Способ получения трифенилалкеновых производных или их солей,или или -изомеров Советский патент 1978 года по МПК C07C217/32 A61K31/138 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИФЕНИЛАЛКЕНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ Z - ИЛИ е -ИЗОМЕРОВ

или его

или -изомер подвергают взаимодействию с производным аминоэтанола общей формулы 1U

Pj T N-CH -CHg-OM/

где . и Ц имеют указдвшые значения, М - водород или атом щелочного металла,

при 100-200 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или Б виде % или -изомера.

Из галонларилов общей формулы II хлор и бромпроизводные регзгируют с аминоспиртамн общей формух ы ffl при 160200 с за 5 - 150 ч, а фторированные производные реагируют при 100--170с за 2-40 ч. Из галоид - ых производных фторированные пронзводные выделяются не только высокой химической реакциокноспособностью, ко и избирательн-остью в описываемой реакции. Преимуществом фторированных производных является также то, что благодаря их высокой реакционноспособности реакцию образования эфира можно также вести при бо лее низких температурах, .избежав зависящую от температуры трансизомеризацию геометряческих изомеров. Например при ведении указан ой реакции с% .. или -фторпроизводным строения И при температуре ниже 170с соответствующий гомогенный изомер строения I получают с выходом 80-85%.

Б этом процессе щелочные соли, например натриевые или ка7П1евые, соединений общей формулы ill применяют по крайней мере в эквимолярных количествах, предпочтительно с избытком. Реакцию ведут в растворителе, преимущественно в избытке спиртовогО производного общей формулы it, где М представляет собой атом.водорода, или в апротоновом растворителе, например диметилсульфоксиде ,)J j 1 -диметилацетамиде или фосфорил-трис-(диметиламиде) . Если реакцию не ведут с выделением изомера соединения общей формулы II, то полу ч:ают смесь изомеров.

Кроме то, разделение K3OiviepOB можно осуществлять с бо.пьшой эффективностью, если их смесь в виде их солей, предпочтительно и.х галоидных солей, например их хлоргидратов, подвергать фракционирован.ной кристаллизации из водного раствора солеобразующей кислоты, ТакидМ способом любой изомер можно выде.лят.ь в чистом виде с выходом 80-83%.

Соединения обгаей формулы И, применяемье в качестве исходных веществ, можно получать с высокими выходами известным способом - дегидратацией :кислоты 1,2-дифенил-i-(п-галоидфенил)-

-1-алканола, полученного по реакции О-алкилдеоксибензоина с 4-галоидфенйлмагнийбромидом.

Преимуществом предложенного способа является то, что он дает возможность получать соединения общей формулы I при меньшем количестве рабочих стадий, по более простой методике и с хорошими выходами. Еще одним преимуществом является то, что можно сразу получать любой изомер соединений общей формулы 1 из выделенного соответствующего изомера соединений общей формулы И. Эффективность разделения смеси изомеров фракционной кристаллизацией их солей из водного раствора более высокая и поэтому выходы бо.- лее благоприятные, чем по-известным способам.

П р и м.е р 1, Раствор 9,20 г {.0,4 моля) металлического натрия в 71,2 г (0,8 моля) безводного 2-(диметилам5 но)-этанола охлаждают и смешивают с 72,66 г (0,2 моля) 1,2-дифенил-1-(Г1 бромфенил) -1-бутена и перемешивают в течение 10 ч при 200с. Затем реакционную смесь охлаждают,разбавляют 500 мл воды, экстрагируют 1000 мл эфира, затем водную фазу снова экстрагируют дополнительны1у1 количеством эфира, соединенные эфирные экстракты промывшот водой до нейтральной реакции Полученный эфирный экстракт экстрагируют 1200 Л№ 0,5 н..соляной кислоты. Выпавшие из водной игольчатые кристаллы хлоргидратаZ -1,2-дифенил- . (2-диметиламиноэтокси) -фeнилJ - -1-бутена отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме над пятиокисью фосфрра. Выход 8,40 г (10,3%), т. пл. 190-19З С. Основание выделяют из соли избытком 1,0 н. раствора едкого натра. Выход 7,50 г (10,1%) ,т.пл,96-98 С,.

