Способ получения производных пиперидина Советский патент 1979 года по МПК C07D405/04 A61K31/343 A61K31/4525 C07D211/16 C07D307/78 

указанные значения, восстанавливают алюмогидридом пития (Li АСН, ) в среде о анического растворителя и выделяют непевой продукт в свободном виде ипи в виде соли.

Процесс проводят -при температуре от 20 до , предпочтительно при температуре кипения реакционной среды.

В качестве органического раствори- тепя обычно используют диэтиповый эфир, тетрагидрофуран (ТГф) ипи диэтиповый эфир диэтиленгпиколя, предпочтительно диэтиловый эфир ипи ТГФ.

Для получения солей целевых соединений можно применять например, хлористоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную, метансульфоновую, 2-оксиэтансульфояовую, уксусную, молочную, янтарную, фумаровую, малеиновую, яблочную, винную, лимонную, бензойную, салициловую, фенилуксусную, миндальную и эмбоновую кислоту.

N Новые соединения можно получать в зависимости от выбора исходных ве- шесть и способа синтеза в виде оптических антиподов или рацематов или, если они содержат по меньшей мере два асимметрических атома углерода, и в авде смесей изомеров (смесей раиематов). Полученные смеси изомеров (смеси рацематов) можно разделить riSbecTным способом на оба стероизомёрных (диастереомерных) чистых рааёмата,например путем хроматографии и/или фракционированной кристаллизации.

Полученные рацематы можно разделить известными способами, например путем перекристаллизации из оптически активного растворителя, с помощью микроорганизмов или путем взаимодей- ствия с оптически активной кислотой, образующей с рацематом соли, и разделения полученных солей, например, на ;основе их разной растворимости на диастереомёры, из которых можно выделит антиподы йутем обработки подаодяшими средствами. Особенно применимы опти ескй активные киспоты, например Х) и L винная, ди-огтолуолвкнн1ая,яблоч ная, миндальная, камфарсуньфоновая или хинная. Преимущественно выделяют более активный из обоих антиподов.

Пример. К кипящему с обратным холодильником, раствору 1.3,5 г

2ОО мл ТГФ прибавляю ; по/ каплям раствор 14,5 г 1- диклЬп|ропилкарбонил)-4-(2-бензофуранил)- Гтиперидина в 1ОО мл ТГФ. После кипячения в

течение 15ч с обратным холодильником охлаждают реакционную смесь и избыток Li АЕН разлагают при -1О С, используя 15 МП воды, 15 мл 10%-ного

раствора едкого натра и 45 мп , Реакционный раствор отсасывают на нутч-фильтре, остаток на фильтре промывают 1 л хлороформа и объединенные фильтраты упаривают в вакууме, Остаток растворяют в 500 мл 2 н. сопйной кислоты и кислый раствор промывают эфиром. Затем к водной фазе до рН 12 прибавляют 10-ный раствор едкого нач ра и экстрагируют 1 л хлороформа. Экстракт сушат сульфатом натрия, отсасывают на нутч-фильтре и упаривают, получая сырой 1-(циклопропипметил)-4-(2-бензофуранип)-пиперидин./После перекрйсталпнзации из гексана свободное

основание плавится при . Гидрохлорйд получают при обработке основания хлор гстым водородом в этилацетате с последующей перекристаллизацией из этипацетата, т.пл. 223-225 0,

Аналогично получают, восстановлением 16,0 г 1-(циклопропилкарбонил)-4-0,6- . - 1йметил-2- ёнзофуранип)Ч1Ш1еридина 1-(циклопропилметил)-4-(5,6-диметил-2-бензофуранил)-пиперидин, т.пл. 80-83 С, и его гидрохлорид, т.пл. 184- .

Применяемый в качестве исходного вещества 1-(циклопропилкарбонил)-4- -( 2-бензофуранип) -пиперидин, можно получать следующим образом.

