Способ получения производных 1,1,2-трифенилпропена или их стереоизомеров,или смеси стереоизомеров,или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1986 года по МПК C07C217/32 A01N43/46 A01N43/84 A61K31/138 A61P5/00 C07C247/04 C07C247/08 C07D295/88 

Изобретение относится к способу Получения новых производных 1,1,2- -трифенилпропена, которые Являются физиологически активными веществами, обладают эндокринным действием раз- личного рода и могут быть использованы в медицине.

Цель изобретения - изыскание новы физиологически активных производных t, 1,2-трифенш1пропена с высокой био- логической активностью.

П р и .м е р 1. Получение эритро- и трео-1,2-дифeнил-3,3,3-тpифтop-1r - и-{2-морфолиноэтокси)-фенил про- пана.

1,20 г (2,67 ммоль) ЭРИТРО-1-Г4-- -(2-бромэтокси)-фенил -1,2-дифеннл- -3,3,3-трифторпропана кипятят с 4,80 г морфолина. Охлажденную реакционную смесь разбавляют 50 мл эфира и про- .мывают водой до нейтральной реакции. Эфирный раствор фильтруют, концентрируют досуха и остаток кристаллизуют из гексана. Получают 1,02 г (83,6% эритро-,2-дифе Н1ш 3,3,3 трифтор- -1- 4-(2-морфолиноэтокси)-фенил1- -пропана. Т. пл. 112-115 С.

Найдено, %: С 71,07; Н 6,37, ,F 12,71, N 2,97.

.,

Вычислено, I: С 71,19; Н 6,20; F 12,51; N 3,08.

3,60 г (8 ммоль) трео 1-14-(2- -бромэтокси)-фенил -1,2-дифенил- -3,3,3-трифторпропана кипятят с 14 морфолина. Реакционную смесь обрабатывают как указано выше. Полученный трео-1,2-дифенил-3,3,3-трйфтор- 4-(2-морфолиноэтокси)-фенш11-прпан кристаллизуется из гексана. Выход 2,85 г (78,3%). Т.пл. 88-91 С

Найдено, %: С 71,24, Н 6,44, F 12, 45i и 3,03.

Cj.,H gFjNOy

Вычислено,%: С 71,19, Н 6,20, F 12,51, N 3,08.

Используемый в качестве исходного вещества эритро- и трео-1- 4-(2- -бромэтокси)-фенилJ-1,2-дифенил- -3,3,3-трифторпропан, получают еле- дующим образом-,

К раствору 27 г ( г-атома) натрия в 500 мл безводного этанола при 0-2 G добавляют раствор 456 г (1,17 моль) бензилтрифенилфосфоний хлорида в 1500 мл безводного этилового спирта, после чего смесь смешивают с раствором 204 г (1,17 моль

5

0 5

0

5 0

5

0

5

2,2,2-трифторацетофенона в 100 мл безводного этанола. Реакционную смесь оставляют стоять в течение ночи, затем выпаривают, остаток смешивают с 800 кш петролейного эфира, отфильтровывают и промывают. Фильтрат выпаривают и остаток подвергают перегонке в вакууме. Получают 268 г (92,5%) 1,2-дифенил- -3,3,3-трифторпропена. Т.кип. 107- 109 е (0,2 мм рт. ст,), Т.пл.58-6it.

Найдено, %: С 72,49, Н 4,23; F 23,20.

11 3

Вычислено,%: С 72,57; Н 4,47; F 22,96,

268 г (1,08 моль) указанного про4- дукта гидрируют в течение 6-8 ч при в присутствии 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора в 4000 мл уксусной кислоты. Раствор выпаривают и остаток перемешивают при пониженном давлении. Получают 252 г (93,3,%) 1,2-дифенил- -3,3,3-трифторпропана. Т.кип. 94 - 96 С (0,1 мм рт. ст.; ,5100).

Найдено, %: С 72,К; Н 5,44; F 22,50,

.F, Вычислено, %: , С 71,98; Н 5,26; F 22,75.

250 г (1 моль) указанного продукта растворяют в 2500 мл четыреххло - ристого углерода, после чего в течение 30 мин при добавляют 5 г (О,02 моль) перекиси бензоила и затем раствор 176 г (1,1 моль) брома в 500 мл четыреххлористого углерода. Реакционную смесь кипятят в течение 2 ч, затем охлаждают, промывают раствором тиосульфата натрия, раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают и концентрируют, Остаток кристаллизуют из 1260 мл эта- нола.. Получают 140 г зритро-1-бром- -1,2-дифеншт-3,3,3-трифторпропана. Выход 42,6%, Т. пл. 164-165°С.

Найдено, %. С 54,77, Н 3,93 Вг 23,98;- F 17, 36.

С,5 Н,2 BrF

Вычислено, %: С 54, 73; Н 3,671 Вг 24,28, F 17,32.

Маточный раствор упаривают .на треть первоначального объема, Вьще- лившийся продукт отфильтровывают. Получают 130 г (39,5%) трео-1-бром-1,2-дифенил-З f3,3-трифторпропана. Т.пл. 91-94°С.

Найдено, %: С 54,86, Н 3,82, Вг 24,01, F 17,27,

С, Н,, BrF,

Вычислено, %: с 54,73: Н 3,67. 24,28; F 17,32.

Структура указанных соединений подтверждается ЯМР-спектрами 270 г (0,82 моль) вьшеуказанной смеси эритро- и трео-изомеров растворяют .в 2500 мл анизола. К раствору при перемешивании при 6 С добавляют 110 г (0,83 моль) безводного хлорист того алкминия и смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивают со смесью 4 кг льда и 600 мл 36%-Ной соляной кислоты и экстрагируют 3 л хлороформа. Органическую фазу промывают бикарбонатом натрия и водой, высуиива- ют и раствор концентрируют.. Остаток кристаллизуют из 750 мл изопропано- ла. Полученный сырой продукт (162 г, 55%, Т.пл. 121-126 С) еще раз кристаллизуют из 1500 мл изопропанола. Получают 109 г (37%) тpeo-1,2-ди- (фeншI-3 , 3 ,5 -трифтор- t- (4-метоксифе- нил)пррпана. Т. пл. 129-131 С.

Найдено, %: С 74,08; Н 5,47, F 15,75.

.O

Вычислено, %: С 74,14; Н 5,37; F 16,00.

Спектральные данные: 3050, 3025, 2995, 2950, 2925, 2900, 2830,

Л.с , 1580, 1508; Гй, 808, 786, 758, 702; 5сн(АИ; .60 (дублет), 1Н-;

S(,H(cf)j 4,23 (мультиплет) 1Н; оснз 3,60 (синглет), 1Н; ,7-7,3 (мультиплет), 14Н.

Маточный раствор после первой кристаллизации выпаривают досуха и остаток смешивают с 300 мл гексана и отфильтровывают. Полученньй сьфой продукт (96 г, 27%, т. пл. 89-101 С) еще раз перекристаллизовывают из 960 мл изопропанола. Получают 41,4 г (14%) эритро-1,2-дифенил-З, 3,3 -триф- тор-1-(4-метоксифевил)-пропана. Т.шг. 108-111 С..

