Способ получения производных цианпиридина или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D213/84 

Изобретение относится к способу попучения новых соединений, которые могут найти применение в медицине. Метод получения простых эфиров взаим действием гапоидпроизводных с апкогопятами щелочных метаппов широко известен в литературе LIJ . Цепью предлагаемого изобретения является разработка способа получения но вых фармакологически активных соединеПоставленная цепь достигается способом попучения производных цианпиридина обшей формулы 1 jpv-CN(НН и o-CHo-CH-dHo-TJ-B где F - изопропип или трет-бутил, или их сопей. Способ основан -на известной реакции и заключается в том,-что соединение общей формулы II одвергают взаимодействию с оксазолионом общей формулы 111 MO-lLjC-|1 О -N-R Ш где Р имеет вышеуказанное значение; М - щелочной металлу R(- водород, алкип с фенип в среде растворителя при температуре от до , полученный при этом продукт подвергают гидролизу, и целевой продукт выделяют или переводят в соль. Замешенные пиридины изобретения включают все формы оптических изомеров, например смеси энантиомеров, рацематов, а также индивидуальные энантиомеры. Эти индивидуальные энантиомеры обычно определяются в соответствии с их оптическим вращением, путем (+) и (), (L ) (Б ), (2 ) я, (d ) или комбинаций этих символов. Симеолы ( S ) и (R ) означают левосторонний и правосторонний

соответственно и определяют пространственную конфигурацию энантиомера.

Предпочтитепоьной температурой -реакции 1гопяется диапазон от примерно 10 до примерно 50 С. Реакцию проводят

в растворителе. Можно использовать любой подходящий растворитель. Примерами таких растворителей являются диметилформамид, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид, С|--Сл алканолы и другие. Гидролиз обычно проводят с использованием известных реагентов кислотного гидролиза и известных методик, например, обработки любой сильной минеральной кислотой такой как НСЕ или HgS 0 . .

Обычно реакцию проводят при атмосферном давлении. Можно использовать более высокие давления.

Соединения по описываемому изобретению также включают фармацевтически приемлемые соли соединений формулы 1. Эти соли обычно представляют собой соли пиридин ОБ формулы I и органических или неорганических кислот. Эти соли получают путем обработки пиридина формулы 1 необходимым количеством кислоты обычно в подходящем растворителе. Примерами таких органических кислот являются малеиновая, уксусная, виннокаменная, янтарная, памоиновая, оксапиновая и другие примерами неорганических кислот являются галоидоводородные кислоты, как НС , .серная кислота, фосфорная кислота и др.

Нижеследующие примеры илшострируют получение пиридина формулы 1.

Пример. (6 )-2-{3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)-3-цианопиридин гидрохлорид.

К (S )-2-фенил-3-трет-бутил-5-окси- метипоксазолидину (7 г 0,03 мопь) в 35 мл М,К-диметилформамида (ДМФ) добавляют 1,3 г (0,03 моль) гидрида натрия (57%-ная дисперсия в минеральном масле), Эту смесь нагревают в течение 5 мин над паром и затем перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 4,1 г (0,03 моль) 2-хлор-З-цианопиридина в 20 мл ДМФ и затем полученную реакционную смесь перемещивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем добавляют воду и масло отделяется. Это масло экстрагируют три раза 25 мп.хлороформа кажды раз. Хлороформенный экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении (20 мм) над паром с получением продукта (5 )-2.-фенил -3-трет-бутил 5(3 циано-2-пиридидокси метил) оксазолидина в виде масла. Это масло затем суспендируют в НСЕ (50 мл)5 нагревают в течение 5 мин над паром и затем перемещивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Полученный раствор затем экстрагируют дважды 25 м диэтилэфира каждый раз. Экстрагированный водный слой делают основным путем добавления насыщенного водного раствора карбоната натрия. Этот водный раствор затем экстрагируют этилацетатом

(3x25 мл) и раствор этилацетата сушат над сульфатом натрия. Высушенный этил-ацетатный раствор затем концетрируют при пониженном давлении (20 мм) над паром с получением масла. Масло хромат графируют на алюминии. Хроматографи- ческие фракции концентрируют с получением масла, которое растворяют в диэтил эфире. К этому раствору эфира добавляют этанольную НС (насыщенный раствор) до тех пор, пока не будет полностью закончено отделение твердых веществ. Отделенные полутвердые продукты пере- кристаллизовывают из изопропанол (эфира эфир добавляют к изопронанолу до помутнения с получением 1 г (5 )-2,,3-тpeт-бутиламино-2-оксипропокси)-3-цианопири дин гидрохлорида т. пл. 161-163 С.

Хотя в примере 1 получают 5-изомер пиридина, рацемат получают путем использования рацематического (5/1 ) оксазолидина Т изомер получают, используя R-оксазолидин.

Свободный амин получают из соли, полученной по примеру 1 любым известным способом, например путем обработки соли основанием (напримерW01 ОН ) в растворе и экстрагирования из него свободного амина.

Используя методику примера 1, получают ( S )-2-(3-изопропиламино-2-окси- пропокси)-3-цианопиридингидрохлорид с применением соответствующего W - изопропилоксазопидина вместо М- третбутипоксазолидина.

Формула изобретения

Способ получения производных цианпиркгдина обшей формулы

Гт

ОНН

1 Ло o-CHj-CH-CHz-i-B

где - изопропип или тре1 -бутип, или их солей, отличающий с я тем, что соединение формулы Jf

f

W JJ-ci

IT

подвергают взаимодействию с оксазопидином обшей формулы ХИ

мо-н с-|-I

о If-E

где R имеет вышуказанное значение;

М - щелочной метапп

- водород, алкип с С|- С vum фенил,

в среде растворителя при температуре, от О до , полученный при этом продукт подвергают гидролизу, и целевой продукт выделяют или переводят в сопъ.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Вейгенд-Хпльгетаг, Методы экспе-г римента в органической химии, М, 1968, с. 333.