Способ получения производных 1,1,2-трифенилпропена в виде смеси изомеров или трансизомера,или их солей Советский патент 1984 года по МПК C07C217/18 A61K31/138 A61P15/08 A61P35/00 

Способ получения производных 1,1,2-трифенилпропена в виде смеси иэомеров или транс-изомера,или их солей. Изобретение относится к способу получения новых производных 1,1,2трифенилпропена, обладающих фар акологической активностью. Известно, что некоторые производные трифенилалкенов, содержащие основные заместители при ароматическом кольце обладают антиэстрогенной активностью Два важнейших представителя этой группы соединений - кломифен (2-диэтиламиноэтЬкси)-фенил -1,2-ди фенил-2-хлорэтилен и тамоксифенГ(г) -1 - 4- ( 2-диметиламиноэ1окси) -фенил -1,2-дифенил-1-бутен Q. Хотя оба соединения обладают анти эстрогенными свойствами, первое прим няется для того, чтобы вызвать овуля цию, а тамоксифен, напротив, в первую очередь при лечении опухолей молочных желез. При продолжительном пр менении обоих соединений наблюдаются нежелательные побочные действия, а именно ухудшение зрения. Цель изобретения - способ получения новых соединений, обладающих антиэстрогенной активностью,, которые по своему действию превосходят извес ные производные, оказывают специфическое воздействие и обладают в очен незначительной степени побочными дей ствиями. . Поставленная цель достигается спо собом получения производных 1,1,2-трифенилпропена формулы CF,-C C-/Vo-CHo-CHo-l )-0-CH2-CH2-NC где X и У могут быть одинаковыми или различными и означают каждый незамещенный или замещенный в П-положе НИИ ОКСИ-, метокси- метокси-, С. -алкокси- или бензялоксигруппой фенил;R и R-J водород, С|, -алкил или Ci A-OKCHanKHn или вместе с атомом азота образуют морфолиновую группу, в виде смеси изомеров или транс-изомера или их солей. Способ получения соединений форму лы I основан на известной реакции взаимодействия смешанных эфиров арнп галогенидов с алкоголятами щелочных металлов (реакция Вильямсона) 2 и заключается в том, что соединение формулы II где X и У имеют указанные значения, за исключением оксигрупп, подвергают взаимодействию с аминоалкогоЛятом щелочного металла формулы НО-СН2-СН2-1 где М - щелочной металл; Rj и R имеют указанные значения, в среде биполярного апротонного растворителя, такого как диметилацетамид, при 140-180с, и при необходимости с последующим отщеплением,метокси-метокси- или бензилоксигрупп в кисльк условиях, целевой продукт вьщеляют в виде смеси изомеров или транс-изомера в свободном виде или в виде соли. Пример 1. Получение-1- 4-(2-диметш1аминоэтокси)-фенш1 -1-фенил-3,3,3-трифтор-2-(4-метоксифенил)-пропена. 0,39 г (0,017 г-атома) натрия растворяют в 3,12 г (35 ммоль) 2 диметиламиноэтанола, после чего добавляют 3,15 г (8,5 ммоль) 1-фенил-З,3,3-трифтор- 1-(4-фторфенш1)-2-(4-метоксифе- НИЛ)-пропана, и реакционную смесь нагревают при 150-155 С в течение часа. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 200 мл эфира, промывают до нейтральной реакции водой и высушиваг ют. Раствор выпаривают, остаток растворяют в 30 МП гексана, фильтруют и еще раз выпаривают. Получают 3,39 г (90%) смолообразного продукта который состоит из смеси 3:4 Z- и Е-изомеров. CjeHj FjNOg Вычислено, %: С 70,73; Н 5,94; F 12,91; N 3,17. Найдено, %: С 7U,65;H 6,07; Р 13,05; И 3,26. Используемый в качестве исходного продукта 1-фенил-З,3,3-трифтор-1-(4-фторфенил)-2(4-метоксифенил)-пропен получают следующим образом: 4-метокси-2,2,2-трифторацетофенон в этаноле в присутствии этилата натрия вводят во взаимодействие с трифенил-(4-фторбензил)-фосфонийхлоридом. Получаю :, 3,3,3-трифтор-1-(4-фторфенил)-2-(4-метоксифенил)-пропен с выходом 87%, т. кип. 138-142 0/0,5 мм рт.