1253426

10

Найдено, %: С 74,23, Н 5,18; F 16,17.

Вычислено, %: С 74,14; Н 5,37, F 16,00.

Спектральные данные: V 3090, 3060, 3025, ЗОЮ, 2960, 2940, 2915, 2ЪчО;

1658, 1612, 1590, 1513, 1500;

808, 790, 762, 708, 702, ся(А|-), А,60 (дублет), 1Н,, оги, 3,60 (синглет), ЗН;

а

f5

cH(cFj)

4,23 (мультиплет), Ш;

20

25

30

5

0

5

0 5

. 6,4-7,6 (мультиплет), 1 АН.

too г (0,28 моль) трео-1,2-дифенил-З ,3,3-трифтор-1-(4-метоксифе- нил)-пропана нагревают при 200 - в течение 3 ч с 300 г пири- дингидрохлорида, затем охлаждают, разбавляют 700 мл хлороформа и пго- мывают водой до нейтральной реакции. Раствор фильтруют, концентрируют, остаток кристаллизуют из смеси хлороформа с гексаном (1:2). Получают ,85,7 г (90Z) трео-1,2-дифенил-З,3,3- -трифтор-1-(4-оксифенил)-пропана. Т. Ш1. 123-125 С.

Найдено, %: С 73,56; Н 4,92; F 16,78.

Сг.

Вычислено, %: С 73,67; Н 5,0i; F 16,65:

Аналогично указанному 40 г (0,11 моль) эритро-1,2-дифенил- -3,3,3-трифтор-1-(4-метоксифенил)- пропана вводят во взаимодействие с 120 г пиридингидрохлор1ада. Полученный эритро-1,2-дифенил-З,3,3-триф- тор- 1-(4-оксифенш1) -пропан кристаллизуется из смеси хлороформа с гексаном (1:2). Получают 32,5 г (84,5%) указанного продукта. Т.пл. 114 in -c.

Найдено, %: С 73,52; Н 4,97, F 16,71.

Вычислено, %: С 73,67; Н 5,01,

F 16,65.

Смесь 85,6 г (0,25 моль) трео- -t,2-дифенил-З,3,3-трифтор-1-(4-ок- сифенил)-пропана, 400 мп 1,2-дибром- этана и 18,5 г (0,33 моль) порошкообразной гидроокиси калия кипятят при перемёишвании. Реакционную смесь разбавляют 1,5 г дихлорметана, промывают 10%-ной соляной кислотой и водой. Растворитель и избыточный

5

1,2-дибромзтан удаляют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из бензола. Получают 97,7 г (87%) трео-1 - 4-(2-бромэтокси)-фенил f 1,2-дифенил-3,3,3-трифтор- пропана, Т.пл. lAA-ISI C.

Найдено, %: С 61,55; Н 4,57, Вг 17,63; F 12,71.

СгзН.

Вычислено, %: С 61,48, Н 4,49; Вг , F 12,68.

Аналогично указанному 30 г (87,6 ммоль) зритро-1,2-дифенил- -3,3,З-трифтор-1-(4-оксифенил)-пропана вводят во взаимодействие с 1,2 бромэтаном. Полученный эритро-1- 4- -(2-бромзтокси)-фенилЗ-1,2-дифенил- -3,3,3-трифторпропан кристаллизуетс из бензола. Выход 27,9 г (71%). Т.пл ЗО-ПЗ С.

Найдено, %: С 61,60; Н 4,63) Вг 17,60, F 12,77.

.BrFjO

Вычислено, %: С 61,48, Н 4,49, Вг 17,78; F 12,68.

Пример 2. Получение трео- -I,2-днфенил-3,3,З-трифтор-1-{4 2- -(2-oкcиэтилaминo)-этoкcи -фeнил|- -пропана.

6,74 г (15 ммоль) трео-1- 4-(2- -бромэтокси) -фенил -1,2-дифенил- -3,3,3-трифторпропана, полученного по прш-iepy 1, и 9,15 г (150 ммоль) 2-аминоэтанола в 15 мл 2-метоксиэта нола кипятят 30 мин. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 200 мл хлороформа, промывают водой и высушивают. Раствор выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси бензола с гексаном (1:1). Получают 4,32 г (67%) указанного в заголовке соединения, Т.пл. 120-122 С.

Найдено, %; С 69,7i; Н 6,15; F 13,17; N 3,35.

С H,,,

Вычислено,%: С 69,90; Н 6,10, F 13,27, N 3,26.

Пример 3. Получение эритро -1,2-дифенил-3,3,З-трифтор-1-{4- 2- -бис-(2-оксизтиламино)-этокси нил}-пропангидрохлорида.

8,98 г (20 ммоль) эритро-1- 4-(2 -бромэтокси)-фенил -1,2-дифенил- -3,3,3-трифторпропана полученного п примеру 1,растворяют в 42 г (400 ммол диэтаноламина и нагревают при 100- 120 С в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 2 и

534266

остаток кристаллизуют из смеси солянокислого изопропанола с эфиром (1:2). Получают 5,98 г (58,7%) указанного в заголовке соединения. Т. 5 пл. 190-195 С.

Найдено, %: С 63,4i; Н 6,29; С1 7,08; F 10,98; N 2,80,

,ClFj.N03

Вычислено, %: С 63,59, Н 6,13, 10 С1 6,95; F 11,18; N 2,75.

Пример 4. Получение зритро- (2-азидоэтокси)-фекил- 1,2- -дифенил-3,3,3-трифторпропена.

11,2 г (25 ммоль) эритро-1- 4-(2- 15 -бромэтокси)-фенил -1,2-дифенил- -3,3,3-тркфторпропана, полученного по п- римеру 1, растворяют в 112 мл 2-метоксиэтанола и раствор смешивают с раствором 3,25 г (50 ммоль) азида 20 натрия в 11 мл воды и кипятят в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха и полностью освобождают от растворителя ггутем удаления 30 мл толуола. Твердый остаток 25 растирают с водой, отфильтровывают и промывают водой. Сырой продукт дважды перекристаллизовывают из этанола. Получают 7,83 г (76%) указанного в заголовке соединения, Т.пл. 30 144-148 С.

Найдено, %: С 67,35; Н 5,12; F 13,94; N 10,06,

C.

Вычислено, %: С 67,14; Н 4,90; 35 F 13,85; N 10,21.

Пример 5. Получение зритро- (2-аминоэтокси)-фенил1-1,2- -дифенил-3,3,3-трифторпропана.

5,15 г (12,5 ммоль) эритро-1- 4- 0 -(2-азидоэтокси)-фенил -1,2-дифенил-3,3,3-трифторпропана, получен- . ного по примеру 4, в смеси 100 мл метанола и 40 мл тетрагидрофурана гидрируют в течение 1 ч в присутст- 5 ВИИ 5%-ного палладия на угле в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток кристаллизуют из гексана. Получают 3,86 г (80,2%) 0 указанного в заголовке соединения. Т.пл. 125-127 С.

Найдено, %: С 7 Г,87-; Н 5,71; F 14,80; N 3,54.

