подвергают взаимодействию с амином общей формулы III
HaNW, in
где W указан выше,
при температуре от комнатной до 160°С, и целевой продукт выделяют в виде основания или соли, процесс лучше вести в присутствии растворителя, в случае D - оксигруппа, процесс обычно ведут в присутствии конденсируюш,его средства, например четыреххлористого кремния, пятиокиси фосфора или карбодиимида.
В качестве растворителей, инертных при реакции амидирования используют, например спирты, многоатомные спирты, бензол, толуол, диоксан, хлороформ, диметиловый эфир диэтиленгликоля. В качестве растворителя можно использовать также избыток амина, используемого в качестве сырья. Реакционную смесь при амидировании целесообразно подогревать, например, до точки кипения употребляемого при этом растворителя.
Для образования солей можно использовать минеральные или органические кислоты, например соляную, бромистоводородную, серную, фосфорную, ш,авелевую, уксусную, винную, лимонную, метансульфоновую, либо галоидангидриды или алкилсульфаты - при этом образуются четвертичные аммониевые соли.
Пример I. (2-Оксиэтил)-2-пирролидинилметил -2- метокси-5-сульфамоилбензамид.
В колбу емкостью 250 мл вносят 48 г этилового эфира 2-метокси-5-сульфамоилбензойной кислоты, 17 г воды и 32 г 1-(2-оксиэтил)-2-аминометилпирролидина. Смесь нагревают на водяной бане до тех пор, пока отобранная проба не растворится полностью в разбавленной уксусной кислоте. После охлаждения раствор разбавляют 300 мл воды. Выпавшие кристаллы отсасывают, промывают водой, сушат при 40°С. Полученный бензамид очиш,ают переведением в ацетат с последуюшим выделением свободного основания.
Получают 39 г (2-оксиэтил)2-пирролидинилметил -2- метокси -5- сульфамоилбензамида; выход 59%; т. пл. 135-136°С.
Пример 2. Хлоргидрат (3-оксипропил) -2-пирролидинилметил -2-метокси-5этилсульфонилбензамида.
В колбу на 250 мл вносят 38,8 г метилового эфира 2-метокси-5-этилсульфонилбензойной кислоты, 13,5 мл воды и 28,4 г 1-(3оксипропил) - 2 - аминометилпирролидина. Смесь нагревают 10 ч при 85-90°С. Остаток после упарки растворяют в 300 мл этанола и раствор подкисляют спиртовым раствором хлористого водорода до рН 1. После добавления тетрагидрофурана отфильтро Вывают выпавшие кристаллы, промывают и сушат в сушильном шкафу при 50°С. Перекристаллизацией из пропилового спирта получают 35 г хлоргидрата (3-оксипропил) -2 - пирролидинилметил -2-метокси-5этилсульфонилбензамида; выход 55,5%; т. пл. 184-186°С.
Пример 3. Ы-(1-Ацетил-2-пирролидинилметил)-2-метокси - 5 - сульфамоилбензамид. Аналогично примеру 2 из 48 г этилового
эфира 2 - метокси - 5 - сульфамоилбензойной кислоты и 31,5 г К-ацетил-2-аминометилпирролидина получают 34,5 г М-(Г-ацетил-2пирролидинилметил)-2-метокси-5-сульфамоилбензамида; выход 52,5%; т. пл. 204°С.
Пример 4. М- 1Ы-этил-М-(2-оксиэтил)аминоэтил -2- метокси-4-амино-5-хлорбензамид.
В колбу на 250 мл вносят 6,1 г 2-метокси4-амино-5-хлорбензойной кислоты и 8 г
Н-этил-,Ы-2-оксиэтилэтилендиамина. Смесь нагревают до , затем вносят 6,5 г фосфорного ангидрида. Смесь нагревают до 110°С, затем температуру быстро повышают до 150-160°С. Дают при этой температуре
получасовую выдержку, охлаждают до 100°С и приливают 100 мл воды. После полного растворения добавляют едкий натр. Смесь охлаждают, отфильтровывают выпавший осадок, который промывают водой и
сушат.
