Способ получения полициклических гидразонов 3-формилрифамицина или их солей Советский патент 1988 года по МПК C07D498/08 A61K31/395 A61P31/06 

Изобретение относится к способу получения новых производных рифами- цина - конкретно к способу получения полициклических гидразонов 3-формил- рифамицина общей формулы

(СпН 2.п)

н

-1 RI

Б

Rit-CH -N-NX -(CmH

нн

)

R, m п X

водород или С,-С2-алкил; целое число от О до 2; целое число от О до 2; алкилиденовый остаток с 1-3 атомами углерода или

0

5

алкоксиметиленовый остаток с 1-3 атомами углерода в алкоксиле;

У - алкилиденовый остаток с 1-3 атомами углерода, алкоксиметиленовый остаток с 1-3 атомами углерода в алкоксиле, окси-, тио- или замещенная имино- группа формулы N(Ro), в которой Rp- С,-С -алкил или циклопентилрадикал, или X и У совместно обозначают 1,2- циклогексилен или о-фениленовый остаток,

Rif - остаток, отвечающий формулам

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению полициклических гид- раз онов 3-формилрифамицина формулы н /ЛЬУ N-/ Ri{-CH l --N(A)N-(C,H2) «.н „ н где R, - водород или С,-С,-алкил; m - целое число от О до 2; п - целое число от О до 2; X - С,-С -апки- лиденовый или С,-Сэ-алкоксиметиленовый остаток, У - С1-Сз-алкилидено- вый остаток, -алкоксиметилено- вый остаток, ОКСИ-, тио- или замещенная иминогруппа формулы -NCR)-, где RO - С -С -алкил или циклопен- тилрадикал; X и У совместно означают 1,2-циклогексилен или 2-фениле- новый остаток -и Rif означает рифа- мицин S Ш1И SV, или их солей, обладающих противотуберкулезной активностью. Цель - разработка способа получения новых производных рифа- мицина. Целевые соединения получают взаимодействием 3-формилрифамицина формулы Rif-CH 0, где Rif указано выше, с соответствуюзим N-аминопи- перазином в инертном органическом растворителе при (-20) - (+50)°С с последующим выделением целевого продукта, или соединение формулы (I) , находящееся в форме гидрохинона, обрабатывают окислителем, или соединение формулы (I), находящееся в форме хинона, обрабатывают восстановителем, и/или находящееся в свободной форме соединение формулы (I) переводят в его соль, или соединение формулы (I) выделяют в свободном состоянии из его соли. Новые соединения превосходят рифампицин по активности и времени пребывания в организме. 1 табл. g сл со оо со го i см

3 CHj CHj

СНзО

oil он руч р„

СНзf

НзС о 5Н

(Rif S)

или их солей, обладающих противотуберкулезной активностью.

Цель изобретения - получение новых производных риф мицина, обладающих более продолжительным временем проявления противотуберкулезной активности, чем известный структурный аналог - рифампицин.

Пример 1. Гидразон 3-фор- милрифамицина SV с 3-аминопергидро- -1Н-пиридо(1,2-а)пиразином.

Раствор 5 г З-форми.чрифамицина SV в 100 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 1,6 г 3-аминопер- г идро 1Н-пиридо (1 , 2-а)пиразина в 10 мл тетрагидрофурана, после чего в гечение 6 мин смесь перемешивают при комнатной теьтературе, причем по данным хроматографии в тонком слое к этому MOMSfiTy весь 3-формил- рифамицин SV израсходован. Реакционный раствор упаривают в вакууме, после чего полученный остаток растворяют в хлористом метилене. Органическую фазу два раза промывают рабавленным водным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривают. В

СНзСО

СНзСНзСНз

СНзО

или

о-с-со он

5

0

5

0

5

СНз ,

(RifSV)

результате получают неочищенный гид- разон с практически количественным выходом. После кристаллизации продукта из этилового зфира уксусной кислоты получают оранжево-красные кристаллы указанного в заголовке соединения, которые плавятся довольно нечетко с разложением. Хроматография в тонком слое с применением смеси хлористого метилена и метилового спирта (9:l):Rf 0,6; масс- спектр (CDL/CH, отрицательный): 862 (молекулярный вес, рассчитанный для С Н , 862).