,,

Вычислено,%: С 71,67; Н 5,75, F 14,80; N 3,63.

Пример 6 . Получение (Е) - -1-L4-(2-азидоэтокси)-фенил J-1,2- -дифенил-3,3,3-трифторпропена,

9,83 г (22 ммоль) (E)-1-l4-(2- -бромэтокси)-фенил -1,2-дифеиил- -3,3,3-трифторпропена растворяют в 100 мл 2-метоксиэтанола, и раствор смешивают с раствором 2,86 г (44 ммоль) азида натрия в 10 мл воды. Реакционную смесь кипятят в течение 1 ч и обрабатывают по примеру 4. После двукратной перекристаллизации из этанола получают 7,40 г (82%) указанного в заголовке соединения. Т.пл. 73-75 С.

Найдено, %: С 67,61, Н 4,45, F 13,77; ,N 10,П.

.gFjNjO

Вычислено,%: С 67,47; Н 4,43, 7 13,92,- N 10,27.

Используемь й в качестве исходного вещества (Е)(2-бpoмзтoкcи)- -фeнил J- 1 , 2-дифенил-З , 3 , 3-трифтор- пропей получают следующим образцом.

Раствор 44,7 г (0,1 моль) трео- -1-Г4-(2-бромэтокси)-фвнил -1,2-ди- фенил-3,3,3-трифторпропана (пример 1

в 225 МП безводного бензола кипятят при перемешивании 30 ч с 45,4 г (0,2 моль) 2,3-дихлор-5,6-дициано- -1,4-бензохинона. Реакционную смесь охлаждают и вьщелившийся 2,3-дихлор- -5,6-димиано-1,4-гидрохинон отфильт- ровывают. Остаток смешивают со 100 м хлороформа и выделившийся 2,3- дихлор -5,6-дициано-1,4-бензохинон отфильт- ровывак1т.- Остаток разбавляют 400 мл хлороформа, промывают Т0%-ным раство ром .бикарбоната натрия и водой и высушивают. Раствор выпаривают и остаток кристаллизуют из 220 мл этанола. Полученный сырой продукт (4:1, 34,4 77%, т. пл. 110-118 С) еще раз пе- рекристаллизовывают из 200 мл этанола. Получают 29,5 г (66%) (Е)-изомера. Т.пл. 118-120°С.

Найдено, %: С 61,80, Н 4,15 17,59; F 12,90.

Cj H gBrFjO

Вычислено, %: С 61,67; Н4,06; 17,87; F Г2,74.

-

Маточный раствор указанного про дукта выпаривают и остаток многократно перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,14 г (4,8%) (Z)-V-(4-(2- -бромэтокси) -фенил -1,2-дифенил- - -3,3,3-трифторпропена. Т.пл. 135 - 138 С.

Спектральные данные:

изомер (Е):

8

3060, 3020, 2920, 2900, 2850; J c.c 1590, 1495i 1Сд 815, 822, 758, 705; SCCM 08 (триплет) 2Н; Set-сНг 3,46 (триплет), 2Н, 5д1. 6,4-7,4 (мультиплет), 14Н.

изомер (Z) ; .

.„ 3080, 3060, 3030, 2935, 2870;

с 1610, 1510, Гд 832, 770, 760, 715,

сен.

4,28 (триплет),2Н;

F 14,80J N 3,52.

BtcHj 3,59 (триплет), 2Н;

,8-7,4 (Мультиплет), 14Н,

Пример 7. Получение (Е)-1- -С4-(2-аминоэтокси)-фенил -1,2- -дифенил-3,3,3-трифторпропена.

7,40 г (18 ммоль) (Е)-1-14-(2-ази- доэтокси)-фенил -1,2-дифенил-3,3,3- -трифтор-пропена, полученного по .ри- меру 6, гидрируют примерно 1 ч в 100 мл метанола и в присутств1Ш 5%- ного палладия на угле в качестве катализатора. Раствор выпаривают и остаток кристаллизуют нз гексана. Получают 3,63 г (52,3%) указанного в заголовке соединения.Т.пл. 71-7б с.

Найдено, %: С 72,36, Н 5,30,

F 14,80J N 3,52.

С

Вычислено, %: С 72,05, Н 5,26, F 14,87; N 3,65.

30 F 14,80J N 3,52. - , 40 45

50

55

Пример 8. Получение (Е)-.- -1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1- 4-(2- -морфолиноэтокси)-фенил пропена.

3,34 г (7,5 ммоль) (Е)(2- -бромэтокси)-фенил -1,2-дифеннл- -3,3,3-трифторпропена, полученного по примеру 6, кипятят 1 ч с 13 г морфолина. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 1. Сырой продукт кристаллизуют из гексана. Получают 2,80 г (82,4%) указанного в заголовке соединения. Т. пл. 84-89 с.

Найдено, %: С 71,80; Н 5,98; F 12,70; N 3,28.

.FjNO,

Вычислено, %: С 71,51; Н 5,78; F 12,57; N 3,09.

Пример 9. Получение (Е)- -1,2-дифенил-З,3,3-трифтор-Т-{4-12- -(4-метилпиперазино)-зтокси1-фецил - -пропена.

4,47 г (10 ммоль) (Е)(2- -бромэтокси)-фенил -1,2-дифенил- -3,3,3-трифторпропена, полученного по примеру 6, в 80 мл безводного j

этанола кипятят 6 ч с 4,0 г N-метил пиперазина. Реакционную смесь концентрируют досуха и обрабатывают пг примеру 1. После кристаллизации из гексана получают 3,45 г (74%) указанного в заголовке соединения, Т. пл, 94-97 С.

Найдено, %: С 72,27, Н 6,32; F 12,28, N 5,77,

C,gH

Вычислено, %: С 72,08, Н 6,27/ F 12,22; N 6,00,

Пример 10. Получение (Е)-. -1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1-(4-Г2- -(4-2-оксиэтилпиперазино)-этокси - -фенил -пропена.

1.,79 г (4 ммоль) (Е)-1-14(2,бро этокси)-фенил -1,2-дифенил-3,353- -трифторпропена, полученного по примеру 6, кипятят в течение 1 ч с 10,4 г 1-(2-оксиэтил)-пиперазина. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 1. Продукт кристаллизуют из гексана. Получают 1,35 г (68%) указанного в заголовке соединения. Т, пп. 79-81°С.

Найдено, %: G 70,15, Н 5,65, F 11,36 ; N 5,48.

С H.

Вычислено, %: С 70,14; Н 6,29, F 11,48; N 5,64.

Пример 11. Получение (Е)- -1,2-дифенил-З,3,3-трифтор-1- 4-Г2- -(2-оксиэтиламино) -этокси1-фенил -- -пропена.

6,71 г (15 ммоль) (Е)(2- -бр.омэтокси) -фенил -1, 2-дифенил- -3,3,3-трифторпропена, полученного по примеру 6, растворяют в смеси |9,15 г 2-аминоэтанола и 15 мл 2-мет оксиэтанола. Реакционную смесь кипятят в течение 30 мин и обрабатывают по примеру. 2. Полученный продукт кристаллизуют из смеси зтилацетата гексаном (1:1). Получают 5,29 г (83%) указанного в заголовке соединения. Т.пл. 96-98 С.

