивание среды продолжают при 0°С в течение 1,5 ч. Реакционную среду гидролизуют льдом и экстрагируют метиленхлоридом. Полученную органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната, затем водой до нейтрального рН. Органическую фазу выеушивают, отфильтровывают, затем выпаривают. Получают

5

0

5 i

2,77 г (выход 87%) целевого продукта, получаемого в виде пены.

Пример 9. Получение 4-(4- нитробензил)-фенил -1,5-дитио-В-U- ксилопиранозида.

0

5

2,79 г (0,00537 моль) 4-(4-нит- робензил)фенил -2,3,4-три-0-ацетил- 1,5-дитио-й-и-ксилопиранозида, полученного по примеру 8, суспендируют в 40 мл метанола, затем при перемешивании и комнатной температуре добавляют 0,15 мл метилата натрия в виде 8%-кого раствора в метаноле. После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре метилат натрия нейтрализуют с помощью смолы Амберлитк 1R 120 (Н ). Реакционную среду отфильтровывают, выпаривают, затем остаток после выпаривания,полученный таким

10

15

25

30

образом, очищают с помощью импульсной хроматографии, элюируя смесью мети- ленхлорида с метанолом (95:5 по объему). Получают 1,3 г целевого продукта (выход 60%), плавящегося при 163 С, , ,5 (метанол).

П р и м е р 10. Получение 4-(4- нитробензил)фенил -2,3,4-три-0-ацетил- 5-тио-1$-U-K сил опиранозида.

В атмосфере азота при 3°С последовательно смешивают 4,5 г (0,01965 моль) 4-(4-нитробензил)фенола, 3 мл 2,4,6- триметилпиридина, /0 мл смеси толуола с нитрометаном (1:1 по объему) и 10 г молекулярного сита 0,4 нм. Реакционную среду перемешивают энергично в течение 20 мин, затем вводят 5,8 г (0,0225 моль) трифлата серебра, а 8,7 г (0,0245 моль) 1-бром-2,3,4 три-0-ацетшг 5-тио-то6-и-ксилопирано- зида добавляют порциями по 2,17 г, всего в течение 30 мин. Перемешивают в отсутствие света и при 3 С в течение 20 ч. Реакционную среду фильтруют через Целит и осадок промывают три раза 200 мл этилацетата. Полученный фильтрат промывают 1н. НС1, затем водой до нейтрального рН. После высушивания над сульфатом магния, фильтрации и выпаривания полученное желтоватое масло очищают с помощью импульсной хроматографии, элюируя смесью гексана с этилацетатом. Получают 3 г (выход 30%) изомера 3, плавящегося при 1340C,oiJJ -25, ,5 (СНС1,), и 3 го6-изомера,о(.д +284, ,4 (СНС1Э).

II р име р 11. Получение Ј4-(4- нитробензил)фенил -5-тио-й-и-ксило- пиранозида.

В атмосфере азота при 0°С 2,5 г (0,005 моль) продукта, полученного по примеру 10, суспендируют в 150 мл метанола, затем добавляют 0,5 мл ме- тилата натрия в виде 8%-ного раство- . ра в метаноле. Реакционную смесь перемешивают в течение двух часов, за- 50

о

тем добавляют смолу Амберлит 111 120 (Н ). Когда рН станет нейтральным, метанол выпаривают при пониженном давлении и таким образом полученный остаток после выпаривания лио 55 филизуют. Получают 1,9 г (выход количественный) целевого продукта, плавящегося при 16b°C,cx -21, ,5 (метанол) .

15671248

Пример 12. Получение 4(4- нитробензоил)феншГ -2,3,4-три-О-аце- тил-5-тио-р-D-ксилопиранозида.