ст. Полученный продукт гидрируют в присутствии палладия на угле в качестве катализатора. Получают 3,3,3-трифтор-1-(А-фторфенил)-2-(4-метоксифенил)-пропан с выходом 93%, т.кип 134-136 С/0,4 мм рт. ст, который бро мируют в четыреххлористом углероДе. После кристаллизации из гексана полученный 1-бром-3,3,3-трифтор-1-(4-фторфенил)-2-(4-метоксифенш1)-пропа (смесь изомеров) плавится при 73-94 выход 49%. Полученный продукт вводит в взаимодействие с бензолом в присутствии треххлористого алюминия. Полученный 1-фенил-3,3,3-трифтор-1-(4-фторфенил)-4-(4-метоксифенил)пропен кристаллизуется из изопропанола. Т. пл. первой фракции (смесь : изомеров) 126-145 С. Маточный раство упаривают на пятую частьпервоначаль ного объема. Вторая фракция (смесь изомеров) плавится при 102-110 С. Указанные первая и вторая фракции объединяются и их кипятят с 2,3-дихлор-5,6-ди1щано-1,4-бензохиноном в течение 120 ч. Полученный 1-фенш -3,3,3-трифтор-1-(4-фторфенш1)-2-(4-метоксифенш1)-пропен кристаллизуют рз изопропанола, т, пл. 113-120 С, в ход 62%. Пример 2. Получение 1-|%-(2-диметиламиноэтокси)-фенш1 -2-фенил-3,3,З-трифтор-1-(4-метоксифенш1) -процена. 0,46 г (0,02 г-атома) натрия раст воряют в 4,5 г (50 ммоль) 2-диметиламиноэтанола. После добавки 3,72 г (10 ммояь)2-фенил-3,3,3-трифтор-1-(4-фторфенил)-1-(4-метоксифенил)-пропена реакционную смесь нагревают в течение часа при 150-155i C и обрабатьгаают но примеру 1. Получают 3,95 г (89,6%) целевого соединения. Продукт представляют собой смесь 9:1 Z- и Е-изомеров. Cj.H FjNOg Вычислено, %: С 70,73; Н 5,94; Р 12,91; N 3,17. Найдено, %: С 70,50; Н 6,11; F 12,73; N 2,91. Используемый в качестве исходного продукта 2-феннл-3,3,3-трифтор-1-(4-фторфенил)-1-(4-метоксифенил)-пропе полух|ают следующим образом: 2гфенил-3,3,3-трифтор-1-(4-фторфенил)-1-(4-метоксифенил)-пропан кипятят в течение 8 ч с 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном,полученный продукт кристаллизуют из этанола. Выход 51%, т.пл. 52-56°С. Пример 3. Получение (2-диметиламиНоэтокси)-фенил -1-фенил-3,3,3-трифтор-2-(4-оксифенил)-пропенгидрохлорида. 0,76 г(1,62 ммоль) (2-диметиламиноэтокси)-фенил -1-фенил-3,3,3-трифтор-2- (4-метокси-метоксифенил) -про- пена растворяют в 8 мл 1%-ного солянокислого метанола и нагревают в течение получаса. Раствор вьшаривают и продукт кристаллизуют из изопропанола. Получают 0,56 г (74%) целевого соединения с т. пл. 196-220 С. Используемый в качестве исходного продукта (2-диметиламиноэтокси)-фенил1-1-фенил-3,3,3-трифтор-2- 4-(метокси-метокси)-фенил -пропен получают по примеру 1, Пример 4. Получение (2-диметиламиноэтокси)-фенш1 -2-фенил-3,3,3-трифтор-1-(4-оксифенил)-пропена. 2,06 г(4,56 ммоль) 1-(4-бензилоксифенил)-1- 4-(2-диметиламиноэтокси)-. -фeнилJ-2-фенил-З,3,3-трифторпропена растворяют в 45 мл уксусной кислоты и гидрируют в присутствии 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают, и остаток кристаллизуют из эфира. Получают 0,77 г (39,5%) целевого соединения с т.пл. 149-155 С. Используемый в качестве исходного продукта 1-(4-бензш10ксифеНИЛ)-1- 4-(2-диметиламиноэтокси)-фе тш -2-фенил-3,3,3-трифторпропен получают по примеру 1. Пример 5. Получение (2-диметиламиноэтокси)-фенил| -3,3,3-трифтор-1,2-бис-(4-метоксифенил)-пропена . 0,46 г (0,02 г-атома)натрия растворяют в 3,56 г 2-диметиламиноэтанола после чего смесь смешивают с 4,02 г (10 ммоль) 1-(4-фторфенил)-3,3,3-трифтор- 1,2-бис(4-метоксифенил)-пропена и нагревают при в течение часа. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 200 мл эфира, промывают водой до нейтральной реакции и высушивают. Раствор выпаривают, остаток кристаллизуют из 45 мл гексана. Полу 51 чают 3,43 г (73%) целевого соединения с т.