Найдено, %: С 70,42; Н 5,80, F 13,39; N 3,23.

CasH.FjNO,

Вычислено, %: С 70,24, Н 5,66; „F 13,ЗЗ; N 3,28.

Пример 12. Получение (Е)- -1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1- 4-Г2- -(бис- 2-оксиэтил -амино) -этокси - -фенилI-пропена.

7,15 г (16 ммоль) (E)-1-i;4-(2- -бромэтокси)-фенил 1-1,2-дифенил1253426

10

-3,3,3-трифторпр-опена, полученного по примеру 6, в 16,8 г диэтанолами- на нагревают при 120-140 с в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 2. После кристаллизации из смеси этилацетата с гексаном (1:1) получают 5,68 г (75%) указанного в заголовке соединения. Т, пл. 113,5-116 0.

Найдено, %: С 68,75, Н 5,78, F 12,13.

27

.

Вычислено, %: С 68,76, Н 5,99; F 12,09.

Пример 13. Получение -(2-азидоэтокси)-фенил -1-фенил- -3,3,3-трифтор-2-(4-фторфенил)-пропена .

1-1,63 г (25 ммоль) 1-14-(2-бром- этокси)-фенил -1-фенил-3,3,3-трифтор- -2-(4-фторфенил)-пропена по примеру 4 превращают в азидо-производное. После кристаллизации из этанола получают 8,54 г (80%) указанного в заголовке соединения. Т. пл. 62-64°С.

Найдено, %: С 64,71, Н 4,13; F 17,74; N 9,63.

.

I Выгшслено, %: С 64,63, Н 4,01, F 17,78; N 9,83.

Применяемый в качестве исходного вещества (2-бромэтокси)-фенил - -1-фенил-З,3,3-трифтор-2-(4-фтор- фенил)-пропен получают аналогично примерам 1 и 7.

4 -Фтор-2,2,2-трифторацетофенон в растворе этилата натрия в этаноле вводят во взаимодействие с бензил- трифенилфосфонийхлоридом. 1-Фенил- -3,3,3-трифтор-2-(4-фторфенил)-пропен получают с выходом 91%. Т.кип. IIO-IH C (0,2 мм рт. ст. т. пл. 41-45 С).

Найдено, %: С 67,83, Н 3,90; F 28,33.

-

Вычислено, %: С 67,67; Н 3,79, F 28,54.

Указанный продукт гидрируют в присутствии палладия на угле в качестве катализатора. 1-Фенил-З,3,3-трифтор- -2-( 4-фторфенил)-пропан получают с выходом 91,7%. Т.кип. 100-104 0

(0,2 мм рт. ст., Пр 1,4980). Найдено, %: С 67,30; Н 4,68,

F 28, 18.

С,5

Вычислено, %: С 67,16, Н 4,5i; F 28,33.

Полученный продукт бронируют в четыреххлористом углероде. После кристаллизации из этанола получают 1-бром-1-фенил-3,3,3-трифтор-2-(4- -фторфенил)-пропан с выходом 48,2% Т. пл. t44-146°C.

Найдено, %: С 51,70; Н 3,18, Вг 23,06; F 22,03.

С,5Н.1 BrF, Вычислено, %: С 51,90; Н 3,19,

Вг 23,02; F 21,89,

Полученный продукт вводят во взаимодействие с анизолом в присутствии треххлористого алюминия, Получе ный 1-фенил-3,3,3-трифтор-2-(4-фтор фенил) -(4-метоксифенил) -пропан (смесь изомеров) перекристаллизовы- вают из изопропанола. Выход 79,8%. Т. пл. 152-167 С.

Найдено, %: С 70,80; Н 4,78, F 20,40.

C,,H,F,0

Вычислено, %: С 70,58, Н 4,85; F 20,30.

Указанный продукт нагревают с пи ридингидрохлорвдом. Полученный сыро 1-фенил-3,3,3-трифтор-2--( 4-фторфе- нил)-1-(4-оксифенил)-пропан без очики нагревают с 1,2-дибромэтаном в присутствии гидроокиси калил. Полу- ченный -1-Г4-(2 бромэтокси) -фенил -1 -фенил 3,3,3-трифтор-2-(4-фторфенил -пропан кристаллизуют из изопропанола . В качестве первой фракции получают смесь изомеров. Т. пл. 170 .

Найде ю, %: С 58,86, Н 4,21; Вг 16,96; F .16,50,

Вычислено, %: С 59,11, Н 4,10 Вг 17,10; F 16,26,

Маточный раствор концентрируют досуха и остаток перекристаллизовы- вают из бензола. Т. пл. 11-й фракции (смесь изомеров) составляет 100-ПО°С.

Найдено, %: С 58,96;- Н 4,07, Вг 17,05; F 16,32,

,,,,0

Вычислено, 59,11, Н 4,10;- Вг 17,10; F 16,26,

Указанные I и 11-я фракции объединяются по примеру 6, кипятятся 25 ч с 2,3-дихлор-5,6-дищ1ано-1,4- -бензохиноном. После кристаллизации из этанола получают 1-(4-(2-бром- этокси)-фенил3-1-фенил-3,3,3-трифтор

5342612

-2-(4-фторфенил)-пропен с выходом 66,5%. Т. пл. 115-118 С,

Найдено, %: С 59,48, Н 3,87, Вг 17,19; F 16,51 . 5C.

Вычислено, %: С 59,37, Н 3,68, Вг 17,17, F 16,33,

Пример 14, Получение -( 2-аминоэтокси) -фенил -1 -фенилш

ts

20

5

0

5

0

5

-3,3,3-трифтор-2-(4-фторфенил)- -пропена,

8,54 г (20 ммоль) (2-азидо- этокси)-фенил -1-фенил-3,3,3-три- фтор-2-(4-фторфенил)-пропена, полученного по примеру 13, в 170 нп метанола гидрируют в течение 1 ч в присутствии 0,9 г 5%-иого палладия на угле в качестве катализатора. После отфильтровыван1 я катализатора раствор выпаривают и проа. укт кристаллизуют из гексаиа , Получают 4,. 1 г (56,4%) указанного в заголовке соединения. Т. пл. 83-89 - С,

Найдено, %: С 68,94; Н 4,99, F 18,83; N 3,33.

Cjj F NO

Вычислено,: С 68,82; И 4,77,, F 18,93, К 3,49.

Пример 15. 1-Фепнл-ЗJ3зЗ- -трифтор-2-(4-фторфенил)-1 - 4- (-2- -морфолиноэтокси)-фенил -пропена.

3,25 г (7 ммоль) (2-бром- этокси)-фенил -1-фенил-3,3,3-трифтор- -2-(4-фторфенил)-пропена, пол, чен- ного по примеру 13, по примеру вводят во взаимодействие с морфоли- ном. После кристаллизации из гекса- на получают 2,5 г (75,7%) указанного в заголовке соединения, Т. пл. 67-69 С.

