СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4Н-БЕНЗО-[4,5]-ЦИКЛОГЕПТА-[1,2-б]-ТИОФЕНА Советский патент 1968 года по МПК C07D333/80 

Предлагается способ получения новых производных 4Н-бензо- 4,5 -циклогепта- 1,2,-б -тиофена Общей формулы

CH-CH-CH N-R

111

Rj R2

где Ri и R2 - водород или низшая алкильная группа; Кз и R4 - низшие алкильные группы или Ri - низшая алкильная группа, а Rs с R2 - три- либо тетра.метиленовая группа или Rs с RI - ди- либо триметиленовая группа, причем одним из заместителей Ri или Ra может быть водород.

Способ состоит в том, что 4Н-бензо- 4,5 циклогепта- 1,2,-б -тиофен-4-опподвергают

взаимодействию с галоидмагнийорганическим соединением формулы

где RI, Ra, Ra, R4, имеют вышеуказанные значения, а Гал - хлор, бром или йод, полученное соединение обрабатывают гидролизуюшим агентом, например ледяным водным раствором хлористого аммония, а на полученный прч этом продукт действуют водоотшепляюш,им средством. Целевой продукт может быть выделен в виде солей обменной реакцией с кислотами.

Пример 1. а) 4-(3-диметиламинопропил)4Н-бензо- 4,5 -циклогепта- 1,2-б -тиофен-4-он.

К 2,2 г магния, активированного йодом и залитого 15 мл абс. тетрагидрофурана, приливают несколько капель бромистого этила. После начала реакции приливают по каплям раствор 10,8 г 3-диметиламинопропилхлорида в 20 см абс. тетрагидрофурана так, чтобы растворитель кипел, и спустя 1 час нагревают смесь до кипения. После охлаждения к ней приливают 15 мин при 20°С по каплям раствор 8,2 г 4Нбензо- 4,5 -циклогепта- 1,2-б -тиофен- 4 -она в 30 еж абс. тетрагидрофурана и в течение еледуюш,их 30 мин полученную реакционную массу нагревают до кипения. После охлаждения ее выливают в 250 слгз насыщенного водного раствора хлористого аммония, приливают

200 мл хлористого метила и всю эту массу фильтруют через диатомовую землю высокой степени чистоты. После отделения органической фазы водную часть дважды экстрагируют .хлористым метиленом (встряхиванием), соединяют оба экстракта, промывают водой, сушат над сернокислым магнием и унаривают при давлении 15 мм рт. ст. Кристаллический осадОК перекристаллизовызают из этанола или смеси этанола с гексаном. Т. пл. целевого продукта 121 -122°С.

б) 4- (3-диметиламинопропилиден) -4Н-бензо 4,5 -циклогепта- 1,2-б -тиофен.

Раствор 4 г 4-(3-диметиламинопропил)-4Нбензо- 4,5 -циклогепта- 1,2-б -тиофен- 4 -ола в 250 слз уксусного ангидрида нагревают 6 час до кипения (кипятят). После отгонки примерно 200 мл растворителя остаток вливают при пОМешивании в 1200 слй воды, водный раствор отфильтровывают через диатомовую землю высокой степени чистоты, сильно подщелачивают 20%-ной щелочью (едким натром), а щелочной раствор трижды экстрагируют эфиром. Объединенные, прОМытые водой и высущенные над сульфатом магния эфирные экстракты упаривают. Полученный остаток дистиллируют под вакуумом (глубоким), причем при 0,1 мм рт. ст. и 160-165°С отгоняется 4-(3-диметиламинонропилиден)-4г1 -бензо- 4,5 -циклогепта- 1,2-б -тиофеп.

Малонат. Раствор 3,8 г основания в 10 мл изонропанола приливают к горячему раствору 1,4 г малоновой кислоты в 10 мл изопропанола и отфильтровывают соль, выпавшую после охлаждения. Т. пл. малоната после перекристаллизации из смеси этанол-изопропанол 142 - 143°С (е разл.).

Применяемый в качестве исходного материала 4П-бепзо- 4,5 -циклогепта- 1,2-б -тиофен-4оп получают следующим образом.

