Способ получения производных 1-пиридилокси-2-окси-3-аминопропана или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07C93/06 C07D213/16 

Аципирование осуществляют обычным образом пригодным ацииирующим средством, натфимер соответствующим галогёнангидри- дом киспоты, наприкюр хлор ангидридом киспоты, или соответствующим ангидридом или соответствующим эфиром галогенмуравьшюй кислоты, например эфиром хлормуравьиной кислоты. Для аципировакия применяют, кроме того, другие ацилирующие средства, например реакцйонносйособное производное кар боновой кислоты, в частности в соответствующем случае замещенной бензойной кислоты или низщей алканкарбоновой кислоты, например уксусной кислоты. Для аципирования пригодны, в частности, ангидрид или кетон одной из названных кис пот или их сг ешанный ангвдрид с сильной неорганической кислотой, например галоген водородной, в частности хлористоводородной или бромистоводородной кислотой или акти-« вированный амид или активированный эф1ф одной из указанных кислот. Активированными сложными являются, например эфиры с эпектронопритягнвающими структурами, например эфиры фенола, тиофенопа, rt-нитрофенола, цианметиловый спирт и подобные. Актйвированньтми ами дами являются,-например, N -ацилпроизводгные пиразолов, как 3,5-диметилпиразол или имидазолы, и имидазол как таковой, Пригодными ацилирующими- средствами являются также активированный эфир муравьиной кислоты, например эфир галогенмуравьйной кис лоты, в частности эфир хлормуравьиной кислоты. Ацилирование проводят в раствори епе. Можно применять, например, в качестве р«ют воритепя смеси низших спиртов, например изопропанола с водой или галогенуглеводород на1тр.имер, дихлорметан, приче работают в области te yIпepaтyp Ю 10О С. В зависимости от условий способа и исходных продуктов целевые продукты попучают в свободной форме или также в oxвaтывa емой изобретением форме их кислотноаддитивных солей. Можно получать, например, оо новные, нейтральные или смешатшые соли, в случае необходимости также их , моносесквй- или полигидрагы. Кислотноаддитивные соли новых соединений можно извест1а17 ми способами переводить в свободное соеди некие, например, с такими основными средствами, как щелочи или иониты. С другой стороны, полученные свободные основания могут образовать соли с органичес-. кими или неорганическими кислотами,Для получения к Л;потноаддитивных солей в особенности применяют кислоты,способные офазовать терапевтически 1 рнгоднь е сопи.В качестве подоб ных кислот следует назвать,например,галогенводородные,серные,фосфорные,азотную,надхпорную, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфоновые кислоты, например муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную, гликопевую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, малеиновую, фумаровук) или пировиноградную кислоты; фенилуксусную, бензойную, антраниловую, параоксибензойг гю, салициловую, эмбоновую, метансульфоновую, этанс льфоновую, оксиэтансульфоновую, этиленсульфоновую галогенбензолсульфоновую, тoлyoлcyльфoнoвyюj нафталинсульфоновую, супьфаниловую или циклогексиламинсульфоновую кислоты. Эти и другие соли новых соединений, например пикраты или перхлораты, можно, применять для очистки полученных свободных оснований, превращая свободные основания в соли, которые отделяют, и из солей вновь выделяют основания. Новые соединения в зависимости от выбора ИСХОДНЫХ продуктов и применяемых способов получают в виде оптических антиподов или рацематов или, если они содержат по меньщей мере два асимметрических атома углерода, также в виде смеси изомеров (смеси рацематов).. Полученные смеси изомеров (смеси ра- (цематов) на основании физико-химических| 1различйй их компонентов можно разделять. .обычным образом на оба чистых стереоизомерных (диастереомерных) рацемата, напра мер, путем хроматографии и/или фракционированной кристаллизации. -- . Попученнь1е рацематы известными способами, например перекристаллизацией из оптически активного растворителя, с помощью микроорганизмов или взаимодействием с образующей с рацемическим соединением соли, оптически активной кислотой и разделением получешш1х таким образом солей, например, на основании их различной растворимости, можно разложить на диастереомеры, из выделяют антиподы под воздействием подходящих средств. Применяемыми в осо-г бенности оптически активными кислотами яв ляются, например, 3) - и L -формы виннойдиортотолуолвинной, яблочной, миндальной, к;амфарсульфоновой, глютамшювой, acnapartfновой или хинной кислот. Выгодно выделять более активньхй из обоих антиподов. Исходные вещества получают известными способами.. Пример 1. К 12,4 г 5-(2 -аминоэтил)-2-( 3-изопропиламино-2-оксипропокси)-пиридина растворенного в смеси из 45мл изопропанола и 45 мл воды, при размешивании при 20-35 С по каплям добавляют 5,4мл метилового эфира хлормуравьмыой кислоты, причем в случае необходимости охлаждают педяной водой. Реакционную смесь перемеши вают в течение 1 ч при комнатной температуре, упаривают в