Найдено, %: С 68,62; Н 5.94, F 16,40; N 3,14.

C,,H,,

Вычислено, %: С 68,78; Н 5,35; F 16, 12, N 2,97.

50

Пример 16, Получение 2-фе- нил-3,3 3-трифтор-1-(4-фторфенил)- -1-С4-(2-морфолиноэтокси)-фенил - -пропена.

3,25 г (7 ммоль) (2-бром- этокси)-фенил1-2-фенил-З,3,3-три- фтор-1-(4-фторфенил)-пропена вводят во вза:имодействие с морфолином по 55 ,; примеру 1, Полученный продукт кристаллизуется из гексана. Получают 3,03 г (92%) указанного в заголовке соединения. Т. пл. 95-96 0.

13

Найдено, %: С Н 5,83; 15,98, N 3,00.

С,,,Н F,NO

Вы-числено, %: С 68,78 ; Н 5,35J 16,12, N 2,97.

Используемый в качестве исходного вещества 1-14-(2-бромэтокси)-фенил - -2-фенил- 3,3,3-трифтор-1-(4-фтор4 е- нил)-пропен получают аналогично примеру 1 следующим образом:

2,2,2-Трифторацетофенон в. этаноле в присутствии этилата натрия вводят во взаимодействие с трифенил-(А- -фторбензил)-фосфо ийхлорилом. 2-Фе- нил-3,3,З-трифтор-1-(4-фторфенш1)- -пропен получается с выходом 90%. Т. кип. 105-107 С (0,2 мм рт. ст., т. пл. ЗЗ-АГС).

Найдено, %: С 67,58, Н 3,95; F 28,50.

&,1числено, %: С 67,67; Н 3,79, F 28,54.

Полученньй продукт гидрируют в присутствии палладия на угле в качае ве катализатора. Получают 2-фенил- -3,3,3-трифтор-1-(4-фторфенил)-пропа с выходом 94%. Т. кип. 95-100 С 0,3 мм рт. ст.).

Найдено, %: С 67,22, Н 4,73; F 28,40.

Вычислено, %: С 67,16; Н 4,51;

F 28,33.

Полученный продукт бромируют в че тыреххлористом углероде. Полученный 1-бром-2-фенил-3,3,З-трифтор-1-(4- -фторфенил)-пропан кристаллизуется из этанола. В качестве первой фракции получают плавящуюся при 143 - смесь изомеров.

Найдено, %: С 51,91; Н 3,13; Вг 22,92; F 22,06.

И,, BrF

Вычислено, %: С 51,90; Н 3,19, Вг 23,02; F 21,89.

Маточный раствор концентрируют примерно на треть первоначального объема. Температура плавления получанной второй фракции составляет 69-76 С (смась изомеров).

Найдено, %: С 51,74; Н 3,33, Вг 23,08; F 22,02. С,.. Н,, BrF,

Вычислено, %: С 51,90; Н 3,19; Вг 23,02; F 21,89:

Полученные продукты (смесь изомеров, общий вьпсод 76%) вводят во взао- 125342614

имодействие с анизолом в присутствии треххлористого алюминия. Полученный 2-фе нил-3,3,3-трифтор-1-(4-фторфенил)- -1-(4-метоксифенил)-пропан кристалли- 5 зуатся из этанола. Температура плавла- ния первой фракции составляет 120 - (смесь изомеров).

Найдено, %: С 70,81, Н 5,01; F 20,35.

.O Вычислено, %: С 70,58; Н 4,85,

F 20,30.

Маточный раствор выпаривают примерно на одну шестую часть первоначального объема. Вторая фракция (смесь изомеров) плавится при 84 - 95 С. Выход 78,8%.

Найдено, %: С 70,72, Н 4,92/ F 20,18.

C.,

Вычислено, %: С 70,58, Н 4,85,

F 20,30.

Указанные продукты (смась изома- ров) нагревают с пиридингидрохлори- дом. Полученный сырой 2-фенил-З,3,3- -трифтор-1-(4-фторфанил)-1-(4-окси- фенил)-пропан без последующей очистки вводят во взаимодействие с 1,2- -дибромэтаном в присутствии гидроокиси калия. Полученный 1-14-(2-бром этокси)-фанил -2-фанил-3,3,3-трифтор- 1-(4-фторфенил) -пропан кристаллизуется из этанола. Первая фракция плавится при 119-123 С (смась изомеров).

Найдено, %: С 59,30, Н 4,16; Вг 17,03; F 16,26.

СгзН.зВгР.О

Вычислено, %: С 59,1 Г, Н 4, Ю/ Вг 17,10, F 16,26.

Маточный раствор концентрируют примерно до половины. Вторая фракция плавится при 72-74 С (смесь изомеров) . Выход 62%.

Найдено, %: С 59,27; Н 4,30; Вг 17,13i F 16,36.

С,зН„ Bi-F, О

Вычислено, %: С 59,11; Н 4,10;

Вг 17,10; F 16,26.

Полученные продукты (смась изо- маров) по аналогии с примером 6 в бензоле вместе с 2,3-дихлор-5,6- -дициано-1,4-бензохиноном кипятят в течение 10 ч и обрабатьтают по примеру 6. После кристаллизации из изо- пропанола полученный 1-14-(2-бром- зтокси)-фанил -2-фанил-3,3,3-трифтор-1-(4-фторфенил)-пропен плавится при 142-144 С. Выход 58,. Найдено, %: С 59,20, Н 3,90, Вг 17,36; F 16,20.

Вычислено, %: С 59,37, Н 3,68, Вг 17,17,- F 16,33.

П р и м е р 17. Получение (Е)- -1,2-дифенил-З,3,З-трифтор-1- 4-(2- -гептаметилениминоэтокси)-фенил - to -пропена.

4,47 г (10 ммоль) (Е)(2- -бромэтокси)-фенил/-1,2-дифенил- -3,3,З-трифторпропена, полученного по примеру 6, растворяют в 30 мл |5 этанола и раствор вместе с 2,32 г (20 ммоль) гептаметиленимина кипятят 5 ч. Реакционную смесь выпаривают, досуха и перерабатывают по примеру 1. После кристаллизации из гек- 20 сана получают 3,22 г (67%) указанного в заголовке соединения. Т. пл. 73-77°.

Найдено, %: С 75, 11 ; Н 6, 75; F 11,88, N 2,98.25

C3oH,F,NO

Вычислено, %: С 75,13; Н 6,73, F 11,88; N 2,92.

Пример 18. Получение (Е)- (2-диэтиламинозтокси)-фенил - ЗО -1,2-дифенил-З,3,3-трифторпропен- пикрата.

5,37 г (12 ммоль) (Е)(2- -бромэтокси)-фенил -1,2-дифенил- -3,3,З-трифторпропена, полученного ,, по примеру 6, вместе с 8,8 г диэтил- амина кипятят в течение 5 ч. Реак - ционную смесь разбавляют 50 мл бензола, промывают до нейтральной реакции водой и сушат. Раствор выпа- дц ривают, остаток растворяют в 20 мл 95%-ного этанола и смешивают с растором 3,22 г (14 ммоль) пикриновой ислоты в 32 мл 95%-ного эТанола. Выелившиеся кристаллы отфильтровывают, промьюают этанолом и эфиром. Получают 6,46 г (80,4%) указанного в заголовке соединения. Т. пл. 131-135 С.