12,1 г 4-(2-бeнзoфypaнил)-пипepидинa растворяют в 250 мл диоксана, при- бавляют 7,35 г циклопропанкарбонил- хлорида и 50 г карбоната йалия, перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, отсасывают на цутчфипьтре, остаток на фильтре промывают 1л хлороформа и объединенные фильтраты упаривают в вакууме. Остаток

растворяют в 250 мл этилацетата, промывают последовательно 2 н, соляной кислотой, водой, 2 н. гидроокисью аммония и водой, сущат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Маслянистый

остаток представляет собой по данным хроматографии однородный 1-(цик110пропилкарбонил)-4-(2-бензофуранил)-пиперИч дин, который можно применять для воо.становления.

Аналогично получают, исходя из 13р7 г 4-.(5,6-диметил-2-бензофураиип) пиперидина, 1-;{цикпопроттлкарбонип)-4-(5,6-димeтип-2-бeнзcк|ypaнип -пипepидин.

Исходный 4(2-6енэс4уранил)-пири- дин можно получить спедуюшим образом.

146,4 г салицилового альдегида, 196,8 г 4-(хлорметип1)-пйридингидрохлорида, 750 г карбоната калия и 2 г йодида калия нагревают в 3 я диметилформамйда (ДМФЛ) с перемешиванием в течение IS ч до 80-90 С, отсасывают на нутч-фипьтре, промывают 1 л хлороформа, объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток растворяют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают 1 п 2 н. едкого натра и затем 1 л воды, сушат сульфатом натрия, отсасывают на нутч- ильтре и упаривают. Сырой о- | 4-пт1Ирйдип)-мет окси7-бензапьдегйд перерабатывают дальше без очистки.

29О г о-|; пиридип)-метокси}-бенэапьдегида нагревают в течение 30 мин в ат1 1осфере аэота. После охлаждения растворяют остаток в небольшом копйчесгтве метиленхлорида и хроматографируют над 3 кг окиси апюMHHHH vfl ст. акт., нейтральная). Первая фракций, эпюированная 4 п метиленхлорида, представляет собой 4-(2-бензо4уранип)-пиридин. Соединение плавится после перекристаллизации из этаноиа при 132-1 .

81,0 г 4-(2-бензо(}уранил)прридина растворяют в 1,5 л этаноиа и гидрируют в присутствии 1О,О г папяадированного угпя (5%-ный) при и исходном деавпении ВО бар. Через 15 ч поглощается 25,8 л водорода. Гидрирование прекращают, кйтапиза тор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток погшергают фрак Iционированной перегонке в высоком ва-кууме. Перегоняющаяся при 122-129 0 /0,10 мм pT.cT-, фракция представляет . собой 4-(2-бензофурил)-пиперидин. После обработки раствором хлористого водо рода в этипацетате выделяют гадрохлорид, который перекристаллизовывают из ацетона, т.пл. 228-2 .

Пример 2.К кипяшему с обраным ХОЛОДИЛЬНИКОМ раствору 4,0 г ti АСНц в 12О мл ТГФ прибавляют по каплям раствор 27,6 г 1-(3,4,5-триметоксибейзоип)4-(2-бензофуранил)- -пиперидина в 150 мл ТГФ, кипятят 4 ч с обратным холодильником, охлаждают н EU36biTOK,LiABbL Разлагают при -1О С,

используя 4 мя воды. Реакцио1гаый pacW вор отсасывают на «утч-фипьтре, остаток на фильтре промывают 1 л хлороформа и объединенные . фильтраты упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 5ОО мл 1О%-ной водной, метансульфоновой кислоты, кислый раствор промывают эфиром, | к водной фазе арибавл51ют 30%-ный pacivвор едкого натра до рН 12 и экстра ги0руйт 1 а хлорофбрма. Экстракт сушат Оульфатом натрия, фильтруют и упаривают, получая ; сырой 1-( 3,4,5-трнмет оксибенэил) -2-( 2;-бенаофуранил}-пиперидин. Гидрохлорид получают при обработ

5 ке основания хлористым водородом в этилацетате. После перекристапиизации из этилацетата т.пп, 212С.

Аналогично путем восстановления 21,4 г 1-бевзил-4-(2-бензофуранил)-

0 -пиперидина получают 1-бензип-4-(2-бенэофуранип)-пиперидин, т.пл. 77-7 Q С :(гексан), и его гидрохпорид, т.пл. 217218 С. . -;

Исходный 1-(3,4,5.-триметОксибен ЗОил)-4-(2-бензофураннп)-пиперидин получаютспедующим. образом.