Получают 6,6 г Ы- Ы-этил-,Ы-(2-оксиэтил) -аминоэтил -2-метокси-4-амино-5-хлорбензамида; выход 69,8%; т. пл. 111-112°С.
Пример 5. N - 1 - (2 - Вензгидролоксиэтил)-2 - пирролидинилметил -2-метокси-5сульфамоилбензамид.
В колбу на 4 литра вносят 99 г 1-(2-бензгидролоксиэтил) -2- аминометилпирролидина и 500 мл метилэтилкетона. Смесь охлаждают до 15°С и вливают раствор 80 г 2-метокси-5-сульфамоилбензоилхлорида в 1500 мл метилэтилкетона. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством метилэтилкетона и сушат. Полученный хлоргидрат поди1елачивают при нагревании аммиаком и дают выкристаллизоваться при охлаждении. Кристаллы отфильтровывают, промывают, сушат в сушильном шкафу при 50°С. После перекристаллизации из этанола, фильтрации через активированный уголь и сушки получают 88 г N - 1 - (2 - бензгидрилоксиэтил)-2 - пирролидинилметил -2-метокси-5сульфамоилбензамида; выход 52,6%; т. пл. 124°С.
Пример 6. 1 - (2-Метокси-4-нитробензамидопропил) -4-оксиэтилпиперазин. В литровую колбу вносят 45 г 1-(2-оксиэтил) - 4 - (3 - аминопропил) - пиперазина, 180 мл хлороформа, приливают раствор 51 г 2-метокси-4-нитробензоилхлорида при 5- 10°С. По окончании приливания смесь доводят до комнатной температуры и нагревают
в течение 1 ч до 40-45°С. После приливания воды хлороформ отгоняют, полученный раствор фильтруют через активированный уголь и осаждают основание бензамида .внесением 50 г поташа. После, декантация цещество растворяют в хлористом метиле и водный раствор экстрагируют хлористым метиленом.
После сушки экстракта над поташом растворители отгоняют под вакуумом. Получают бензамид в виде масла, которое очиш;ают переводом в хлоргидрат и обработкой аммиаком. Получают 59 г 1-(2-метокси-4нитробензамидопропил)- 4 - оксиэтилпиперазина в виде масла; выход 67,2%. Чистота (титрованием в неводной среде хлорной кислотой) 97,8%.
Пример 7. Хлоргидрат N- 1 - (2-оксиэтил)-2 - пирролидинилметил -2 - метокси-5этилсульфонилбензамида.
В колбу на 500 мл вносят 39 г 1-(2-оксиэтил)-2-аминометилпирролидина, 250 мл метилэтилкетона, и, поддерживая температуру в интервале от 5 до 10°С, прибавляют 70 г 2-метокси -5- этилсульфонилбензоилхлорида. Перемешивают в течение ночи. Выпавшие кристаллы отсасывают, промывают метилэтил кетоном и сушат при 45°С. Перекристаллизовывают из 200 мл этанола при 95°С. Получают 73 г хлоргидрата (2оксиэтил) -2-пирролидинилметил -2-метокси5-этилсульфонилбензамида; выход 66,5%; т. пл. 175-178°С.
Пример 8. М- Ы-этил-Ы-(2-оксиэтил)аминоэтил -2- метокси - 5-сульфамоилбензамид.
В колбу на 250 мл вносят 78 г этилового эфира 2- метокси - 5 - сульфамоилбензойной кислоты, 27 мл воды и 51 г М-этил-М-оксиэтилэтилендиамина. Смесь нагревают 10 ч на водяной бане. После разбавления раствора выкристаллизовывается основание бензамида. Его очиш,ают переводом в хлоргидрат и переосаждением основания после приливания аммиака. Выпавшие кристаллы отсасывают, промывают водой до удаления ионов хлора и сушат в сушильном шкафу при 40°С. Получают 66 г Ы- М-этил-Ы-(2оксиэтил) -аминоэтил - 2 - метокси-5-сульфамоилбензамида; выход 64%; т. пл. 149- 150°С.