Найдено, %: С 59,55, Н 4,78, F 8,73, N 8,35.

Вычислено, %: С 59,28; Н 4,67; F 8,52 ; N 8,40.

Пример 19. Получение (Е)- -1-Г4-(2-диметиламиноэтокси)-фенил}- -1,2-дифенил-З,3,3-трифторпропён- сульфата.

0,205 г (0,5 ммоль) (Е)-1- 4-С2- -диметиламиноэтокси)-фенил}-1,2-дифенил-З ,3, З-трифторпропена растворяют в 1,5 мл изопропанола, и к раст вору добавляют 0,03 m (0,55 ммоль) 98%-ной серной кислоты. Вьщешившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают эфиром. Сырой продукт перекристал лиэовывают из изопропанола. Получают 0,22 г (84,6%) указанного в заголовке соединения. Т. пл. 150-153 С.

Найдено, %: С 59,07; Н 5,30; F 11,29; N 2,70, S 6,46.

Вычислено, %: С 58,93, Н 5,14; F 11,19; N 2,75; S 6,29.

Используемый в качестве исходного вещества (Е)-1-Г4-(2-димстиламино- этокси)-фенил -1,2-дифеннл-3,3,3- -трифторпропен получают следуюнщм образом.

5,37 г (12 ммоль) (Е)(2- -бромэтокси)-фенил -1,2-дифенил-. -3,3,З-трифторпропена, полученного по примеру 6, растворяют в 10 г-ш этанола, и раствор смешивавот с 10 мл 40%-ного водного раствора диметил- амина. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 3-4 дн., затем выпаривают, остаток разбавляют 50 мл бензола, промывают водой до нейтральной реакции и сушат. Раствор выпаривают и остаток кристаллизуют из гек- сана. Получают 4,26 г (86,2%) (Е)- ,-1-l4-(2-димeтилaминoэтoкcи)-фeнилJ- 1,2-дифенил-З,3,З-трифторпропена. Т.пл. 90-91 С.

Найдено, %: С 72,80, Н 5,51, F 14,01; N 3,53.

ег.н,/з«о

Вычислено,%: С 72,98; Н 5,88; F 13,85, N 3,40.

Пример 20. Получение (Е)- -1,2-дифенил-З,3,3-трифтор-1-|4- 2- -(4- 2-оксиэтил -пиперазино)-зток- си j-фенил}-пропенмезилата. ,/

0,50 г (1 ммоль) (Е)-1,2-дифенил- -3,3,3-трифтор-1-{4- 2-(4- 2-окси- зтил -пицеразино)-этокси -фенил|-про- пена, полученного по примеру 10, растворяют в 1 мл изопропанола и раствор смешивают с раствором 0,2 г (2 ммоль) метансульфокислоты в 2 мл изопропанола. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают эфиром. Получают 0,58 г (96,7%) указанного в заголовке соединения. Т. пл. 203 .

7

Найдено, %: С 53,71, Н 5,90; F 8/42, N 3,81, S 9,03. Cj,,N,OgS,

Вычислено, %: С 54,06, Н 5,71, F 8,28, N 4,07, S 9,31.

Пример 21. Получение (Е)- -1-(4 - ( 2-аминоэтокси) -фенил -1,2- -дифенил-3,3,3-трифторпропентоэилат

0,30 г (0,8 ммоль) (Е)(2- -аминоэтокси)-фенил -1,2-дифенил- -3,3,3-трифторпропена, полученного по примеру 7, растворяют в 0,5 мл изопроланола, и раствор смешивают с раствором 0,20 г (1 ммоль)п -толуол сульфокислоты в 1 мл изопропанола. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают эфиром. Получают 0,37 г (84%) указанного в заголовке соединения. Т. пл. 162-163°С.

Найдено,,: С 64,98, Н 5,03; F 10,53, N 2,23; .S 5,93. .S

Вычислено, %: .С 64,85; Н 5,08; F 10,26; N 2,52; S 5,77.

Пример 22. Получение (Е)- -1 J 2-дифенил-3,3,3-трифтор-1 -|4- (2-оксиэтиламино)-этокси -фе- нил -пропенцитрата.

0,21 г (0,5 ммоль) (Е)1,2-ди- фенил-3,З З-трифтор- - 4-f 2(2- -оксиэтиламино)-этокси -фенил -про- пена, полученного по примеру 11, растворяют в 0,2 мл ацетона, и раствор смешивают с раствором 0,t3 г (0,6 ммоль) гидрата лимонной кислоты в 0,8 мл ацетона. После охлаждения реакционной смеси выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают О,18 г (58%) указанного в заголовке соединения. Т. пл. 127-129 с.

Найдено, %:С 60,18; Н 5,13/ F 9,24; N 2,37.

Сз, H32F3NOg

Вычислено, %: С 60,09, Н 5,2i; F 9,20; N 2,26.

Пример 23. Получение (Е)- -1,2-дифенил-З,3,3-трифтор-1- 4-(2- -гексиламиноэтокси)-фенил -пропен- толизата.

2,23 г (5 ммоль) (Е)(2-бром- этокси)-фенил -1,2-дифенил-З,3,3- -трифторпропена, полученного по примеру 6, растворяют в смеси 5,0 г (50 ммоль) Н -гексиламина и 10 мл 2-метокснэтанола. Реакционную смесь кипятят 30 мин и затем выпаривают.

5342618

Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (90 г) в бензоле. Элюаты, которые содержат собственно вещество, выпаривают, остаток раст- 5 воряют в 5 мл изопропанола и смешивают с раствором 1,20 г (6 ммоль) К-толуолсульфокислоты в 6 мл изопропанола. Выдешившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают эфиром.По- 0 лучают 2,14 г (91,8%) указанного в заголовке соединения. Т. пл. 151 153 С.

Найдено, %: С 67,6i; Н 6,55, F 9,08; N 2,39; S 5,15. «5 C3,H,NO,SF,

Вычислено, %: С 67,58; Н 6,30; F 8,91; N 2, 19, S 5,01.

Пример 24.Получение (Е)-1,2- -дифенил-3,3,3-трифтор-1- 4- 2-(3- 20 -оксипропиламино)-этокси -фенил -про- пена.

2,23 г (5 ммоль) (Е)(2-бром- этокси)-фенил -1,2-дифенил-З,3,3- -трифторпропена, полученного по при- 25 меру 6, растворяют в смеси 3,80 г 1-амино-З-пропанола и 10 мл 2-меток- сиэтанола. Реакционную смесь кипятят 30 мин и обрабатывают по примеру 2. Полученный продукт кристаллизуется 30 из смеси этилацетата с гексаном

(1:1). Получают 1,77 г (80,5%) указанного в заголовке соединения. Т. пл. 97-99 С.

Найдено, %: С 70,71; Н 5,94; 35 F 3,23,- N 12,83.