пл. 77-79°С. Исходный продукт получают из 1-бром-3,3,3-трифтор-1-(4-фторфенш1)-2-(4-метокси-фенил)-пропана следующим образом; к раствору 56,6 г (0,15 моль) 1-бром-3,3,3-триф1ор-1-(4-фторфенил)-2-(4-метоксифенил)-пропана в 570 мл анизола при 6 С и перемешивании добавляют 20 г , (0,15 моль)безводного треххлористого алюминия. Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, затем выливают на смесь 600 г льда и 100 мл 36%-ной соляной кислоты и экстрагируют 500 мл хлороформа. Органическую фазу промьшают бикарбона том натрия и водой, сушат и раствор концентрируют. Остаток кристаллизуют из 240 мл изопропанола. Получают . 34,6 г (57%) 1-(4-фторфенил)-3,3,3трифтор-1,2-бис-(4 метоксифенил)-пропана с т.пл. 132-135°С. 12,13 г (30 ммоль) полученного продукта кипятят при перемешивании в течение 16 ч в 60 мл безводного бензола с 13,62 г (60 ммоль) 2,З-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона Получают 8,75 г (72,5%) 1-(4-фторфенил)-3,3,3-трифтор-1,2-бис-(4-метокси-фенил)пропена, т. пл. 75-77°С. Пример 6. Получение (2-диметиламиноэтокси)-фенил -3,3,3-трифтор-1,2-бис-(4-оксифенш1)-пропен -гидрохлорида. 4,0 г (7,47 ммоль)(2-диметшгаминоэтокси)-фен1ш -3,3,3-трифтор-1,(4-метокси-метоксифенил)пропена в 40 мл метанола с 10 мл солянокислого метанола кипятят в течение часа. Раствор концентрируют досуха и кристаллизуют из зта иола. Получают 2,67 г (74,4%) целевого соединения ст. пл. 256-262 С. Исходный продукт получают следую- щим образом; 18,72 г (46 ммоль) 1-(4-фторфенш1)-Э,3,3-трифтор-1,2-бис-(4-метоксифенил)-пропана и 76 г пиридин-гидрохлорида нагревают при 200-. 210 С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 200 мл хлороформа и промывают водой до нейтральной реакции. Раствор высушивают и концентрируют. Полученный продукт растворяют в 200 мп бензола, смешивают с 11,1 г (138 ммоль) хлорметилового эфира и 10 г (275 ммоль) порошкообразной гидроокиси натрия и кипятят в течение часа. Реакционную 32 смесь разбавляют 100 мл бензола, про мьгаают 20%-ным раствором хлористого аммония и высушивают. Раствор вьшаривают, остаток кристаллизуют из изопропанола. Получают 15,63 г (73%) 1-(4-фторфенил)-3,3,3-трифтор-1,2,-бис-(4-метокси-мётоксифенил)-пройана, т. 1ш, 106-107 С. 6,0 г (12,9 ммоль) полученного продукта в 30 мл безводного бензола смешивают с 5,86 г (26 ммоль) 2,3-дихлор-5,6,дициано-1,4-бензохинона и кипятят в течение 28 ч. Получают 4,42 г (74%) 1-(4-фторфенил)-3,3,3-трифтор-1,(4-метокси-метокси-фенил)-пропена, т. пл. 73-74 0. 0,35 г (0,015 г-атома)натрия растворяют в 2,67 г (30 ммоль) диметил- г аминоэтанола и раствор вводят во вза- имодействии с полученным продуктом. Получают 3,97 г (100%) смолообразного (2-диметиламиноэтокси)-фенил -3,3,З-трифтор-1,2-бис(-4-метоксй-метоксифейил)-пропена. Пример 7. Пблучение 2-фенш13,3,З-трифтор-1-(4-оксифенил)(2-морфолиноэтокси)-фенил -пропена, 3,08 г (6 ммоль) 2-феиил-З.З.З-трифтор-1- 4-(2-морфолинозтокси) Фенил }-1-(4-метокси-метоксифенш1)-пропена в 40 мл метанола и с 10 мл 9%-ного солянокислого метанола кипя-) тят в течение часа. Раствор подщелачивают 10 н. водным раствором гидРО натрия и концентрируют, Остаток растворяют в 400 мл эфира, промьюают до нейтральной реакции водой, высушивают и концентрируют.0статок кристаллизуют из ацетона. По учают 2,23 г (73,6 %) целевого соединения с т. пл. 154-157 С. Исходный продукт получают по методике примера 6. ПримерЗ. Получение 2-фенил 3,3,3-трифтор-1 - ( 4-окс1 нил ) -1 - 4-(2-метиламиноэтокси)фенипТ-пропенгидрохлорида. Раствор 1,50 г (3.28 ммоль) 2-феНШ1-3,3,3-трифтор-1-f 4-(2-метш1-амино-этокси)-фенилЗ-1-(4-метокси-метоксифенил)-пропена в 15 мл метанола вместе с 1,5 мл 9%-ного солянокислого метанола кипятят в течение часа. Раствор выпаривают досуха и остаток кристаллизуют из изопропанола, Получают 1,06 г 71,6%) целевого соединения с т. пл. 213-218 С, Исходный продукт получают следуюЕ(нм образом: 0,28 г (0,012 г-атома)

