Способ получения замещенных бензамидов или их гидрохлоридов Советский патент 1978 года по МПК C07C103/82 C07C102/04 

Изобретение относится к синтезу органических соединений, конкретно к спосо получения новых замешенных бензамидов обшей формулы 1 COUHCHoCHCHoir . где водород, хлор, метил, метокс этокси или аллилоксигруппа, водород или метоксигруппа водород, метокси-, нитро- или аминогруппа; ипи. РлИ -.образуют вмест с атомами углерода, к которым они присоединены, 5-6-чпенную циклическую структуру, которая может содержать оди или два гетероатома, например бензольную, пиррольную или 1,3-диоксолановую: водороч, хлор, сульфамидная или диалкилсульфамидная группа Pg- водород, метил или хлор) - водород или бензил: R.- водород или низший апкил, игЕИ РлИ R. вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфо линогруппу. Замещенные бензамиды формулы 1 обладают антиаритмическим, кардиодепрессивным, сосудорасширяющим и гипотензивным действием и могут быть использованы в фармацевтических составах. Известен способ получения амидов конденсацией кислот или их реакционноспособных производных с аминами Г, однако этот способ не применялся для получения биологически активных соединений формулы I . Целью изобретения является получение соединений формулы 1 , обладан щих ценными фармакологическими свой- ствами. Поставленная цепь достигается описываемым способом получения замещенных бензамидов формулы I, состоящим в конденсации бензойной кислоты, или ее реакционноспособного производного общей формулы II в которой Pj 1 симеют вышеприведенные значения; водород, метокси- и пи нитрогруп па, ипи wm 2 Э образуют вместе с атомами углерода, ic которым они присоединены, 5-6-чпенную циклическую структуру, которая может содержать один или два гетероатома, например бензольную, пиррольную или 1,3- диоксолановую R -оксигруппа ипи хлор, с диаминопропанопом общей формулы .Re Hj-NCHoCHCH,: В которой F, и имеют вышеприведе ные значения. Реакцию проводят в органическом растворителе, например в эфире, тетрагидрофуране, пиридине, гексаметилфорфор триамиде при 0-60 С. В случае необходимости вводят кисл связывающий агент, например триэтил- амин, пиридин или амид натрия. В случа необходимости Твосстанавливают нитро- группу и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде гидрохпорида Пример 1. 1-( 1-нафтилкарбоксамидо)-3-( N бензил- }t -изопропилами -пропанол-2- и его гидрохлорид. В растворе 8,2 г 1-нафтоилхлорида и 45 мл эфира вносят при энергичном перемешивании при 10 С 9,55 г 1-ами -3- (1 -бензин- М -изопропипамино)-пропанола-2. Смесь продолжают перемешивать 12 ч при комнатной температуре Отделяют осадок гидрохпооиаа 1-{1-нафтилкарбоксамидо)-3-( Ч -бензил-N -изопропиламино)-пропанола-2, дважды промьюают его эфиром и сушат при комнатной температуре. Получают 17,4 гидрохлорида 1-(1-нафтилкарбоксамидо) -3-(N -бензил-W -изопропиламино)-пропанола-2 с количественным выходом; т. пл. 106-107 С (гидрохлорид перево в основание подщелачиванием водного раствора едким натром). Аналогичным способом получают соединения 2-12 (см. таблицу). Пример 13. 1-(3,4-Метипендиоксибенэамидо)-3-трет-бутипаминопропанол-2. К раствору 6,6 г 3,4-метилендиоксибензоилхлорида в 50 мл бензола постепенно приливают раствор 5 г 1-трет-бутиламино-З-аминрпропанопа-2 и 3,74 г триэтиламина в 45О мл бензола. В процессе загрузки поддерживают температуру реакционной массы около О С. Перемешивают еще 80 мин и оставляют на 48 ч. Притгоают 95 мл 2 н. раствора едкого натра, перемешивают. Образуются три фазы. Нижнюю водную фазу и бензольную фазу отделяют, фазу состоящую из желтого масла, экстрагируют хлороформом, хлороформенную фазу промьгеают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют .. Упаренный досуха фильтрат дает 10 г аморфного неочищенного вещества Его перекр лсталлизовьгоают из эфира и получают 1-( 3,4-метилендиоксибензамидо)-3-трет-бутиламинопропано-2. Его переводят в гидрохпорид путем растворения в эфире и добавления расчетного количества хлористого водорода в эфире:т. пл. 84 С. Пример 14. Таким же путем, исходя Из 6,8 г 3,4-диметоксибензоилхлорида и 5 г 1-амино-З-трет- типаминопропанола- 2 получают 10 г 1-(3,4-диметоксибензамидо)-3-трет-бутиламинопропанола-2; т. пл. 