CgeHa F.NO,

Вычислено, %: С 70,73; Н 5,94; IN 3,17;,F 12,91..

Пример 25. Получение (Z)- 40 U2-дифенил-З,3,3-трифтор-1-{4- 2- -(2-оксиэтиламино)-этокси}-фен1-ш - -пропенфумарата.

0,59 г (1,17 ммоль) (Е)(2- -бромэтокси)-фенил7-152-дифенил- -3,3,3-трифторпропена, полученного по примеру 6, растворяют в смеси 1,34 г 2-аминоэтанола и 1,5 мл 2-мет- оксиэтанола. Реакционную смесь перемешивают 30 мин и обрабатывают по примеру 2. Полученный сырой продукт кристаллизуется из смеси зтилацетата с гексаном (1:3). Получают 0,35 г (70%) указанного в заголовке соединения (в виде основания). Т. пл. 81-83 с. Раствор полученного продукта в 1,5 мл этанола смешивают с раствором 0,12 г (1 ммоль) фумаровой кислоты в этаноле. Вьделивтиеся крис19

таллы отфильтровьшают, промывают эфиром. Получают 0,28 г указанного заголовке соединения. Выход 62,2%. Т. пл. 168-172°С.

Найдено, %: С 64,40 Н 5,32, F 10,65, N 2,85.

Cgg Е. F N0

Вычислено, %: С 64,08, Н 5,19, F 10,49; N 2,58,

Пример 26. Получение (Е)- -1,2-дифенил-З,3,3-трифтор-1-|4- 2- -(4-метилпипераэино)-этокси -фенил} -пропена.

В 80 мл этанолового раствора из 4,62 г (10 ммоль) (Е)-1,2-дифенил- -3,3,3-трифтор-1- 4-(2-мезилокси- этокси)-фенил1 пропена (т. пл. 71 - ) добавляют 4,0 г (40 ммоль) N-метилпиперазина и нагревают в течение 5ч.

Реакционную смесь выпаривают досуха, затем обрабатывают по примеру 1. Продукт кристаллизуется из ге сана, вес 3,16 г (68%). Т. пл. 96-99 0.

Найдено, %: С 71,94; Н 6, F 12,34; N 5,83.

CjgHjgF N O

Вычислено, %: С 72,08 J Н 6,27; F 12,22; N 6,00.

Пример 27. Смесь изомеров 1,2-дифенил-383,З-трифтор-1- 4-(2- -морфолиноэтокси)-фенил -пропена.

0,66 г (1,5 ммоль) 1-l4-(2-6poM- этокси) -фенил -1, 2-дифе1 ИЛ-3,3,3- -трифторпропена (т. пл. 105-119°С) нагревают с 2,62 г (30 ) морфо лина в течение 1 ч, и реакционную смесь обрабатывают по примеру 1. Прдукт кристаллизуют из гексана, вес 0,58 г (86%). Т. пл. 81-87 С, затем .

Согласно исследованию методом газовой хроматографии отношение изомеров Е и Z составляет 3:2.

Найдено, %: С 71,14, Н 6,10; F 12,25, N 2,93.

Cj.H.FjNO

Вычислено, %: G 71,51; Н 5,78; F 12,57; N 3,09.

Пример 28. Получение (Е)- и (Z)-1,2-дифенял-3,3,З-трифтор-1- (2-морфолиноэтокси) - енил -пропена.

13,42 г (30 ммоль) (2-бром- этокси)-фенил -1,2-дифенил-З,3,3- -трифторпропена (неочищенный продукт примера 6, соотношение изомеров E:Z

25342620

4:1) нагревают в течение 1 ч с 18,3 г (300 ммоль) морфолина при температуре, кипения реакционной смеси с обратным холодильником, после чего 5 реакционную смесь обрабатывают по примеру 1. Неочищенный продукт три раза перекристаллизовывают из гексана. Вес полученного (Е)-1,2-дифе- нил-3,3, З-трифтор-1- 4-(2--МОРФОЛИНО10 этокси)-фенил1-пропена составляет 4,93 г (36,3%), Т. пл. 83-87 С.

Вещество, полученное из маточного раствора, после первой кристаллизации, два раза перекристаллизовы-

15 вают из изопрогшлового спирта. Вес полученного (Z)-1,2-дифенил-З,3,3- -трифтор-1-14-(2-морфоликоэтокси)- -фенил -пропена составляет 0,53 г (3,9%). Т. пл, 11б-120 С.

20 Найдено, %: С 71,37, Н 5,91; F 12,60; N 3,01 (Е-изомер).

Найдено, %: С 71,43, Н 5,87,-. F 12,71; N .2,97 (Z-изомер) , , .F.NO, .

25. Вычислено, %: С 71,51; Н 5,78; F 12,57, N 3,09.

Пример 29. Получение (Z)- -1,2-дифеннл-3,3,3-трифтор-1 -( , -(2-оксиэтиламино)-этокси -фенил}30 -пропена,

6,71 г (15 ммоль) 1-(4-(2-бром- этокси)-фенил}-1,2-дифенил-З,3,3- -трифторпропена (маточньй раствор после перекристаллизации из примеJJ ра 6, соотношение изомеров 1:1),

растворенного в смеси 9,15 г 2-ами- ноэтанола и 15 мл 2-метоксиэтанола, нагревают.в течение 1 ч при температуре кипения реакционной смеси с

40 обратным холодильником, после чего реакционную смесь обрабатывают по примеру 2. Приготовленньш с 50 ш изопропилового спирта раствор полученного неочищенного продукта объе45 диняют с раствором 3,14 г (16,5 ммоль) паратолуолсульфокислоты в 16 мл изопропилового спирта, после чего выделившийся в осадок кристаллический продукт повторно перекристаллизо50 вывают из изопропилового сгшрта. Вес полученного тозилата (Z)-1,2-дифенил- -3,3,3-трифтор-1- (4-f2-(2-оксиэтил- амино)-этокси}-фенил -пропена составляет 1,55 г (17,2%). Т. пл, 163 55 167 С,

.Основание выделяют в свободном

Состоянии под действием концентрированной щелочи и затем кристаллизуют

21

из смеси этилового эфира уксусной кислоты и гексана. Вес полученного (Z) - 1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1- -JA-f2-(2-оксиэтиламино)-этокси1-фе- нилТ-пропена составляет 0,76 г (11,97). Т. пл. 80-82 С.

Найдено, %: С 70,35, Н 5,80; F 13,28; N 3,12.

C,,H,,FjNO,

С 70,2, Н 5,66, Получение (Е)Вычислено, F 13,33, N 3,28.

Пример 30

-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1-14- -( 2-пирролидиноэтокси)- нилЗ-про- пена.

5,37 г (12 ммоль) (Е)-1-(4-(2- -бромэтокси)-фенил ,1-1,2-дифенил- -3,3,3-трифторпропена нагревают в течение 1 ч при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником в смеси, состоящей из 10мл пирролидина и 10 мл изопропилового спирта. Реакционную смесь разбавляют прибавлением 100 мл воды, после чего три раза производят экстрагирование хлороформом, применяя каждый раз по 50 мл последнего. Органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат над сернокислым магнием, после чего проводят отгонку растворителя. Остаток дважды кристаллизуют из гексана. Вес продукта составляет 3,07 г (58,5%), Т. пл. 84-86 С.