К раствору 72 г 4--(2-бензо4уранил)-пиперидина (см. пример l) и 5О г карбоната натрия в ЮО МП дкоксана при9бавляют по каплям при перемешивании и охлаждении раствор 18,4 г з,4,5-триметокснбензоилхпорида, роддерживая nepaiyijy не выше . После этого отсасывают на нутчм|)ипьтре, остаток на фильтре промывают 5ОО мл, хлороформа и объединенные фильтра-пл упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 250 мл этилацетата, промывбйют последовательно 2 н. соляной кислотой, водой, 2 н. гидроокисыо аммония и водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Получают ,4,5-триметоксибензоил)-4-(2-бензофуранип)-пиперидин, т.пл.

131-134С (гексан).

5

Аналогично, применяя 11,2 г бензбилхлорида, получают 1-бензоил-4-(2-бензофуранип -пиперидин, . .

:Как а примере 2, восстанавливают

8,0 г 1-ацетил-4-(2-бензофуранип)-пиперидина в 100 мл ТГФ, используя 12,0 rl. 15О мл ТГФ и кипятя реакционную смесь в течение 15 ч с обратным холодильником. Полученный сырой 1-этил-4-( 2-бензофурани л)-пнперидин переводят в гидрохлорид, который после перекристаллизации из этилапета- та плавится при . Исходное вещество получают спедующим образом. К раствору 7,0 г 4( 2-бензофуранил) -пиперидина (см. пример 1) а 100 мл пиридина ирибавлйют 15О мп ацетангидрида и перемешивают 15 ч при ком- натйой температуре и 2 ч при 45 С, Посте этого упаривают реакционную смесь в вакууме, остаток растворяют в этиланетате, промывшот поспедоватеп но двануЦ) 2 н.соляной кислотой, 2 н, гиJ ooкиcfcю аммония и водой, сушат судьфатом натрий и упаривают. Остаток сырой 1-айетил--4.(2-бенаофуранил)пипёридин можно непосредственно перера батывать дальше. Проба вещества, переКристалпиэованная из пентана, плавится при 95-97 С. Пример 4. Аналогично примеру 2 в iOO мл ТГФ, используя 12,0 г: 156 мл ТГФ и кипйтя 15 ч с обратным холодильником, восстанавливают следующие исходные вещества: 8,0 г 1-4ормип-4-(5- leтиn-2-бeнзo (i ypaнил)-пиперидина в 1-метил-4-(5- чметшт 2-бевзофуравШ1 Ш1ерйдин,, т.пя. 88-9О С, т,пл, гидрохяорида 186-189 €; -- ..... вД г 1-4орми11-4-(5-хпор-2-бензофуранип)-пиперидина в 1-метил 4-(5-xnop-2-бензофуранил)-пиперидин, т.пл. 1О7 С, т.пп, гидрохлорида 26О°С; 8,5 г 1«формил-4-(5-мётокси-2-бензофуранил)-пиперидина в 1-метил-4-(5-метокси-2-бензо4у ранил)-пиперидин, т.пн. , т.пл. гидрохпорида 282-284°С} 7,5 г 1-формип-З-(2-бензофуранип)- -пиперидина в 1-метип-3-(2-бензофуранил)-Пиперидин, Т.пл. гидрохлорида 193195°Cj8,46 г 1-формил-4-(S,6-диметил-2-бензофуранил)-пиперидина в 1-метил-4-( 5,6-ди метип-2-бензофу ранил) -пиперидин, т.пл. 122 124С, т.пл. гидрохпорида 205-207 С; 8,45 г Х- ормид-4-(5,7-диметил-2- -беазофуранил)-пиперидина в 1-метил- -4-(5,7-димeтин-2-бeнзo4ps paнил)-пи перйдйн, т.пл. гидрохлорида 210-212 С; 1О,1 г 1-формнл-4-(5-бром-2-бензо фуранил)-пиперидина в 1-метил-4-(5- бром-2- ензо4уранил)-пиперидин, т.пл. 116-119 С, т. пл. гидрохлорида 272275%8,85 г 1-формип-4-(5,6-триметилен -2-6ензофуранил)пиперидина в 1-метнл-4-(5,6-тpимeтилeн-2-бeнзoфypaнил)-пипepидин, т.пл, гидрохлорида 254С; 8.0г 1--формил-4-(6-мeтип-2-бeнзoфypaнил)-пипepидинa в 1-метил-4-(б-метил-2-йензофуранил)-пиперидин, т.