натрия растворяют в 2,70 г (36 ммоль) И-метиламиноэтанола, затем добавляют 2,36 г (5,86 ммоль) 2-фенш1-3,3,3-трифтор-1-(4-фторфеннл)-1-(4-метокси-метоксифенил)-пропена.Реакционную смесь 5 нагревают при в течение часа, охлаждают, разбавляют 100 мл эфира, промывают и высушивают. Получают 1,94 г (72,4%) 2-фенил-3,3,3-трифтор-1- 4-(2-метиламиноэтокси)-фенил -1-( токси-метоксифенил)-пропена с т. пл, 87-90 С.

Пример 9. Получение (E)-t,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1- 4-2- 4-(2-оксиэтш1)-пиперазино-этокси -фенил - 5 -пропен-мезилата,

0,50 г(1 ммоль)(Е)-1,2-дифенил-3,3, 37трифтор-1г 4-2- 4-(2-оксиэтил)-пиперазино-этокси -фенил5-пропенарастворяют в 1 мл изопропанола и 20 раствор смешивают с раствором 0,2 г (2 ммоль) мет нсульфокислоты в 2 мл изопропанола. Вьщелившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают эфиром. Получают 0,58 г (96,7) целевого соединения с т. Ш1. 203-209с.

Пример 10. Получение (Е)-1- 4-(2-аминоэтокси)-фенил -т1,2-дифеншт-3,3,3-трифторпропе н-трзилата.

0,30 г (0,8 ммоль)(Е)(2-ами-30 ноэтокси)-фенил -1,2-дифенш1-3,3,3-трифторпропена растворяют в 0,5 мп изопропанола и раствор смешивают с раствором 0,20 г (1 ммоль) П -толуолсульфокислоты в 1 мл изопропанола. 35 Выделившиеся кристаллы отфильтроввшают

и промывают эфиром. Получают 0,37 г (84%) целевого соединения с т. пл. 162-163 0.

Пример 11. Получение (Е)-1,2- 40 дифенил-3,3,3-трифтор-1- 4- 2-(2-оксиэтиламино)-зтокси -фенил -пропенцитрата.

0,21 г (0,5 ьмоль) (Е) 1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1 - {4 - Q2-( 2-ок сиз ТШ1-45 амино)-этоксиЗ-фенил1-пропена растворяют в 0,2 мл ацетона, и раствор смешивают с раствором 0,13 г (0,6 ммоль) гидрата лимонной кислоты в 0,8 мл ацетона. После охлаяф1ения реа1;щ{онной sO массы вьщелившиеся: кристаллы отфильтровывают и промывают ацетоном. Получа- ют 0,18 г (58%) целевого соединения с т. пл. 127-129 0.