Вышеуказанная реакция может быть проведена при сохранении соотношения двух исходных материалов с получением того же самого выхода целевого продукта при следующих условиях.

а)В тетрагидрофуране (ТГФ) при продолжительность реакции 15 мин.

б)В смеси из ТГФи хлористого метилена 1:1 (об./об.) при по данным хроматографии в тонком слое реакция завершается после 1,5 ч.

в)При применении диоксана вместо ТГФ при условиях согласно и и Б достигаются те же самые результаты.

3

г)В метаноле при 50°С (с добавлением по каплям раствора N-амино- соединения к раствору альдегида в метаноле при 50°С) реакция проходит практически мгновенно.

д)В этилацетате при 50°С - осуществление аналогично г.

е)В диэтиловом эфире при температуре кипения реакционной смеси - осуществление аналогично г.

ж)В хлористом метилене при температуре кипения - осуществление аналогично г.

з)В К,Ы-диметилформамиде при комнатной температуре, продолжительность реакции 8 мин. Продукт обрабатывают путем упаривания в вакууме разбавления концентрированного раствора с 10 ч. воды и экстрагирования продукта с хлористым метиленом.

и) Аналогично , но в диметил- сульфоксиде.

и) В смесь 5 г 3-формилрифами- цина SV и 1,7 г гидрохлорида N-ами- нопиперазина в 120 мл ТГФ добавляют 2,0 мл N-этилпиперидина, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем обрабатывают аналогично способу главного пункта формулы изобретения,

А. Натриевую соль указанного в заголовке соединения получают посред ством того, что 3 г полученного выше свободного гидразона растворяют в 10 мл диоксана. Приготовленный раствор смешивают с раствором 0,929 г кислого углекислого натрия в 10 мл воды, после чего полученный раствор подвергают лиофилизации.

С целью выделения гидразона SV из соли можно применять следующий общий способ.

При температуре между и комнатной за счет добавления около 5%-ного водного раствора лимонной кисло1Ъ1 устанавливают рН концентрированного водного раствора соли не менее А,5 и реакционную массу несколько раз экстрагируют хлористьм метиленом. После отгонки растворителя в вакууме получают целевой гидра- зон в свободном виде с практически количественным выходом; при желании его можно дальше очистить по обычным методам. Вместо лимонной кислоты также можно использовать нелетучую органическую кислоту, в частности винную кислоту или, предпочтитель373324

10

15

0

5

0

5

0

5

0

5

но, аскорбиновую кислоту, или неорганическую кислоту, например разбавленную фосфорную кислоту или серную кислоту. По этому способу из названной выше соли натрия получают свободный гидразон, который вполне идентичен с продуктом согласно основному способу изобретения.

В. Окисление до хинона.

Раствор 2 г гидразона 3-формил- рифамицина SV с 3-аминопергидро-1Н- -пиридо(1,2-а)пиразином (получен по аналогии с описанным выше) в 50 мл хлористого метилена интенсивно перемешивают в течение 2 мин с порошкообразной двуокисью марганца при комнатной температуре. Твердую фракцию отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. В результате получают 2 г гидразона 3-формилрифамицина S с 3- -амино-пергидро-1Н-пиридо(1,2-а)пи- разином в виде аморфного окрашенного в сине-черный цвет твердого вещества без четкой температуры плавления. Молекулярный вес, в соответствии с масс-спектром, (МН 861), соответствует теоретическому значению, рассчитанному для С .