2-Тенилдиэгилфосфонат. 133 г хлористого тенила (т. кип. 73-75°С/15 мм нагревают до 150°С при по-мешивании. При указанной температуре приливают по каплям 175 г свежеперегнаппого триэтилфосфита, продолжают перемещивание еще 2 час и доводят температуру до 160-170°С. Реакциоиную смесь перегоняют под глубоким вакуумом. 2-Тенилдиэтилфосфонат кипит при 120-124°С при давлении 0,06 мм рт. ст.

2- (2-Тиенил) -2- (винил) бензойная кислота. В раствор 117 г 2-тенилдиэтилфосфоната в 200 мл свежеперегнанного диметилформамида вносят 30 г измельченного и хорощо высущенного метилата натрия, причем раствор нагревается до 45-50°С. Затем колбу с раствором помещают в ледяную баню, приливают по каплям раствор 80 г альдегида ортофталевой кислоты в 200 мл диметилформамида, поддерживая температуру в интервале 35-40°С и продолжают перемещивание еще 30-60 мин при комнатной температуре. Реакционную массу (раствор) охлаждают 1600 мл воды до 10- 15°С. При этом Выделяетея маслянистая жидlioCTb (масло) красного цвета. Массу подщелачивают углекислым калием, причем масло вновь растворяется, красно-бурый раствор трижды экстрагируют бензолом и водный раствор осторожно подкисляют соляной кислотой при го-15°С, доводя рН до 4. После нескольких часов хранения в холодильнике отфильтровывают выпавщую кислоту, сущат и перекристаллизовывают из бензола. Т. пл. 2- (2-тиенил) -2- (винил) бензойнойкислоты

133- 135°С. Маточник трижды экстрагируют хлористым метиленом, о-рганическую фракцию сущат над сульфатом натрия и упаривают при давлении 15 мм рт. ст. Остаток (осадок) перекристаллизовывают из бензола и получают

еще порцию кислоты с т. пл. 133-135°С.

2-(2-Тиенил)-2-(этил) бензойная кислота. 7,5 г натрия расплавляют под слое.м безводното толуола, затем при частом встряхивании приливают по каплям 375 г чистой ртути так,

что толуол кипит. Далее смесь при перемещивании нагревают до 120-140°С и после отгонки толуола охлаждают до 50°С. Гомогенную амальгаму заливают раствором 20 г 2-(тиенил)-2-(винил)бензойной кислоты в 150 мл

95%-ного этанола и полученную смесь встряхивают в течение 30 мин. После этого отделяют ртуть, промывают ее два раза этанолом, объединяют обе промывки вместе и разбавляют 1200 мл воды. FacTBOp фильтруют через

лиатомсвую землю высокой степени чистоты, подкисляют соляной кислотой и охлаждают до . Через несколько часов отфильтровывают выпавщую кислоту и перекристаллизовывают ее из смеси хлороформа с гексаном. Т. пл. продукта 111°С.

9,10-Д,игидро-4Н-бензо-{4,5 -циклогепта- 1,2б -тиофен-4-он. 59 огз 84о/о-ной фосфорной кислоты перемещивают 30 мин при 125-130°С с 86 г пятиокиси фосфора. Затем понемногу в

течение 30 мин при указанной температуре вносят 20 г 2-(2-тиенил)-2-(этилбензойной кислоты). Реакционную смесь перемещивают еще 2 час при 125-130°С, выливают в 1000 мл воды, раствор фильтруют через диатомовую

землю высокой степени чистоты и трижды экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фракцию промывают 2 н. раствором углекислого натрия, сущат над сульфатом магния, отгоняют растворитель, а остаток перегоняют

под вакуумом, причем 9,10-дигидро-4Н-бензо(4,5) -циклогепта- (1,2-6) -тиофеп-4-он отгоняется при 125-140°С 0,05 мм в виде зеленого масла. 4Н-Бен:ю- 4,5 -циклогепта- 1,2-б -тиофен-4-он.