В атмосфере азота смешивают последовательно 1,1 г (0,0028 моль) продукта, полученного по примеру 10, 50 мл безводного метиленхлорида 0,66 г (0,043 моль) оксида хрома () и 12 мл пиридина. Полученную в результате смесь нагревают при 60°С 24 ч, затем добавляют 0,66 г оксида хрома и продолжают Нагревание 24 ч. Органическую фазу отделяют от нерастворимого остатка декантацией. Нерастворимый осадок обрабатывают раствором бикарбоната натрия и иэо- пропиловым спиртом, затем экстрагируют три раза метиленхлоридом. Орга- 20 нические фазы объединяют и промывают раствором бикарбоната натрия, водой до нейтрального рН, 1н. соляной кислотой, затем водой до нейтрального рН. Сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают. Таким образом, полученный остаток после выпаривания очищают с помощью импульсной хроматографии, элюируя смесью хлороформа с этилацетатом (1:1 по объему). Получают 0,720 г исходного продукта и 0,260 г (выход 24%) целевого продукта, плавящегося при ,о

45

-47, ,3 (СНСЦ).

Пример 13. Получение J4-(435 нитрофенил)оксиметил | фенил}-1 ,5-ли- тио-|3 В-ксилопираноэида.

В атмосфере азота 5,33 г (0,01 моль) продукта, полученного по примеру 4, растворяют в 50 мл безводного метано-

40 ла, затем добавляют 0,5 мл раствора метилата натрия в виде 8%-ного раствора в метаноле. Смесь перемеривают в течение 1 ч, контролируя путем тонкослойной хроматографии исчезновение исходного продукта. Когда исчезновение исходного продукта полное, добавляют 0,4 мг (0,0105 моль) тетрабор- гидрида натрия (ЫаШЦ) маленькими порциями и контролируют исчезновение образовавшегося промежуточного аце- тилированного продукта. К результирующей смеси добавляют смолу Амберлит R- 1R 120 (Н) для нейтрализации среды. После фильтрации фильтрат вы- . паривают досуха. Остаток после выпаривания, полученный в виде пены, обрабатывают бидистиллированной водой, затем лиофилизирунт. Получают 4 г целевого продукта (выход количествен-

0

5

В атмосфере азота смешивают последовательно 1,1 г (0,0028 моль) продукта, полученного по примеру 10, 50 мл безводного метиленхлорида 0,66 г (0,043 моль) оксида хрома () и 12 мл пиридина. Полученную в результате смесь нагревают при 60°С 24 ч, затем добавляют 0,66 г оксида хрома и продолжают Нагревание 24 ч. Органическую фазу отделяют от нерастворимого остатка декантацией. Нерастворимый осадок обрабатывают раствором бикарбоната натрия и иэо- пропиловым спиртом, затем экстрагируют три раза метиленхлоридом. Орга- 0 нические фазы объединяют и промывают раствором бикарбоната натрия, водой до нейтрального рН, 1н. соляной кислотой, затем водой до нейтрального рН. Сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают. Таким образом, полученный остаток после выпаривания очищают с помощью импульсной хроматографии, элюируя смесью хлороформа с этилацетатом (1:1 по объему). Получают 0,720 г исходного продукта и 0,260 г (выход 24%) целевого продукта, плавящегося при ,о

5

-47, ,3 (СНСЦ).

Пример 13. Получение J4-(45 нитрофенил)оксиметил | фенил}-1 ,5-ли- тио-|3 В-ксилопираноэида.

В атмосфере азота 5,33 г (0,01 моль) продукта, полученного по примеру 4, растворяют в 50 мл безводного метано-

0 ла, затем добавляют 0,5 мл раствора метилата натрия в виде 8%-ного раствора в метаноле. Смесь перемеривают в течение 1 ч, контролируя путем тонкослойной хроматографии исчезновение исходного продукта. Когда исчезновение исходного продукта полное, добавляют 0,4 мг (0,0105 моль) тетрабор- гидрида натрия (ЫаШЦ) маленькими порциями и контролируют исчезновение образовавшегося промежуточного аце- тилированного продукта. К результирующей смеси добавляют смолу Амберлит R- 1R 120 (Н) для нейтрализации среды. После фильтрации фильтрат вы- . паривают досуха. Остаток после выпаривания, полученный в виде пены, обрабатывают бидистиллированной водой, затем лиофилизирунт. Получают 4 г целевого продукта (выход количествен-

ный) , плавящегося при 80°С, о г° +8, ,5 (метанол).