C.Гидрохлорид соединения, полученного по примеру В, получают следующим образом. Раствор 1 г гидразона 3-формилрифамицина S и 3-амино- -пергидро-1Н-пиридо(1,2-а)пиразина

в 20 мл хлористого метилена насыщают сухим хлористым водородом, охлаждая смесь до . Реакционную смесь в вакууме упаривают досуха при температуре не более tO - C, смешивают с 10 мл хлористого метилена, а растворитель опять удаляют из смеси в вакууме при указанньгх выше условиях. Полученная аморфная масса представляет собой гидрохлорид исходного соединения (количественный выход). Анализ: для ,,Cl (896,5) рассчитано 3,96% С1, найдено 4,22% С1.

D.Восстановление хинона с получением гидрохинона.

Раствор 0,5 г гидразона 3-формилрифамицина S и 3-амино-пергидро-1Н- -пиридо(1,2-а)пиразина в 20 мл хлористого метилена встряхивают с несколькими порциями 3%-ного водного раствора аскорбиновой кислоты так, что цвет органического слоя становится оранжево-красным. За счет вьтаривания растворителя в вакууме получают микрокристаллический гидразон З-формилрифамицин SV с З-амшю- -пергидро-1Н-пиридо(1,2-а)пиразш1ом, KOTOpbivi по всем ф(1зическим свойствам идентичен с получениьм по основному способу соединением.

Аналогичную реакцию можно также осуществлять с иснользованием водного раствора ферроцианида калия.

Пример 2, Гидразон 3-фор- милрифамицина SV с 3-аминопергидро- пирроло(1,2-а)пиразином.

Раствор 2 г 3-формилрифамицина SV в 200 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 1,94 г 3-амино- пергидропирролоС1,2-а)пиразина в 10 мл тетрагидрофурана, после чего смесь перемешивают в течение 10 мин при комнач ной температуре, причем по данным хроматографии в тонком слое к этому моменту весь З-формилрифамицин израсходован. С целью обработки реакционны; раствор упаривают в пакууме, после чего полученный остаток растворяют в хлористом метилене. Органическую фазу два раза пpo пзшaют разбавлепр ым водным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривают. В результате получают не- очищенньи гидразон практически с количественным выходом. После перекристаллизации полученного продукта из диэтилопого эфира получают оранжево-красные кристаллы указанного в заголовке соедтшния, температура плавления которых составляет 7210°С при медленном разложе1Н и. Хроматография в тонком слое при применении смеси хлористого метилена и метилового спирта (9:l):R 0,55. Масс- спектр (DCl/CH, отрицательный): М 848 (молекулярный вес, рассчитанный для , 8А8).

Пример 3. Г идразон З-формил- рифамицина SV с З-амино-8-метилпер- гидро-1Н-пиридо(1,2-а)пиразином.

Раствор 2 г 3-формилрифамиц1И1а SV в 100 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 1,86 г 3-амино-8-метш1- пергидро-1Н-пиридо(1,2-а)пиразина в 10 мл тетрагидроф фана, после чего в течен1 е 10 Mini смесь перемешивают при комнатной температуре, причем по данным хроматографии в тонком слое весь 3-формплрифамицин SV израсходован. С целью обработки реакционный раствор упаривают в вакууме, после чего полученный остаток растворяют в хлористом метилене. Орга

-

3733246

ническую фазу два раза промывают разбавленным водным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривают. В результате получают неочищенный гидразо н с практически количественным выходом, который в результате хроматографии на силикагеле разделяют на два индивидуальных стереоизомера. Q Полученные стереоизомеры подвергают дополнительной очистке с помощью перекристаллизации из смеси ацетона, диэтилового эфира и гексана.

Оба изомера имеют аналогичные масс-спектры: (FAB, положительный):

15

20

25

30

35

40

45

50

55

МН 877 (молекулярный вес, рассчитанный для С Н N О 867).

Изомер А: т. пл. 183-192°С (разложение); хроматография в тонком слое при применении смеси хлористого метилена и метилового спирта(9:1): :Rf 0,58. Выход 38%.

Изомер В: т. пл. 166-190 С (медленное разложение); хроматография в тонком слое при применении смеси хлористого метилена и метилового спирта (9:l):Rf 0,55. Выход 47%.