пп. гидрохлорида 222 С; 8,5 г 1 формил-4-(б-метокси-2-бензофуранил)-пиперидина в 1-метил-4«-( 6-метокси-2-бензофуранип)-пиперидин, т.пп, гидрохлорида .205-С; 8.1г 1 формид 4-.( 5-фтор-2-бейэо(-ранйп -пйперидина в 1-метил-4-(5 фтор-2 бв щофуранил)-пиперидин, т.пл. гидрохлорида 227-228 С; 9,15 г 1-формил-4-(5хлор-.6-метип-2-бензофуранил)-пиперидина в 1-мет 1л„4( 5 -хлор-6 метип -2-бензофуранип)-пиперидин, т.пл.-гидрохлорида 227 С. Гидрохпориды получают, как в примере 2, из сьтрых о,снований. Исходные 1-формилпроизводные синтезируют следующим образом. Смесь 150 п ацетангидрида и. 80 мл муравьиной кислоты перемешивают в течение 15 мин при 50°С, добавляют О,1 МО льЗамещенного ДЛЯ ацилирования 4-(2-бензофуранйп)-пиперидина, например 21,5 г 4-(5-метйп 2-бензофуранил)-пиперидина, и перемешивают 40 мин при 50° С, охлаждают и растворяют в - 18ОО мл воды. Выделившийся сырой продукт раст. воряют в ацётилацетате, раствор су- шат сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Полученные 1-формилпровзводные можно использовать непо- србдстве;нно для восстановления. 4-(2-Бензофуранил)-пиперидины получают из соответствующих замещенных салициловых альдегидов. 173,8 г/5-метилсалицилОВого альдегида, 21О г 4-(хлорметил)-пиридингидрохлОрида, 62О г карбоната калия и 7 г йодида калия нагревают в ЮООмп ДМФА при перемешивании в течение 20 ч до 8О-90 С, отсасывают на нутчфильтре, фильтрат упарн&ают в вакууме с 5ОО мл ДМФА и остаток растворяют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают 1 л 1н. едкого натра и 1 п воды, сушат сульфатом натрия, отсасывают на нугч-фильте и упаривают. Остаюшееся масло представляет собой смесь 2(4-пиридил)-метокси2- 5-метил-бензальдегида и 4-(5-меткл-2-5ензофуранил)- -пиридина, его перегоняют в высоком вакууме. Перегоняющуюся при 170-190°С/ /ОД мм рт.ст. фракцию для дальшеЙшей очистки растворяют в небольшом количестве метиленхпорида и хроматографйруют на 3 кг окиси алюминия (ft ст. акт нейтральная). Первая фракция, эшоир ванная 4 п метипенхпорида, представляе собой 4-(5-метил-2-бензо |уранил)-Н1И Соединение плавится после перекристаппизации из пентана при 1вО 162°С. Аналогичным , применяя 17 3,8 4--метипсапйЦилОВого альдегида щ)луча ют 4-(б-метип-2-бензо |ураяиш) -пириди 20 г 4(5-метип-2-бензофураннп) : -пиридина растворяют в 350 мл этаноиа и гидрируют в присутствии одноГ-о эквивалента зслорисгюго водорода и 4 г палладироваиного угпя (,5%«.ный) при температуре 7CU8b С и давлении SO бар Через 15 ч поглощается теоретическое количество водорода. Гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 500 мп 10%-ного во ного раствора метансульфоновой кислоты, кислый раствор экстрагируют эф5&ром, добавляют к водному растворит 30%-ный раствор едкого Haipa до рН 12 и экстрагируют 1 л хлороформа. Экстракт сушат сульфатом натрня, упй ривают и остаток подвергают фракционированной перегонке в высхжом Перегоняющаяся при 12О-125 с/ /С,1 мм рт, ст. фракция црёдстадпает собой 4-(5-метип-2-бензофура«ип)-Пиперидин, который посяе яерекристаияй- задии из пентана плавитсяа при При обработке основания раствором хяо ристого водорода в этилацетате подучают гидрохпорИд, т. пи. 158-161°С. Аналогично, применяя 2О г 4-.