75-79 0. Основание переводят в гиДрохлорид, который перекристаллизовьгоают из безводного эфира. Пример 15. Таким же путем, исходя из 6,28 г 2,6-дихлорбензоилхлорида и 5 г 1-амино-З-трет-бутиламинопропанола-2 получают 1- (2,6-дихлорбензамидо)-3-трет-бутидаминопропанол-2; т. пл. ос252 С. нования 95 С:т. пл. ги/фохпорида Пример 16. Аналогичным образом, исходя из 6,91 г 3,4,5-триметокс№бензоилхлорида и 5 г 1-амино-З-трет-бутиламинопропанола-2 получают 1- -(3,4,5-триметокбензамино)-3-трет-бутиламинопропанол-2, т. пл. 108с. Пример 17. N -(З Морфолинип-2-оксипропил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамид. К раствору 15,5 г 2-метокси-4-нитро-5-хпорбензойной кислоты g . 6О мл пиридина прибавляют 0,60 г амида натрия, затем раствор 9 г 1-морфотанип-2-окси-3-аминопропана в 30 мл тетра гидрофурана. Смесь нагревают при 6О С в течение 3 4j затем оставляют на 2 ч при обычной температуре. Разрушают избыток амида натрия осторожным добавлением разбавленной уксусной кислоты. Затем разбавляют 200 см ледяной воды и получают с выходом 74% осадок N -(3-морфолинил-2-оксипропип)-2- -метокси-4-нитро-5-.хлорбен.агмида оста ляют на 1 час в холодильнике длятого, чтобы завершить кристаллизацию, криста пьг отфильтровьгоают, промьгоают водой до нейтральной реакции и сушат при , К раствору 75 г К -{З морфолинил-2 -оксипропил)-2-метокси-4-нитро-5-хлорбензамида в 100 мл тетрагидро фурана, добавляют 2 г катализатора . Адамса, продувают азотом, затем гидрируют при обычном давлении и перемешивании до поглощения теоретического количества водорода. После обычной обработки получают 16,2 целевого продукта- т, пл. 130131 С. Пример 18. N -(3-Дибензиламино 2-оксипропил)-2-ЭТОКСИ-5-диметилсульфонамидо)-бензамид. Растворяют 3,6 г 2-этокс -5- диме тилсульфамидобензойной кислоты в 9О мл гексаметилфосфортриамида. Охлаждают раствор до 5 С и постепенно добавляют 2 мл хлористого тионила. Перемешивают при в течение 1 ч. Добавляют небольшими частями 4 г 3-дибензиламино- -2-окси-1-аминопропана. Продолжают перемешивание при обычной температуре в течение 4 ч. Осадок гищ)охлорида N - (З-дибензиламино-2-оксипропип)-2-этокси-5-диметипсупьфамидобензамидаотделяют фильтрованием, промывают изо- пропиповым эфиром и затем сушат в вакууме. Гищзохлорид растворяют в 5О МП воды и нейтрализуют бикарбонатом натрия, полученный осадок (3-дибензи ламино-2-оксипропи л-2-этокси-5-{ ди- метилсульфамидо)-бензамида отфильтровьгоают, промьгоают водой до нейтральной реакции и сушат в вакууме. Формула изобретен 1. Способ получения замещенных бензамидов общей формулы CONHCH2CHCH2TJ где водород, хлор, метил, мето СИ-, этокси- или аллилокснгруппа; водород или метоксигруппа водород, метокси, нитро- или аминогруппа, иш jH образуют вме те с атомами углерода, к которым он присоединены, 5-6-членную циклическую структуру, которая может содержать один или два гетероатома, напри мер бензольную, пиррольную или 1-3-диоксолановую: водород, метокси-, сульфамидн или диалкилсульфамидная группа; Р5 водород, метил или хпор R- водород или бензил .- водород, низщий алкил, бензил или Р, и вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образую морфолиногруппу или их гидрохлорид отличающийся тем, что бензойную кислоту или ее реакционнос собное производное общей формулы 618039 ия где заместители I,,R,,R,H Ргимеют вышеприведеные значения л- водород, метоксЕ- или нитрогруппаили ипи . 2 вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, 5-6-чпенную циклическую структуру, которая может содержать один ипи два гетероатома, например бензольную, пирропьную ипи 1,3-диоксалановуккЦ - оксигруппа или хлор, конденсируют с диаминопропанопом общей формулы-р H2NCH,,CHCH2N( ОН где 1 имеют вьпиеприведенные значения в органическом растворителе при О- .и в случае необходимости восстанавливают нитрогруппу в аминогруппу и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде гидрохпорида. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а loщ и и с я тем, что процесс ведут в присутствии основания - триэтипамина, пиридина или амида натрия. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе/ 1. К. Бюлер, Д. Пирсон. Органические синтезы. Мир, М., 1973, с, 384.