Для получения З-амино-8-метилпер- гидро-Ш-пиридо(1,2-а)пиразина, примененного в качестве исходного вещества, например 8-метилпергидро- -Ю-пиридо(1 , 2-а)пиразин, в соответ- С 1 вии с примером 1 , методики а и t , последовательно может быть подвергнут нитрозированию и восстановлению. Указанное последним соединение может быть получено из этилового эфира 2- -метил-6-пиперидинкарбоновой кислоты способом Freed и Day.

Пример 4. Гидразон-3-формил- рифамицина SV с З-амино-7-этилпер- гидро-1Н-пиридо(1,2-а)пиразином.

Раствор 3 г формилрифамицина SV в 100 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 1,41 г З-амино-7-этил- пергидро-1Н-пиридо(1,2-а)пиразина в 10 мл тетрагидрофурана, после чего в течение 20 мин реакционную смесь перемешивают при комнатной тe fflepa- туре, причем по данным хроматографии в тонком слое к этому моменту весь З-формилрифамицин SV израсходован. С целью обработки реакционный раствор упаривают в вакууме, после чего остаток растворяют в хлористом метилене. Органическую фазу два раза промывают разбавленным водным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривают. В результате получают неочищенный гидразон с практически количественным выходом, который с помощью хроматографии на 200 г силика- геля разделяют на два аморфных сте- реоизомера указанного в заголовке соединения. Оба изомера дают аналогичные масс-спектры (FAB, отрицател ный):(М-Н) 889 (молекулярный вес, рассчитанный для С Н. N.O., 890).

4 и о

Изомер А: т. пл. 173-177 С (разлагается) ; хроматография в тонком слое при применении смеси этилового эфира уксусной кислоты и цикло- гексана (2:1): Rf 0,19. Выход 72%

Изомер В: т. пл. 173-180°С (разлагается) ; хроматография в тонком слое при применении смеси этилового эфира уксусной кислоты и циклогек- сана (2:l):Rf 0,31. Выход 19%. Указанный последний изомер может быть разделен с помощью фракционированной кристаллизации на два диас- тереомера В - т. пл. 170-175°С и EI - т. пл, 205-210°С. Индивидуальные диастереомеры имеют те же фармакологические свойства, как их смесь (табл. 2).

Для получения З-амино-7-этилпер- гидро-1Н-пиридо(1,2-а)пиразина, примененного в качестве исходного вещества, например 7-этилпергидро-1Н- -пиридо(1,2-а)пиразин, в соответствии с примером 1, методики а и t , последовательно может быть подвергнут нитрозированию и восстановлению. Указанное последним соединение может быть получено из этилового эфира З-этил-6-пиперидинкарбоновой кислоты способом Freed и Day.

Пример 5. Гидразон 3-формил рифамицина SV с З-амино-2-метилпер- гидро- Н-пиридо(1,2-а)пиразином.

Раствор 20 г 3-формилрифамицина SV в 500 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 5,8 г З-амипо-2- -метилпергидро-1Н-пиридо(1,2-а)пиразина в 20 мл тетрагидрофурана, после чего в течение 10 мин реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, причем по данным хроматографии в тонком слое к этому моменту весь 3-формилрифамицин SV израсходован. С целью обработки реакционный раствор упаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в хлористом метилене. Органическую фазу два раза промывают разбавленным водным раствором лимонной кислоты.

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

сушат и упаривают. В результате получают неочищенный гидразон, который с помощью хроматографии на колонке, заполненной 1,5 кг силикагеля, разделяют на 4 стереоизомера (А,В,С и D) указанного в заголовке соединения. Выход 14, 31, 8, т.е. 19% изолированных продуктов. Все изомеры дают аналогичные масс-спектры (FAB, отрицательный) : (М-Н) 875 (молекулярный вес, рассчитанный для C,A,N,0, 876).

Изомеры охарактеризованы следующими данными: хроматографию в тонком слое производят при применении смеси хлористого метилена и метилового спирта (9:1) в качестве элюирующего средства (табл. 1).