(б-метип 2 б8нзофуранип)--нирнднна, попучают 4-(б-метил-2-бензо4зуранип)-пи- ;И его гидрохпорид, т.пл, 22ОС. 21О г 5-хпорсалиципового ашьдегида, 22О г 4(хпорметнл)-пирндингйдрохпорида, 7 5О г карбоната капия и 3,3 г йодида калия нагревают в 2 я ДМФА с перемешиванием в течение 2О ч до 8О С. Отсасываю раствор на лутяь фильтре, остаток на фильтре промывают 1 и хлороформа, СЗбъединенные фильт раты упаривают в вакууме и остаток растворяют в 1 п хлороформа. Органическую фа . промывают I 2 X1 л 2н. едкого натра и 1 л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, Остающийся сырой (4 пирид1аи)ме-: 11 „10. тoкcиJ-5-xлopбeнзaльдeгид перерабатывают дальше без очисузси. 272 г 2-(4-пиридил)-метокси)3-5-хпорбензальДегида нагревают в течение ЗО мин в атмосфере азота ДО ЗООС, После охлаждения растворяют остаток в небольшом копичестве метиленхпори- да и хроматографйрзтют на 2 кг окиси алюминия (Г1 ст.акт., нейтральная). Первая фракция, элюированная 5 п метилен. хлорида, представляет 4-(5-хлор-2 бензофуранил)-пйридин. Соединение плавится после перекристаллизации из Этанола при 132-133 С, Используя рас-Рвор хлористого водорода в этилапетате, из основания получают ггядрохйорид,т.пп. (этипацетат). Аналогичным образом из 269 г 5-бромсалиципоЁого альдегида. получают сырой 2- (4 пиридил)-метокси -5-брО№салициловый альдегид, из 32О г которого получают 4«(5 бро й-2-бензофурани л)-пиридин, т.пп. 156-158 С, При гидрировании 22,0 г 4«-(5-хлор-2-бенвофуранип)-пиридина получают 4-.( 5-хпор-2 бенаофуранил)-пиперидин, T.nit. 77-78°С (гексан), т,пл. гидрохнорида 252-254с (этипацетат), а при гидрировании 26,3 г 4(5-бром-2- ензофу рани л) -пиридина-4-(-З-бро м-2- -6ензоф5гранил)-пиперидин, т.пп. гидрохлорида 268°С, 65,6 г 5-метоксисалиципового аль дегида, 74 г (хлорметил)-пиридингидрохлорида, 280 г карбоната калия и 2 г йодида калия нагревают в 800. мл ДМФА. в течение 2О н до . Отсгюывают раствор Ш нутч-фипьтре и про-. мывают остаток на фильтре 1 л хлорофорк5а. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток растворяют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывщот сначала 500 мл 2н.едкого на-рра и потом 1 п водь1, суша сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остающийся 4(5-метокси-2-бензо4уранил)-пиридин плавится после перекристаллизации из этилацетата при 123 С. При обработке основания раствором хпорис того водорода в этилаиетате получают гидрохлорид, который перекристаллизовываЮт из этипапетата, т.пл. 228 С. 11 г 4-(5-метокси-2-бензофуранил)-пиридина растворяют в 240 мл метанола.и гидрируют в присутствии 5 г родия на угле (5%-ный) при температуре 40-5О С и давлении 4 бар. Через 9Оч поглощается 3,3 л водорода. Гидрированиё прекращают, катализатор отфипы ровывают и фильтрат упаривают в ваку- ;,. ме. Остаток подвергают фракционированной перегонке в высоком вакууме. Перегоняющаяся тфн 12О-128 С/ОДОммрт.ст фракций представляет собой 4(5 метокои - 2 - бевзофуранип ) - пиперидин. Используя раствор хпсфистотх) ёодорода в аомпацетате, получают гйдрохпорвд, который Т11ерекрис таляизовь вают из ацетова, т.пл. 22О-222 с.