Полученные в соответствии с данным 5S способом соединения подавляют рост индуцированных 7,1-диметил-бензантра(ценом (ДМБА) экспериментальньпс опухолей молочных желез. Подавляющее , опухоли действие новых соединений доказывается следующими тест-испытаниями. Испытаны следующие тест-соединения:

3.(Е)-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1-Г4-12-бис-(2-оксиэтил)-аминоэтокс -фенилЗ-пропей;

4.(E)-1,2-дифeнил-3,3,3-дифeнил-3,3,3-трифтор-1 4- 2- (4-метилпипера зино)-этокси -феншт -пропей;

5.(2-диметиламиноэтокси)-фенилj-2-фенил-З,3,3-трифтор-1-(4метоксифенил)-пропен;

6.(2-диметиламинозтокси)-фенилj-2-фенил-З,3,3-трифтор-1-(4-метоксифенил)-пропан;

7.(Е)-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1 - 4- 2-( 2-оксизтш1амино) -эTOKCifl-фенил -пропен;

8. (2-диметиламиноэтокси)-фeнилJ-1-фенил-3,3,З-трифтор-2-(4-оксифенил)-пропен;

9. (Е)-1,2-дифенил-З,3,3-трифтор-2- 4-(2-пирролидино-этокси)-фенил -пропен;

10.(Е)-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1- 4-(2-морфолино-зтокси)-фенш1 пропен;

11.(Е)-1- 4-(2-диэтиламиноэтокси)|-фенш1 -1,2-дифенил-3,3,3-трифторпропен;

12.1-{4-(2-диметш1аминоэтокси)-фенил -3,3,3-трифтор-1,2-бис-(4-оксифенил)-пропен-гидоохлорид;

13.1-фенил-2-(4-метоксифенш1)-1- 4-(2-димeтилaминoэтoкcи)-фeнилJ-3,3,3-трифторпропен;

14.(Е)-1,2-д1 енил-3,3,3-трифтор-1- 4-(2-нитрогуанидино)-этокси -Аенйл}-пропен.

Антиэстрогенное действие определяют следующим образом. Инфантильных самок крыс в возрасте 24 дней в течение 3 дней обрабатывают один раз в день ежедневно по 5 мг/кг эстрадиола подкожно (каждая группа состоит из 5 - to животных). Тест-вещество вводя также в течение 3 дней один раз в день ежедневно перорально. На 4-й день животных умерщвляют и после очистки измеряют вес матки.

В табл. 1 иллюстрируется антиэстрогенное действие некоторых соединений формулы I.

II

11

Как видно из табл. 1, антиэстрогенное действие некоторых соединений находится на уровне известных антиэстрогенных средств - кломифена и тамоксифена.

Оказываемое на зависящую от гормона опухоль действие соединений определяют на примере индуцированной 7,12-диметш1-бенз(а)антраценом(ДМБА) карциноме молочной железы. Лечение начинают при весе опухоли 500 мг и в течение месяца осуществляют обработку трижды в неделю при дозе

1433212

20 мг/кг перорально. Измерение опухоли и наблюдение за животными продолжают в течение 2 мес, после окончания периода обработки.

Для оценки действия вводится индекс относительной эффективности: это значение определяется на основании подсчета окончательно выпеченных или временно выпеченных, нпи обладающих длительной или кратковременной ремиссией животных.

Результаты представлены в табл. 2 Таблица 2

Способ получения производных 1,1,2-трифенилпропена Формулы I еГз-с с-/ Уо-снг-снг-иRS И где X и у могут быть одинаковыми или различными и означают каждый незамещенный или замещенный в Ч-положении ОКСИ-, метокси-метокси-С л -алкокси- или бензилокси групп фенил; R2 и R - водород, С. -алкил или -оксиалкил или вместе с атомом 2-А азота образуют морфолиновую группу, в виде смеси изомеров или транс-изомера или их солей, отличающийс я тем, что соединение формулы II СГз-С С-/ ) где X и У имеют указанные значения, за исключением оксигрупп, подвергают взаимодействию с аминоалкоголятом ще-g лочного металла формулы R2 ло-сн2-сН2-1 ; Кз § где М - щелочной металл; КлИ R, имеют указанные значения, в среде биполярного апротонного раст-. ворителя, такого как диметилацетамид, при 140-180 С, и при необходимос ти от епляют метокси-метокси- или бензилСО ;оксигруппу в кислых условиях,и вьщесо ляют целевой продукт в виде смеси изоN9 меров или транс-изомера в виде свободного соединения или соли.

1/5 3.5