Пример 2. Раствор 2,3 г (O iMOля) металлического на.трия в 17,00 г (0,2 моля) безводного 2-(диметиламин)- -этанола охлаждают, в него добавляют 16,0 г (0,05 моля)1,2-дифенил-1-(п- -хлорфенил)-1-бутена и перемешивают в течение 10 ч при 190 С. Реакционную смесь охлаждают, затем разлаггиот эфиром аналогично примеру 1. Затем экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и насыщают сухим газообразным хлористым водородом. Выпавшую изомерную смесь хлоргидратов отфильтровывают отсасыванием, промывают эфиром, сушат и повторно кристаллизуют из разбавленной (0,06- 0,6%-ной ) соляной кислоты. Получают 1,94 г (9,50%) хлоргидрата Z -1,2-ди фенил-1-Пп-(2-диметиламиноэтокси)-фенил )J -1-бутена, из него выделяют основание, добавив в него 1,0н. раствор едкого натра. Выход 1,73 г (9,30%), т.пл. 96-98с. Примерз. 6,90.г (0,3 моля) металлического натрия растворяют в 53,40 г (0,6 моля) безводного 2-диметиламиноэтанола. Полученный раствор охлаждают, смешивают с г (0,15м ля) 1,2-дифенил-1-(п-фторфенил)-1-бутена и перемешивают 2 ч 30 мин. при 170-С. Охлажденный раствор разбавляют 500 мл воды и экстрагируют 1500 мл четыреххлористого углерода отдельными порциями. Соединенные органические фа зы промывают водой до нейтральной реакции, затем . Отфильтрованный раствор в четыреххлористом углероде обрабатывают газообразным хлористым водородом. Выпавшую в осадок изомерну смесь хлоргидрата 1, 2-дифенил-1 -п- - (2-диметилаг мноэтокси)-фенил -1-буте на отфильтровывают с отсасыванием и .. сушат в вакууме пятихлористым фосфором. Выход 51,0 г (82,5%), т.пл. 164167°С. Изомерную смесь хлоргидратов снова перекристаллизовывают из 0,06%-Hort соляной кислоты, затем выделяют соль 2i-изомера. Выход 2,95 г ( 42 , 7%) , т .пл . 190-192С. При растворении этого хлоргидрата небольшом количестве метанола раствор смешивают, с 1,0 в. соляной кислотой. EibinaBitiHMZi 1 , 2-дифенил-1- п-( 2-диметиламиноэтокси)-фенил)J отфильтровывают , пpo - ывaют водой и сушат над хлористым кальцием. Выход 23,0 г (41,4%), т. пл. 96-98,5°С. П р и м е р 4. 0,46 г (0,02 моля) металлического натрия растворяют в 3,56 г (0,4 моля) безводного 2-диметиламиноэтанола, раствор охлаждают, добавляют 3,02 г (0,01 моля) Zl -1,2-д фенил-1-(п-Фторфенил ) -1-бутана и пе ремешивают в течение 8 ч при 150с. Затем реакционную смесь охлаждают разлагают небольшим количеством воды и экстрагируют четыреххлористым углеродом. Органическую фазу прогнивают во дой до нейтральной реакции, сушат, растворитель отгоняют и кристаллический остаток сушат в вакууме. Получают 3,05 г (82,0%) -1,2-дифeнил l- п-(2-диэтиламиноэтокси)-фенилТ-1-бутена, т.пл. 96,. П р и м е р 5. 1,38 г (0,06 моля) металлического натрия растворяют в 15,5 г (0,12 моля) безводного N-(2-оксиэтил)-пиридина. Реакционную смес охлаждают, в нее добавляют 9,06 г (0,03 моля) изомерной смеси 1,2-дифенил-1-(п-фторфенил)-1-бутена и переме шивают в течение 2 ч при 170° С. Мето дами, описанными в примере 3, получают 3,0 г (98%) изомерной смеси хлорги рата 1,2-дифенил-1-(п-2-пиперидиноэто си)-фенил-1-бутена с т.пл, 136-140 С. После повторной перекристаллизации изомерной смеси хлоргидратов из разбавленной соляной кислоты и вьгделения основания получают 5,26 г (42,3%) и -1,2-дифенил-1- п -(2-пиперидкноэтокси)-фенил}-1-бутена с т.пл. 112-ИЗс. П р им е р 6. 0,46 г (0,02 моля) металлического натрия растворяют, в 5,24 г (0,04 моля) безводного W -2- -(оксиэтил)-морфолина. В охла кденный раствор, добавляют 3,02 г (0,01 моля) 2, -1,2-дифенил-1 -(п-фторфенил)-1-бутена и перемешивают в течение 8 ч при . Методами, описанными в примере 4, получают 3,44 г (83,5%) % -1,2 дифе нил-1- п-(2-морфолинэтокси)-фенил-(-1-бутена с т.пл. 131-133С. Пример 7. Смесь 17,40 г (0,12 моля) безводного 2-диизопропиламиноэтанола и 60 глл безводного фосфорил-трис-(диметиламида) нагревают с 2,30 г (0,10 моля) металлического натрия при 100-120с до полного растворения. В реакционную смесь затем добавляют 24,20 г (0,08 моля) 1,2-дифенил- -1-(п-фторфенил)-1-бутена и перемешивают ее в течение 10 ч при . Охлажденный раствор разбавляют водой, экстрагируют эфиром и сушат над сульфатом натрия. После пропускания в отфильтрованный эфирный раствор газообразного хлористого водорода осаждают и выделяют 33,2 г (71,7%) изомерной смеси хлоргидрата 1, 2-дифенил-1- п- - (2-диизопропиламиноэтокси) -фенил)J -1-бутена. Эту смесь кристаллизуют аналогично примеру 3. Получают 15,40 г (36,0%) Z -1,2-дифенил-1- п-(2-диизопропиламиноэтокси) -фенил -i-бутена, т.пл. 68-70°С. Формула изобретения 1. Способ получения трифенилалкеновых производных общей формулы Т RiR2N-CH2-CHj-0где Д и Sj. (одинаковые или различные)алкил с 1-4 атомами углерода или вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, которое может содержать также другой гетероатом. Н - алкил-С 1-4 атомами углерода, или их солей, или 7i- или.-изомеров, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, соединение общей формулы Г

где Bg имеет указанные значения, X галоген,

или его2; -или -изомер подвергают взаимодействию с производным аминоэтанола общей формулы Ш

R T j -CH -CHj-OM,

где Dj и и имеют указанные значения, М - водород или атом щелочного металла,

при 100-200 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или в виде 2- или е -изомера.

2. Способ по п.I, отличающий с я тем, что процесс проводят в диполярном апротонном органичес} рм растворителе, таком как диметилсульфоксид,/уУ1-диметилацетамид и фосфорил-трис-{диметиламид), или а избытке исходного соединенияформулы Ш, где

М - водород.

Источники информации, принятые во внимание при экспертиз,е;

1.Патент Венгрии 151747, кл. 120, 5-10, 1965.

2.Патент Венгрии 154086, кл. 120, 5-10, 1968.