Аналогичным образом, исходя из 65,6 г 4-метоксисалицилового альдегида, через 4-(б-метокси-2-бензо4уранил)-1 -пиридин получают 4-{ 6-метокси-2- нзо4уранил)-пиперидин, т.пл. гидрохлорида 2О8 C.i

X т -, ---- --- «fe -SK -t --:rrr-- - ---- ,- -3-V 2-Бензофуранил -пиперидин, т.кип 160.,2 мм рт. ст., т.пл. гндрохнорида 216-218 С (этилацетат), получают гидрированием 17,9 г 3-(2-бевза ранй1}1)-пиридвна,

58,5 Г 4,5-;диметИп1саяи«илового1 альдагида, 65,0 г 4-(хлорметил)-пири- дингядррхяорида, 24О-г карбоната калия и 2,О г йодида калия нагревают в 500мл ДМФА с веремёшЦванИеМ в течение 2О ч до 15О-17О С, отсасывают на 1|утчфильтре и остаток на фильтре промывают 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты уйарй&ай в вакууме, ос таток растворяют в 15О мл feтилeнx topидa и хроматс графи{ ют на 2ООО г окиси алю-. миния (П ст. акт., нейтральная). фракция, епкюровашзая 2,8 л iJeiwiejBt-i , представляет собой ,6-ди- метил-2-(бензофуранип) -пиридин, т.пл. 1б8-170°С (гексанК При обработке растйором хлористого водорода в метилапетатё получают гидрохлорид, т.пл. 278-28о С (этипацетат).

Аналогичным образом получают из 58,5 г 3,5-диметипсйлицилового апь дегида 4-(5,7-диметип-2-бензо1|ура нип)-пиридин, т.пл. 1О7-1О9°С, т. пл. гидрохлорида 285 С, и из 62,8 г 4,5-(триметилен) -еалицйлЬвого аль)с егида (б-окси-5-инданкарбокса1 Еьдегида), ,6-(триметилен)-2-бензофуранил -пиридин, т. пл. 9O;-S2 C.

Подобным образом, исходя из 4-метил-5-хлорсалиципового или 5-фторсалиципового альдегида, получают 4-( 5-«лор-6-метил-2-бензофуранил)-пиридин или 4-(5-фтор-2-бензофу рани л)-пиридин и из последнего соединения путем гидрирования получают 4-(5-хлор-6-метил-2-бензофуранил)-пиперидин, т.пл, гидрохлорида 19О С, или 4-(5-фтор-2- ензофуранил)пиперидин, т.пл, гидрохлорида 235°С.

П р и м 8 р 5. Аналогично примеру 2 при восстановлении 10,25 г 1-формип-4-( 5-циклогексил) -2) бензо4у ранилпиперидина 12,0 rUiACRB 150 мл ТГФпри кипячении реакционной смеси с обратным холодильником в течение 15ч получают 1-метил-4-(5-циклогексил-2- -бензофуранилУ-шшеридйн, т.пл. 899О°С (геКсан), т.пл. гидрохлорида 23&240 С (этилацетат).

Исходное вещества получают путем формилирования 28,3 г 4-(5-циклогек- сил-2-бензоЕ|уранил)-пиперидина аналогично примеру 4.

Для синтеза последнего к раствору 56 г 4-(5-бром-2-бензо(|уранил)-пиперидина в 300 мл диэтилового эфира прибавляют по каплям при -5 С в течение 30 мин 480 мп 1,35 н, раствора н-бутиллития в абсолютном диэтилоВом эфире, поддерживая температуру (.5) - . Перемешийают раствор 9О м1йн при 5-1ОС, прибавляют по каплям в течение ЗО мин раствор 85 мл 1| иклогексанона в ЮО мл абсолютного диэтилового эфира, поддерживая температуру 0-5 С, перемешивают 15 ч при Комнатной температуре и выливают на 300 мл льда при пере мещивании. Вод,ную фазу экстрагируют 3x500 мл этилацетата, объединенные экстракты сушат сульфатом натрия, фильтруют и уйаривают. Остаток растворшот в ЗОО мл 2 н.соланой кислоты и кислый раствор промывают эфиром. К водной фазе до рН 12 прибавляют 10%-ный водный рас вор едкого натра и экстрагируют 100О хлороформа./ЗкСтракт сушат сульфатом Натрия, упаривают и получают сырой ( 1-оксициклогексил)-2-ёензофуранил -пиридин.