Натриевую соль изомера В получают посредством того, что раствор 2,5 г изомера В смешивают с водным раствором 0,24 г кислого тлекисло- го натрия, после чего раствор подвергают лиофилизации.

Эту натриевую соль аналогично указанному в примере 1А общему способу превращают в свободный изомер В, т. пл. 172-178 С (разложение) с выходом 96%.

Для получения З-амино-2-метил- пергидро-1Н-пиридо(1,2-а)пиразина, примененного в качестве исходного вещества, можно, например, 2-метил- пергидро-1Н-пиридо(1,2-а)пиразин, в соответствии с примером 1, методики ск и ь , подвергать последовательно нитрозированию и восстановлению.

Пример 6. Гидразон 3-формилрифамицина SV с 3-аминопергидро- -1Н-пиразино(1,2-а)хинолином.

Раствор 5 г 3-формилрифамицина SV в 150 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 3,48 г 3-аминопергидро- -1Н-пиразино(1,2-а)хинолина в 10 мл тетрагидрофурана, после чего в течение 5 мин смесь перемешивают при комнатной температуре, причем по данным хроматографии в тонком слое к этому моменту весь 3-формилрифамицин SV израсходован. С целью обработки реакционный растворитель упаривают в вакууме, после чего полученный остаток растворяют в хлористом метилене. Органическую фазу два раза промывают разбавленным возным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривают. В результате получают, неочищенную смесь 4-стереоизомерных

гидразонов, из которой в результате хроматографии на колонке с 200 г силикагеля выделяют два стереоизоме ра (А и В) указанного в заголовке соединения в чистой форме. Оба сте- реоизомера дают аналогичные масс- спектры (FAB, отрицательный):(М-Н) 915 (молекулярньц вес, рассчитанный для Cj.,2 916). Изомер А: т.пл.155-170 С (разложение); Rf 0,5. Выход 35%. Изомер В: т. пл. 168-180 С (разложение); Rf 0,42. Выход 21%. Хроматографию в тонком слое осуществляют при применении в качестве системы растворителей сме си хлористого метилена и метилового спирта (9:1),

Для получения 3-аминопергидро -1Н-пиразино(1,2-а)хинолина, приме- ненного в качестве исходного вещества, можно, например, пергидро- Н- -пиразино(1,2-а)хинолин, в соответствии с примером 1, методики q и Ь , последовательно подвергать нитрози- ровапию и восстановлению. Указанное последним соединение получают из 2, 3,4,4а,5 ,6--гексагидро-1И-пирази- 10 (1 , 2-а)хинолина, посредством ката литического гидрирования в присут- ствии оксида платины в ледяной уксусной кислоте.

П,.р и м е р 7. Гидразон 3-фор- милрифамицина SV с З-амино-2,3,4,4а 5,6-гексагидро-1Н-пиразино(1,2-а) хинолином.

Растиор 2,5 г З-формилрифамици- на SV в 50 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 0,57 г 3-амино- -2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пирази- но(1,2-а)хинолина в 10 мл тетрагидрофурана, после чего в течение 10 мин ракционную смесь перемешивают при комнной температуре, причем к концу этого периода по данным хроматографии в тонком слое весь 3-формилрифами- цин SV израсходован. С целью обработки ректификационный раствор упарвают в вакууме, и полученный остаток растворяют в хлористом метилене. Органическую фазу два раза промывают разбавленным водным растворо лимонной кислоты, сушат и упаривают В результате получают неочищенный гидразон, после перекристаллизации которого из смеси дизтилового эфира и гексана получают кристаллическое соединение, указанное в заголовке. Выход 86%; т. пл. 173-180 С (раз

0 5 0

„

5

0

5

ложение); хроматография в тонком слое при применении смеси хлористого метилена и метилового спирта (9:l):Rf 0,60. Масс-спектр (DCl/CH, отрицательный): Н 910 ( молекулярный вес, рассчитанный для ,0 910).