Пример 14. Получение | 4- (4- нитрофенил)оксиметшГ фенил г-5-тио- fi-D-ксилопиранозида.

Согласно способу по примеру 13 4-(4-нитробензоил)феншГ -2, З -три- О-ацетшг -тио-р-и-ксилопнранозида, полученного по примеру 12, получают с количественным выходом целевой продукт с С.пл. 108-118°СХр 7 , (метанол).

Пример 15. Получение (4-мер каптофенил)-3-нитрофенил метанона.

Согласно способу по примеру 1 из 18 г (0,07407 моль) (4-оксифенил) (З-нитрофенил)-метанола и 12,3 г (0,0992 моль) диметилтиокарбамоил- хлорида получают 20,5 г (выход 84%) 0-4-(3-нитробензоил)фенил-диметилтио карбамата.

Согласно способу по примеру 2 из 20,5 г (0,062 моль) и-4(3-нитробен- зоил)-фенил-диметилтиокарбамата полу чают 20,5 г (0,062 моль) (выход количественный) S-4 -(3-нитро бе н з окгт)- фе- нил-диметилтиокарбамата.

Согласно способу по примеру 3 из

20.5г (0,062 моль) 8-4-(3-нитробен- зоил)-фенил-диметилкарбамата получаю

,15,6 г (выход 96%) (4-Меркаптофенил) (З-нитрофенил)-метанона, плавящегося при 114° С.

Ир им ер 16. Получение (4-циа- нофенил)(-4-меркаптофенил)-метанона.

Согласно способу по примеру 1 из 5 г (0,0224 моль) (4-оксифенил) (-З-нитрофенил)-метанона и 3,6 г (0,0312 моль) диметилтиокарбамоил- хлорида получают 5,6 г (выход 76%) 0-4-(4-цианобензоил)-фенил-диметил- тиокарбамата, плавящегося при 162 С.

Согласно способу по примеру 2, из 5,2 г (0,0167 моль) 0-4-(4-циано- бензоил)фенил-диметилтиокарбамата получают 5,2 г (выход количественный) S-4-(4-цианобензоил)-фенил-днметил- тиокарбамата, плавящегося при 174 С,

Согласно способу по примеру 3 из

18.6г (0,059 моль) 8-4-(4-цианобен- зоил)-фенил-диметилтиокарбамата получают 12,5 г (выход 92%) (4-меркапто- фенил)(-4-цианофенил)-метанона, плавящегося при 156 С.

Приме р 17. Hojr/чение 4-(4- цианобензоил)фен1нГ|-2 , 3 ,4-три-0-ацетил-1 ,5-дитио-р -1)-ксилопиранозида.

5

0

5

0

Q

5

«

5

5

Согласно способу работы по ириме- l ру 4 из 6 г (0,0251 моль) (4-меркап- тофенил)(4-цианофенил)-метанона, полученного по примеру 16 9,8 г (0,0276 моль) 2,3,4-три-0-ацетил-1- бром- 5-тио-pt,-D-ксилопиранозида и 7,1 г (0,0276 моль) цианида ртути, получают. 7,3 г (выход 52%) р-изомера, плавящегося при 172 C,oi +50, ,15 (СНС1,).

П р и м е р 18, Получение 4-(4- цианобензоил)фенил -1,5-дитио- -кси- лопиранозида.

Согласно способу по примеру 5 из 2 г (0,0356 моль) продукта, полученного по примеру 17, и 0,75 мл метила- та натрия в виде 8%-ного раствора, получают 1,38 г (выход количественный) целевого продукта, плавящегося при 164°С, xLp +53, ,197 ().

П р и м е р 19. Получение Г 4-Ј(4- цианофенил) оксиметшПфенилт -1,5- ди- тио-А-В-ксилопирано ида.

Согласно способу по примеру 7 из 3,7. г (0,0095 моль) продукта, полученного по примеру 18, и 0,370 г (0,0097 моль) тетраборгидрида натрия получают 3 г (выход 81%) целевого продукта, плавящегося при 70-85 С, ,8, ,598 (СН3ОН).