20 г сырого 4-{5-(1-оксициклогексил)-2-бензофуранил -пиридина кипятят в 60 Mjr ледяной уксусной кистоты и 15 мл соляной кислоты в течение 48ч с .обpaTHtaw холодильником, охлаждают

до комнатной тёмпературы и упаривают в вакууме. Остаток суспендируют в 1000 мл хлороформа и промывают 2 н.едким натром. Органическую фазу сушат сульфатом натрия и Выпаривают, получая сырой (l-циклогексенил)-2.енарф ртпш}-пиридин, который гидролизуют аналогично примеру 4, и образующийся 4-( 5-циклогексил-2-бензофуранил)-пиперидин переводят в гидрбхпорид и перекристалпизовывают из этилацетата, т.пп. 223°С. Примере, К кипяшему с обра-р ным холодильником раствору 5,3 г LiACHjB 250 мл диэтилового эфира приб ляют по каплям раствор 4,9 г l-aue- тил-4-(2-бензо4уранил)-пиперидина в 15О МП диэтипового эфира. Кипятят 40 ч с обратным холодильником охлаждают и избыток LI АС Н при -10 С раз лагают поспедовательно 6 мл воды, 6 мл 1О-НОГО раствора едкого натра и 50 ми водь1. Водную фазу отделяют, пр мывают 2х1ОО мл диэтилового эфира, объединенные эфирные растворы вьшари вают, остаток растворяют в 2ОО мп 2 н.сопяной кислоты и кислый раствор промывают диэтиловым эфиром. Затем добавляют 10%-ный раствор едкого HBT pa до рН 12 и экстрагируют 40О мп хлороформа. Экстракт сушат сульфатом натрия, фильтруют на нутч-фильтре и упаривают в вакууме, получая сырой 1-этил-4 { 2-бензофуранил )пиперидин. После обработки хлористым водородом в зтилацетате и перекристаллизации из этилацетата выделяют гидрохлорнд, т. пл. 198°С. Формула изобретения Способ получения производдых гогаеридина обшей формулы где Sv - метил, этил кли циклопропил- метип или фенил-(низший адкил) в бензольном, кольце которого максимум три атома водорода могут быть замеше ны заместителями, выбранными из груп пы, содержащей хлор, фтор или бром, низший алкил или низшую апкокдигруппу, но не может представлять собой метил, если А означает этиленовую гру 6 14 пу и В - метиле новую группу и одновременно и 3 водород; R2 и RJ - независимо друг от другаводород, низший апкил или низшая алкоксигруппа, или хпор, фтор или бром, или Б также рше означает циклогексип, или R2 и вместе означают чриме-т тиле новую группу} А - этиленовая группа и одновременно В - метйленовая группа или А - метйленовая группа и одновременно В этиленовая группа, и их солей, отличающийся тем, что, соединение обшей формулы % dO-RV где означает уменьшенный на метиленовую группу остаток, соответствующий определению для R, или, если по 1файней мере один из 2 3 ® дород и/или А - не означает этиленовую группу, и одновременно В означает метиленовую группу, он не может означать низшую алкоксигруппу, и R, RI, А и В имеют вышеуказанные значения, восстанавливают-алюмогидридом лития в среде органического растворителя и выделяют целевой продукт в сво боднем виде или в виде соли. 2. Способ по П.1, отличак щ и и с я тем, что в качестве органического растворителя истюлъауют диэтиповый эфир или тетраридрофуран. 3, Способ по п.1, отличающ и и с я тем, что процессе проводят при температуре ккпения реакционной среды. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Бюлер К и Пирсон Д., Органическое синтезы, М., 1973, т. 1, с. 480, :