Пример 9. Хлоргидрат (3-оксипропил) -2-пирролидинилметил -2-метокси-5сульфамоилбензамид.
В колбу на 250 мл вносят 38,9 г этилового эфира 2- метокси-5-сульфамоилбензойной кислоты, 13,5 мл воды и 28,4 г Ы-1-(3-оксипропил) -2-аминометилпирролидина. Смесь нагревают 10 ч при 80°С. После охлаждения приливают 100 мл бензола и растворители отгоняют.Смесь охлаждают, njJKjjrHBiaют 500 мл водь1. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, сушат в шкафу при 50°С. Получают 40 г (3-OKсипропил)-2 - пирролидинилметйл -2-мёт6кси-5-сульфамоилбензамида. Выход 72%.
Бензамид переводят В хлоргидрат растворением в абсол. я обрабатывают 50мл 25%-ного этанольного раствора хлористого водорода. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из метанола. Получают 38 г хлоргидрата (3-оксипропил)-2пирролидинилметил -2- мегокси-5-сульфамоилбензамида; выход 62,2%; т. пл. 226- .
Пример 10. Дифосфат 1-(2-мето и-4аминобензамидопропил) -4 - оксиэтилпиперазина.
В колбу на 250 мл вносят 2,8 г 2-метокси4-аминобензоиной кислоты, 3,4 г 1-(2-оксиэтил) -4- (З-аминопропил) -пйперазина, 60 мл пиридина и 2,3 г четыреххлористого кремния. Смесь нагревают 3 ч при температуре кипения. Пиридин отгоняют под вакуумом. Приливают 30 мл воды, затем соляную кислоту до рН 1. Смесь нагревают до кипения, фильтруют, проверив, что раствор остался кислым, затем при нагревании приливают аммиак. После охлаждения декантируют. Получают 3,9 г 1-(2-метокси-4-аминобензамидопропил)-4-оксиэтилпиперазина; выход 69,6%. Степень чистоты (титрование в неводной среде) 97,5%.
Полученное основание растворяют в спирте и добавлением фосфорной кислоты переводят в фосфат. Полученный дифосфат кристаллизуется с 3 молекулами воды. Получают дифосфат 1-(2-метокси-4-аминобензамидопропил)- -оксиэтилпиперазина; т. пл. 144-145°С.
Формула изобретения
1. Способ получения производных бензамида обшей формулы 40CONHW
ОА.
где А - алкил с 1-5 атомами С; Y - водород, амино- или нитрогруппа, Z - водород, галоген или группа сульфамоил или Ci-Cs алкилсульфонил. W - выбирают из группы
-CH,CH,N(CjH5)CHjCHaOH,
-CHiCHjCH W -NCHjCHiOH,
-сн
т
м. . ./
в которой R представляет собой ацетил, алканол с 2-3 атомами С или их бензгидрольный простой эфир,
или их сблей, отличаюшийся тем, что соединение обшей формулы V6455 (J05 „5 ,где D - галоген, окси- или алкоксигруппа, а А, Y,Z указаны выше, . подвергают взаимодействию с амином общей формулы III10 .: Н NW - 2 . где W указан выще, . при температуре от комнатной до 160°С, и целевой продукт выделяют в виде основа- 15 ния или соли. 57 8 2. Способ ПО П. 1, отличающиййй Тем, что процесс ведут в присутствии растворителя. 3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что в случае D - оксигруппа, процесс ведут в присутствии конденсирующего средства. 4. Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что в качестве конденсирующего сред ™а используют четыреххлористый кремНИИ, пятиокись фосфора или карбодиимид. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент Швейцарии № 468377, кл. С 07d 27/04, опублик. 1969.
Авторы
Даты
1979-01-30—Публикация
1976-06-09—Подача