П р и м е р 20. Разделение двух эпимеров |4- t(4-нитрофенил)-оксиме- тил -фенил| 1,5-дитио-0-D-ксилопира- нозида.

1. Получение ( + )- |4- (4-нитрофе- нил)оксиметил фенил -1 ,5-дитио-Ь-D- ксилопиранозида.

11,2 г смеси эпимеров, Ј$ +8, ,5 (метанол), полученных по примеру 6, перекристаллизуют из 80 мл насыщенного водой этилацетата. Получают 7,85 г кристаллов (С , ) +4, ,4 (метанол), и фильтрат (F). Кристаллы (С,) перекристаллизуют из 150 мл этилацетата, содержащего 1% воды (по объему). Получают 3,15 г кристаллов (С) ,oL +17,6, ,45 (метанол).

Кристаллы (С2) перекристаллизуют из 40 мл этилацетата, насыщенного водой. Получают 1,78 г кристаллов (С5), ,2, ,45 (метанол).

Кристаллы (Сэ) снова перекристал- лизовывают из 16 мл этилацетата, насыщенного водой. Получают 1,43 г кристаллов oii + 25 , ,4 (метанол) (+)-изомера, плавящегося при 141 С.

2. Получение (-)-{4- (4-нитрофе- нил)оксиметил фенилJ-1,5-дитио- -1)- ксилопиранозида„

Фильтрат (F,i) выпаривают под ваку умом и обрабатывают этилацетатом, содержащим менее 100 ррт воды. После кристаллизации получают 3,9 г кристаллов (Сг),Ы.Ј -4,6, ,45 (метанол) .(

Кристаллы {Су) перекристаллизуют из 130 мл этиМщетата, содержащего менее 100 ррп воды. Получают 1,44 г кристаллов (С) , ,4, ,35 (метанол).i

Кристаллы (С ) перекристаллизуют из 60 мл этилацетата, содержащего менее 100 ррп воды. Получают 0,96 г кристаллов «i -1 5, ,4 (метанол) (-)-изомера, плавящегося при 157- 163°С.

Пример21. Получение (2-циа- нофенил)(4-меркаптофенил)-метанола.

Согласно способу по примеру 1, из 13,3 г (0,059 моль) (2-цианофенил (4-оксивинил)-метанола и 8,5 г (0,068 моль) диметилтиокарбамоилхло- рида получают 16,5 г (выход 89) 0-4- (2-цианобензоил)фенил-диметилтиокар- бамата, плавящегося при 138 С.

Согласно способу по примеру 2 из 16 г (0,052 моль) 0-4-(2-цианобензо- ил)фенил-диметилтиокарбамата получают 10,9 г (выход 68%) 5-4-(2-циано- бензоил)фенил-диметилтиокарбамата, плавящегося при 112°С.

Согласно способу по -примеру 3 из 10,6 г (0,034 моль) 8-4-(2-цианобен- зоил)фенил-диметилтиокарбамата получают 9 г (выход 80%) (2-цианофенил)- (4-меркаптофенил)метанола, плавящегося при 102°С.

Пример2. Получение (3-циано фенил)(4-меркаптофенил)-метанола.

Согласно способу по «примеру 1 из 27 г (0,0121 моль) (3-цианофенил) (4-оксифенил)-метанона и 17,2 г (0,138 моль) диметилтиокарбамоилхло- рида, получают 35 г (выход 88%) 0-4- (З-цианобензоил)-фенил-диметилтио- карбамата, плавящегося при 160°С.

Согласно способу по примеру 2 из 33 г (0,106 моль) 0-4-(3-цианобензоил )фенил-диметилтиокарбамата получают 25 г (выход 9%)- И-4-(3-циано- бенэоил)-фенил-диметилтиокарбамата, плавящегося при 150°С.

Согласно способу по примеру 3 из 22,6 г (0,073 моль) 5-4-(3-циано

с

0

5

0

5

0

5

0

5

бензоил)фенил-диметилтиокарбамата получают 16,5 г (выход 94,9%) (3-цианофенил) (4-меркаитофенил)-метанола, плавящегося при 126°С.