Найдено, %: С 74,36; Н 6,13; F 13,11; N 3,15.

С 74,12; Н 5,99,

Вычислено, %: F 13,ОЗ; N 3,20.

Биологическую активность исследуют для соединений:

1.(Е)-1,2-дифенил-З,3,3-трифтор- -1-|4- 2-бис-(2-оксиэтш1амино)-эток- си1-фенил -пропен;

2.(Е)-1,2-дифенил-З,3,3-трифтор- -1-{4- 2-(4-метилпиперазино)-этокси1 -фенил -пропен i

3.(Е)-1,2-дифенил-З,3,3-тpифтop- - 1 --(4- 2-( 2-оксиэтиламино) -этокси 1- -фе НИЛ -npo пен;

4.(Е)-1,2-дифенил-З,3,3-трифтор- (2-пирролидиноэтокси)-фенил - про пен,

5.(Е)-1,2-дифенил-З,3,3-трифтор- -1-{4-(2-морфолиноэтокси)-фенил - -пропен,

6.(Е)-1-(4(2-дизтиламиноэтокси)- -фенил1-1,2-дифенил-З,3,3-трифтор- пропен;

to

15

20

25

25342622

7.(Е)-1-14-(2 -азидоэтокси)-фенил 1-1 ,2-дифенил-З,3,3-трифторпро- пен;

8.2-фенил-1-(4-фторфенил)И- 5 - 4-(2-морфолиноэтокси)-фенил -3,3,3-трифторпропен

9.1-фенил-2-(4-фторфенил)-1-14- -(2-морфолиноэтокси)-фенил -3,3,3- трифторпропен i

10.(Е)-1,2-дифенил-1- 4-(2-геп- таметилениминозтокси)-фенил -3,3,3- -трифторпропен в следукмцих тест- испытаниях .

Антиэстрогениое действие определяют следующим образом.

Инфантильных самок крыс в возрасте 24 да. в течение трех дней обрабатьгаают один раз в деньежедневно по 5 мкг эстрадиола подкожно. Тест-вещество вводят также в течение трех дней один раз в день ежедневно перорально. На четвертый день животных умерщвляют и после очистки измеряют вес матки.

В табл. 1 иллюстрируется анти- эстрогенное действие (т.е. подавление утеротропного эффекта зстрадио- ла) некоторых представителей соединений общей формулы (1).

Эстрогенное (утеротропное) действие определяют следующим образом. Самки крыс в возрасте 24 дн. один раз в день ежедневно обрабатывают тест-соединением перорально. На четвертый день животных умерщвляют и определяют вес матки после очистки. В табл. 2 указывается эстрогенное действие некоторых соединений общей формулы (1) в различных дозах, а также приведены соответствующие значения очень активного этинилэстрадио- ла и используемых в качестве сравнительных соединений известных анти- эстрогенных средств - тамоксифена и кломифена.

Стимулируннцее отделение (выделение лютенизирующего гормона) определяют следующим образом.

Инфантильных самок крыс в возрасте 24-25 дн. обрабатывают подкожно тест-соединением. Через 2 ч после второй обработки у.животных берут кровь и уровень лютенизирующего гормона LH измеряют в плазме с помощью радиоиммунного метода. В дозе 1 мг/кг подкожно тест-соединение значительно повышает LH -уровень в плазме самок крыс. Результаты представлены в табл. 3.

30

35

40

45

50

55

231

Действие предлагаемых соединений на зависящую от гормона опухоль определяют на примере индуцированной 7,12-диметил-бенз(а) антраценом карциноме молочной железы. Лечение начинают при весе опухоли 500 мг и в течение месяца осуществляют ее трижды в неделю при дозе 20 мг/кг перо- рально. Измерение опухоли и наблюде- ние животных продолжают в течение 2 мес. после окончания периода обработки (лечения).

Для оценки действия вводят индекс относительной эффективности: это значение определяют на основании подсчета окончательно вылеченных или временно вьтеченных, или обладаюпц-ix долговечной или кратковременной ремиссией животных. Оценку калькулируют на основании следующего: окончательное вылечивание 10 точек, временное вьшечивание 8 точек, долговременная ремиссия 6 точек, кратковременная ремиссия или неизменное состояние 4 точки.

В процессе лечения изменение среднего опухолевого числа оценивают следующим образом. Первоначальное опухолевое число ни у какого живот- ного не выше 8 точек, среднее опу- холевое число удваивается (6 точек), большое увеличение среднего опухолевого числа не наблюдается(О точек)

1 2 3

-14 -53 -59 . -67 -73

-65,2±3,93 -71,9+1,81 -71,8±5,0-72,2+5,5

-26,5+2,08 -49,2+2,1- -68,5+5, U -J60,4+2,5-51,0+8,1

Примечание. Антизстрогенное действие (т.е. уменьшающее вес-матки

действие) тест-соединений указано в процентах, каждая группа состоит из 5-10 животных.

53426. 24

Сумма определенных двукратно точечных чисел для каждого животного выражают в процентного точечно го числа, вызывающего окончатель- 5 ное выздоровление максимального действия . Эти значения рассматривают как относительные эффективности. Результаты представлены в табл. 1,

to

Острая токсичность предлагаемых соединений поясняется на примере следукщих соединений.

Соединение Р-О(на мьшах, мг/кг)

13410

5.3050

63130

83530

25

10

3650 3300

При совместной оценке данных табл. 4 и данных по токсичности видно, что соединения 1, 8, 9 и 10 имеют почти такую же активность, как и тамоксифен, а соединения 3, 5 6 и 7 более активны по сравнению с тамоксифеном, но одновременно менее токсичны.

Таблица 1

25

Этинилэстрадиол198,4+14,9166,8+9,34192,2+4,3212,2+Н,8

Тамоксифен96,2+4,04108,3+6,97113,0+3,88110,1+4,5 101,0

Кломифен103,4+6,3894,4+2,35

1102104106114

291,0+2,1697,2+4,43100,8+0,7110,8+6,18 ,8101,0+1,999,4+4,07112,2+8,0

Примечание. Каждая группа состоит из 5-10 животных.

Вес Аатки; мг/100 кг веса тела. Т а б л и ц а 3Продолжение табл. 3

Тест-соединение

Изменение Н-уровня по сравнению ic контролем, 50

1

117

134

106

t253A26

26

Таблица 2

1

39

53

55 Примечание. Каждая группа состоит из 4-5 животных. Доза: 2х 1 мг/кг подкожно.

27

Лримечание. (1) -окончательно, (2) - временно, (3) - долговременно,

(4) - кратковременно. Доза 10 мг/кг.

Составитель М.Меркулова Редактор А.Шишкина Техред В.Кадар Корректор М. Шароши

Заказ 4635/60 Тираж 379Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Производственно-полиграфическое-предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

1253426

28 Таблица 4