Введение двойной связи в положение 9,10 производится следующим образом. Смесь 32,1 г полученного дигидросоединения, 26,7 г бромсукцинимида и 0,3 г перекиси бензоила в 250 .чл абс. четыреххлористого углерода кипятят 4 час. После охлаждения до 50°С отфильтровывают реакционную массу через диатомовую землю высокой степени чистоты и отгоняют растворитель при 15 мм рт. ст. Полученный маслянистый остаток нагревают затем в

Зтиламина. После отгонки неизменившегося триэтиламина к осадку (остатку) приливают 250 мл хлористого метилена, полученный раствор промывают три раза 2 н. соляной кислотой и два раза водой. После сушки раствора над сульфатом магния отгоняют растворитель под вакуумом. Остаток разгоняют под глубоким Вакуумом, причем при 173-180°С и 0,1 мм рт. ст. отгоняется 4Н-бензо- 4,5 -циклогепта 1,2-б -тиофен-4-он в виде масла, кристаллизующегося при охлаждении. После перекристаллизации из этанола т. пл. продукта Ю9- 110°С.

Пример 2. 4-(1-метилпиперидил-2)-этилидсн -4Н-бензо- 4,5 -циклогепта- 1,2-б -тиофен.

К 2,2 г магния, активированного йодо-м и залитого 15 мл тетрагидрофурана, приливают сначала несколько капель бромистого этилена, а затем - по каплям раствор 12,6 г 2-(1-метилпиперидил-2)-этилхлорида в 15 мл тетрагидрофурана так, чтобы растворитель закипел, после чего массу кипятят еще 1,5 час. Далее при 20°С к ней приливают в течение 15 мин раствор 8,2 г 4Н-бензо- 4,5 -циклогепта- 1,2-б тиофен-4-она в 20 мл тетрагидрофурана и /4 час нагревают при по-мешивании и 40°С. Реакционную смесь приливают после охлал дения к 250 мл 20а/о-ного раствора хлористого аммония, разбавляют 200 мл хлористого метилена и фильтруют через диатомовую землю высокой степени чистоты. После отделения органической фракции водную часть трижды экстрагируют хлористым метиленом, объединяют все три экстракта вместе, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают при 15 мм рт. ст.

Маслянистый (метилпиперидил-2) -этил 4Н-бензо- 4,5 -циклогепта- 1,2-6 -тиофен -4- ол растворяют в 200 мл соляной кислоты (1:1), кнслый раствор промывают два раза эфиром, а затем при охлаждении сильно подщелачивают едким натром. Водный раствор три раза обрабатывают хлористым метиленом, полученный экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают при 15 мм рт.

ст. Маслянистый остаток растворяют в изопропиловом спирте, после чего « иему приливают раствор салициловой кислоты в изопропиловом спирте. После охлаждения отфильтровываЕот выпавший (1-метилпиперидил2)-этилиден -4Н-бензо-(4,5)-цнклогепта - (1,2б)-тиофенсалицилат и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Т. пл. продукта 167-168°С.

Предмет изобретения

Способ получения производных 4Н-бензо 4,5 -циклогепта- 1,2-б -тиофена общей форму15 лы

СН-СНчА

CH-CH-CH-N-R.

I R.

RI Rj

где RI и R2 - водород или низшая алкильная группа; Rs и Ri - низшие алкильные группы или R4 - низшая алкильная группа, а Rs с R - три- либо тетраметиленовая группа или

RS с RI - ди- либо триметиленовая группа, причем одним из заместителей Ri или R-) может быть водород, отличающийся тем, что 4Нбензо- 4,5 -циклогепта- 1,2-б -тпофен-4-он подвергают взаимодействию с галоидмаг П1Йорганическим соединением формулы Гал-Mg-СН2-СН-СН-N-R4,

I II

где Ri, Ra, Rs и R4 имеют вышеуказанные значения, а Гал может быть хлором, .бромо.м ил к йодом, с последующей обработкой полученного продукта гидролизующим агентом, например ледяным водным раствором хлористого

аммония, и водоотщепляющим средство.м.

Составитель Л. Червова

Редактор Л. Ильина Техред Р. М. Новикова

Корректор Л. В. Наделяева