В табл. 1 и 2 указаны физические

характеристики предлагаемых соединений.

Антитромботическая активность продуктов по предлагаемому способу показана на венозном тромбозе.

Реализуют венозный стаз (застой) при гиперкоагуляции, согласно способу, описанному WESSBR и др. (J.Applied Physiol. 1959, с. 943-946). Используемым гиперкоагулирующим агентом является (J.Havpraan и др. Thrombosis and Haemostasis 43/2, 198U, с. 118) раствор активированного фактора X, поставляемый фирмой Flow Laboratories, 71 Кпа на 12,5 мл (физиологической сыворотки).

Изучение реализовано на самцах крыс Wistar, не натощак, весом 250- 280 г (партии по 10 животных). Испытуемые продукты вводят перорально в виде суспензии в ПЭГ 400. Тромбоз индуктируется и спустя 4 ч после этой обработки образовавшийся тромб извлекают и взвешивают. Полученные при дозе 12,5 мг/кг перорально (за исключением противоположного указания), а также результаты, полученные с извет- стными продуктами уровня техники, приведены в табл. 3.

Предлагаемые соединения относятся к категории слаботоксичных, в частности соединения примеров 3 и 12 имеют DL50 у мышей и крыс (пероральное введение), превышающую 5 г/кг.

Продукты согласно изобретению обладают антитромботической венозной активностью в 2-16 раз выше активности известных продуктов.

Формула изобретения

Способ получения производных }- I)- фенилтиоксилозидов общей формулы I

„

где R - водород, хлор, нитро- или цианогруипа;

А - сера или кислород;

В СНг-, СНОП или СО-группа;

Y - водород или ацетильная группа.

или их эпимеров, когда В - СНОН-груп па, отличаю ц ийся тем, что соединение обцей формулы II

ft

НА-ЈVB

где А, В и К имеют указанные значения,

вводят во взаимодействие с хлораце- тилтиоксшюзидом или ацетилтиоксило- зидом общих формул III или IV соответственно.

YO TV-Г5

0

где Y - ацетильная группа;

Hal - хлор, бром,

в инертном растворителе при молярном соотношении соединения II: соедине- нение III или ,1-1,2 в присутствии акцептора кислоты или кислоты Льюиса при необходимости проводят дезацетилирование при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной массы с обратным холо- дильником в низыем спирте , таком, как метанол, в присутствии алко- голята металла, такого, как метилат натрия.

Таблица 1

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных β-D-фенилтиоксилозидов общей ф-лы где R-H,CL,NO₂, CN

A-сера или кислород

B- -CH₂-

-CH(OH)-

C-O

Y-H, ацетильная группа, или их эпимеров, когда B= -CH(OH)-группа, обладающих антитромбической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего дифенильного соединения с хлорацетилтиоксилозидом или ацетилтиоксилозидом ф-л II, III, IY где Y - ацетильная группа

HAL-CL, BR

A и B - см.выше. Процесс ведут в среде инертного растворителя при молярном соотношении соединений II:III или IY-1:(1,1÷1,2) в присутствии акцептора кислоты или кислоты Льюиса. При необходимости снимают ацетильную группу при температуре от комнатной до кипения реакционной смеси с обратным холодильником в среде C₁-C₄-спирта(лучше в метаноле) в присутствии алкоголята металла, например метилата натрия. Новые соединения в 2-16 раз превосходят по активности известные вещества, а их токсичность выше по Д₅₀ у мышей и крыс при пероральном введении и равна 5г/кг. 3 табл.

Примечание, а- остаточный растворитель 2,3% Н20; b - остаточный

растворитель 2,5% НгО; с - лиофилизированный продукт; d - смесь эпимеров.

2

Смесь диастереоизомеров.

Примечание. А- сравнительный продукт, описанный в примере 1 А-0133103, В - сравнительный продукт, описанный в примере 97 ЕР. В-0051023.

Редактор В.Бугренкова

Составитель И.Федосеева

Техред Л.Сердюкова Корректор В.Кабаний

Заказ 1231

Тираж 295

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

-:.

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

ТаблицаЗ

Подписное