Для получения З-амино-2,3,4,4а, 5,6-гексагидро 1Н-пиразино(1,2-а)хи- нолина, примененного в качестве исходного вещества, можно, например, 2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пирази- но(1,2-а)хинолин, в соответствии с примером 1, методики а и ь, подвергать последовательно нитрозированию и восстановлению.

Пример 8. Гидразон 3-формил- рифамицина SV с 6-аминопергидропира- золо(2,1-с)-п-тиазином.

Раствор 3 г 3-формилрифамицина SV в 50 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 1,0 г 6-аминопергидро- пиразоло(2,1-с)-п-тиазина в 10 мл тетрагидрофурана, после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, причем к концу этого периода по данным хроматографии в тонком слое весь 3-формилрифамицин SV израсходован. С целью обработки реакционный раствор упаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в хлористом метилене. Органическую фазу два раза промывают разбавленным водным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривают. В результате получают неочищенный гидразон, после перекристаллизации которого из смеси ацетона, диэтилового эфира и гексана получают кристаллическое соединение, указанное в заголовке. Т. пл. 173- 18 Г С (разложение); выход 79%,Rf 0,71 (хроматография в тонком слое при применении смеси хлористого метилена и метилового спирта (9:1). Масс-спектр (FAB, отрицательный): (М-Н) 879 (молекулярный вес, рассчитанный для 880).

Для получения 6-аминопергидрапи- разоло(2,1-а)-п-тиазина, примененного в качестве исходного вещества, можно, например, пергидропиразоло (2,1-с)-п-тиази1Ш, в соответствии с примером I, методики а и t , последовательно подвергать нитрозированию и восстановлению. Указанное последним соединение получают из

этилового эфира тиоморфолин-2-кар- боновой кислоты.

Пример 9. Гидразон 3-фор- милрифамицина SV с З-амино-6-метил- пергидро-1Н-пиразино(1,2-а)пирази- ном,

Раствор 3 г 3-формилрифамицина S в 100 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 2,04 г З-амино-6-метил- пергидро-1Н-пиразино(1,2-а)пиразина в 10 мл тетрагидрофурана, после чег реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, причем по данным хроматогра фии в тонком слое к концу этого периода весь 3-формилрифамицин SV израсходован. С целью обработки реакционный раствор упаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в хлористом метилене. Органическую фазу два раза промывают разбавленным водным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривают, В результате получают неочищенный гидраэон, пос- ле перекристаллизации которого из смеси ацетона и диэтилового эфира получают кристаллическую смесь двух стереоизомеров указанного в заголовке соединения с выходом 87%. Т. пл, 170°С (разложение), хроматография в тонком слое при применении смеси хлористого метилена и метилового спирта (9:1) двух продуктов : Rf 0,47 и Rf, 0,41. Масс-спектр (FAB, отрицательный): (М-Н) 876 (молекулярный вес, рассчитанный для

CAN .0.. 877).

Для получения 3-амино-а-метил- пергидро-1Н-пиразино(1,2-а)пиразина примененного в качестве исходного вещества, можно, например, 6-метил- пергидропиразино(1,2-а)пиразин в соответствии с примером 1, методики а и Ь, последовательно подвергать нитрозированию и восстановлению.

Пример 10. Гидразон-3-фор- милрифамицина SV с З-амино-6-изо- бутилпергидро-1Н-пиразино(1,2-а)пи- разином.

Раствор 3 г 3-формилрифамицина SV в 100 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 1,73 г 3-амино-6- -изобутилпергидро-1Н-пиразино(1,2-а пиразина в 10 мл тетрагидрофурана, после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин, причем по данным хроматографии в тонком слое к концу

.

Q 5 0 5 Q

д

5

5

0

этого периода весь 3-формилрифамицин SV израсходован, С целью обработки реакционный раствор упаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в хлористом метилене. Органическую фазу два раза промывают водным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривают. В результате получают неочищенный гидразон, после хроматографии которого на колонке с 200 г силикагеля получают 4,01 г очищенного соединения, указанного в заголовке. Т, пл. 163-170°С (разложение). Rf 0,42 (хроматография в тонком слое при применении смеси хлористого метилена и метилового спирта (9:1). Масс-спектр (FAB, отрицательный):(М-Н) 918 (молекулярный вес, рассчитанный для

919).

Дпя получения З-амино-6-изобу- тилпергидро-1Н-пиразино(1,2-а)пиразина, примененного в качестве исходного вeщectвa, можно, например, 6- -изобутилпергидро-1Н-пиразино(1 , 2-а) пиразин, в соответствии с примером 1, методики ч и fc, последовательно подвергать нитрозированию и восстановлению.

Пример 11. Гидразон 3-формилрифамицина SV с З-амино-6-цикло- пентилпергидро-1Н-пиразино(1,2-а) пиразином.

Раствор 3 г 3-формилрифамицина SV в 50 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 1,8 г З-амино-6-цикло- пйнтилпергидро- Н-пиразино(1,2-а) пиразина в 10 мл тетрагидрофурана, после чего реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, причем по данным хроматографии в тонком слое к концу этого периода весь 3-формилрифамицин Sy израсходован. С целью обработки реакционный раствор упаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в хлористом метилене. Органическую фазу два раза промывают разбавленным водным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривают. В результате получают неочищенный гидразон с практически количественным выходом, который в результате хроматографии на 200 г силикагеля дает указанное в заголовке соединение. Масс-спектр (FAB, отрицательный): (М-Н) 930 (молекулярный вес, рассчитанный для С Н„Ы,.0,„ 931).

io &Ч э J

Для получения 3-амино-б-цикло- пентилпергидро-1Н-пиразино(1,2-а)пиразина, применяемого в качестве исходного вещества, можно, например, 6-циклопентилпергидро-IН-пираэино (1,2-а)пиразин в соответствии с примером 1 , методики а и Ь,последовательно подвергать нитрозированию и восстановлению.

Пример 12. Гидразон 3-фор- милрифамицина SV с б-аминопергидро- пиразино(2,1-с)-п-оксазином.

Раствор 3 г 3-формилрифамицина SV в 100 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 1,94 г 6-аминопергидро- пиразино(2,1-с)-п-оксазина в 10 мл тетрагидрофурана, после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной TeNmepaType в течение 10 мин, причем по данным хроматографии в тонком слое к концу этого периода весь 3-формилрифамицин SV израсходован. С целью обработки реакционный раствор упаривают в вакууме и полу- ченш.н остаток растворяют в хлористом метилене. Органическую фазу два раза промывают разбавленным водным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривают. В результате получают неочищенный гидразон, после перекристаллизации которого из смеси этилового эфира уксусной кислоты и цикло- гексана получают оранжево-красные кристалл111 указанного в заголовке соединения. Выход /ЗД. Масс-спектр (FAB, отрицательный);(М-НГ 863 (молекулярный вес, рассчитанный для 4A«N,0,, 864).

Для получе 1ия 6-аминопергидропи- разино(2,1-с)-п-оксазина, примеиен- ного в качестве исходного вещества, можно, например, пергидропирази- но(2,1-е)-п-оксазин, в соответствии с примером 1 , методики получения от и о , последовательно подвергать нигрозированню и восстановлению. Указанное последним соединение полу- ча;)т из этилового эфира морфолино- -2-карбоновой кислоты способом Freed и Day.

Пример 13. Гидразон 3-формилрифамицина SV и З-амино-7-меток- сипергидро-1Н-пиридо(1,2-а)пиразина Раствор 3 г 3-формилрифамицииа SV в 100 мл тетрагидрофурана смешивают с раствором 1,37 г З-амино-7-меток- снпергидро-1Н-пиридо(1,2-а)пиразина в 10 мл тетрагидрофурана, после че

5

0

5

0

5

0

5

0

5

го реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин, причем по данным хроматографии в тонкок слое к концу этого периода весь 3-формилрифамицин SV израсходован. С целью обработки реакционный раствор упаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в хлористом метилене. Органическую фазу два раза промывают разбавленным водным раствором лимонной кислоты, сушат и упаривают. В результате получают неочищенный гидразон, после хроматографии которого на колонке с 200 г силикагеля получают 3,72 г очищенное соединение, указанное в заголовке. Масс-спектр (FAB, отрицательный):(М-Н) 891 (молекулярный вес, рассчитанный для С,,1,0„ 892).

Для получения З-амино-7-метокси- пергидро-1Н-пиридо(1,2-а)пиразина, примененного в качестве исходного вещества, можно, например, 7-меток- сипергидро-1Н-пиридо(1,2-а)пиразин, в соответствии с примером 1, методики получения « и t, последовательно подвергать нитрозированию и восстановлению. Указанное последним соединение может быть получено из этилового эфир а 2-метокси-6-пиперидин- карбоновой кислоты.

Новые соединения, соответствующие настоящему изобретению, обладают как хорошей противотуберкулезной активностью, которая, в частности in vivo, превосходит активность рифампицина, так и значительно большим временем пребывания в организме, как это может быть проиллюстрировано с помощью сопоставления следующих данных, представленных в табл. 2.

В табл. 2 номера примеров соответствуют номерам примеров получения соединений согласно изобретению, где приведены и полные химические обозначения соединений;

тестовый орга низм: Mycobacteriura tuberculosis

минимальная тормозящая концентрация (МТК) (нормальная ингибирую- щая концентрация) в тесте на пластинке in vitro;

in vivo - тест (на мышах); введение P.O.; при аналогичном введении значение Щ всех веществ значительно выше 1000 мг/кг (ДЦ рифампицина составляет 885 мг/кг р.о. (мышь);

15

период полураспада t/2; наивысшая концентрация С биологически активного вещества в плазме крови; вещество для сравнения: гидразон 3-формил-рифамицина SV с 1-амино-4- метилпиперазином. Формула изобретени

Способ получения полициклических гидразонов 3-формилрифамицина общей формулы

(CnH,)-Y -(I) HJ/ В X

Ri{-CH -N-(A)N-( К.

l tJ и

/

н нн

где Rt - водород или алкил-С -С,; m - целое число от О до 2;

CHjCO

Шз СНз СНз

СНчО

о

0-с-со

СНз (Pif S)

или их солей, отличающий- с я тем, что 3-формилрифамицин формулы

Rif - СН О(II)

где Rif имеет указанные значения, подвергают взаимодействию в инертном органическом растворителе при температуре от -20 до +50 С с N- аминопиперазином формулы

)х

I

„

1 н н

в которой R, п, m, X и У принимают указанные для этих символов значения и целевой продукт или выделяю или соединение формулы (I), находящееся в форме гидрохинона, обрабатывают окислителем, или соединение формулы (I), находящееся в фор

16

п целое число от О до 2; X - С -С -алкилиденовый или

алкоксиметиленовый остаток с 1-3 атомами углерода в алкоксиле;

У - С -Сj-алкилиденовый остаток , алкоксиметиленовый остаток с 1-3 атомами уг- 10 лерода в алкоксиле, окси-, тио- или замещенная имино- группа формуль -N(Rp)-, где R,, - алкил-С,,-С или циклопентилрадикал, 15 или X и У совместно означают 1,2циклогексилен или о-фени- леновый остаток;

Rif - остаток, отвечакнций формулам

pit

Jj Шз СН, СНз

сн,о

JW он

ХНзсо

НзС Н

СН.

1

0-с-со он

СНз

(Rif SVl

ме хинона, обрабатывают восстанови- 35 телем, и/или находящееся в свободной форме соединение формулы (I) пё реводят в его соль или соединение формулы (I) выделяют в свободном состоянии из его соли. ОТаблица

45

А176-182(разложение)О,ДА

В172-178(разложение)0,41

С155-190(разложение)0,35

D170-190(разложение)0,32

Таблица 2