вакууме и остаток от упа ривания растворяют приблизительно в ЗО мл воды. Полученный раствор экстрагируют 20м этилацетата и кислую водную фазу доводят до щелочного значения рН посредством концентрированного натриевого щелока, Получен ное маспо экстрагируют дихлорметаном. Пос ле сушки раствора сульфатом магния и упаривания растворителя получают 2-(3-изопропиламино-2 -оксш1ропокси)-5-( 2 -метоксикарбониламиноэгил)-пиридин, который поспе перекристаллизации из небольшого количества бутанона плавится при 97-99 С. Выход 41% (от теоретически возможного). Пример 2, Путем взаимодействия 8,9 мл н утипоъого эфира хлормуравьиной кислоты с 12,4 г 5-(2-аминоэтил)-2-(3 -изопропиламино-2 -окскпропокси) -пиридином в смеси по 45 мл изопропанола и воды, аналогично примеру 1 получают 5-(2-н-бут оксигкарббнилйминоэтил)-2-{ 3 -изопропилами но-2 -оксипррпокси)-пиридин, который поспе кристаллизации из бутанона плавится при 93 95 Си образует нейтральный фумарат с т. пл. 145-147°С. Выход основания 52% (от теоретически возможного). Пример З.бг 5-аминометил-2-(2 -окси-3-изопропиламинопропокси)-пиридина в 25 МП изопропанола и 25 мл воды аналогично примеру 1 подвергают взаимодей ствию с метиловым эф1фом хпормуравьиной кислоты и перерабатьгаают, получают 2-(2-окси-3 -изопропиламинопропокси)-5-метоксикарбониламинометилпиридин с т. пл, 96 (из эфира). Выход 80% (от теоретиче ки возможного). Его нейтральный фумарат плавится при 138-140 С. Исходнь1й материал получают следующим образом , 12,5 г 2-(3 -изопропиламино-2 -оксипропокси)-5-цианопиридина растворяют и 1ОО мл метанола. К раствору добавляют 57 г аммиака и после добавки 3 г никеля Ре нея, при 70-80°С и 4О бар начального добавления водорода гидрируют до завершения поглощения водорода. Отфильтровывают ката лизатор, раствор упаривают и остаток перегоняют в трубке с шаровым расширением 1ФИ 14О°С (0,О1 торр). Получают 5-амино метип-2-( 3 -изопропиламино-2 -окс1шропок си)-пиридин в виде желтоватого масла. Пример 4. Аналогично примеру 3 путем взаимодействия 6 г 5-аминометил-2-(2-окси-3 -изопрошшаминопропокси)-тшридина с 3,7 мл н.бутилового эфира хлорму равьиной кислоты в смеси по 25 мл изопро панопа и воды получают 2( 2-oкc.и-.з--иnr пpoпилaминoпpoпoкcи ) ( н-бутоксикарбонкд- ам икс мети л)-пиридин с т. пл. 85-87 С, Выход 52% (от теоретически возможного)j после перекрисгалпизаиии из анхпормета}и эфира. Пример 5. Анапогичло примеру 1 путем взаимодействия 14,1 г 5-(2 пминоэтил)-3-хлор 2-( 3 -изопрош1ламино--2 -оксипропокси) -пиридина с 5,4 мд метилового эфира хлормуравьин-ой кислоты в смеси но 4Г мл иоопропанола и воды получают 3-x7i.op-2-( 3-изопропил- ам шо-2-оксипропокси)-5-( 2-метоксикарбонкл- аминоэтил)пиридин с т„ пл. 99-101°С (из эфира), выход 61% (от теоретически возможного), который образует нейтральный фумврат т. пл. 179 180°С (из этанол а) „ Исходное вещество получают следующим образом, A.Сырой хлорангидрид 5,6-дихлорникотИ новой кислоты, получаемый из 279 г 2 окси-5-тфидинкарбоновой кислоть; восстанавпивают 185 г боргидрида натрия в 3j2 п воды, получая 2,3-дихпор-5--оксиметилпиридин с т. пл, 72-75 С. Б. 22,3-Дихпор-5-оксимет1тпиридин известным образом приводят во взаимодействие с .тионилхпоридом, поттучая 5--хлорметтш 25,3-дихлорпиридин, который без дальнейшей очис7 ки подвергают взаимодействию с miajmnotvi натрия. Полученный 55б-дихяорпирндкн-3 аце тонитрил плавится при 72-75 С поспе перекристаллизации из эфира, B.85s5 г (5,6-днхпор-3 пиридин)-ацето™ нитрила в 2 СО мп метанола восстанавливают 18,5 г боргкдрида натрия в 65 мл концентрированного натриевого .щелока и 2О г никеля Ренея, Из полученного сырого продукта получшот 5-(2 -амйноэтип)-2,3-д {хлор-пиридин путем перегонки в трубке с шаровым расширением при температуре ванны 95 - 115°С (0,08 торр). Г. К 44 г 5(2-аминоэтил)2,3-дихпорпиридина и 55т 5-оксиметил-З-изопропилг2-фенилоксазолидина в 50О мп 1г2 дкмет оксиэтана при охлаждении, льдом при О-10 С по порциям добавляют 12 г дисперсии гид- рта натрия (55%). реакционную смесь в течени.е. 2 ч перемешивают при комнагной температуре и в течение 16 ч при кипвшга с обратным холодильнш :ом. Переработка дает .сырой 5-(2 -амююэтйл) -изопропил-2 -фенклоксазопидинил-(5)-метоксипиридин5 который без . , дополнительной очистки гндропизуют с получением 5(2 -аминоэтил)(3 -изо пропиламино 2 -оксипропокси)-пирпдина,: т. кип. 165-185 : (0,06 торр). При м е р 6. 5,3 г 5(2 -амиио%тид) -3-хлор-2( 3-изопропиг пмипо-2 -окснщнэпокси)-пиридина анапогигпю примеру 1 под вергаюг взаимодействию с 2,2 г эгипоъ го эфира хпормуравьиной кислоты в Смеси из 25 МП изо1фопанопа и 25 мп воды и после Перекристаппизации из ацетона-эфира получе ют 5-(2-этоксикарбонипаминоэтип)-3-хлор1 -(3-изопропипвмино-2 -оксипропокси)-пиридин с т. пп. 120-122°С, Выход 61% {от теоретически .возможного). Нейтральный фумарат имеет г. пп. 14& 151°С (из этанола-ацетона). Пример 7. 28,7 г 2-(3 -изопропиламино-2 -оксипропокси)5-нитропиридина растворяют в ЗОО мл метанола и после добавки 3 г никеля Ренея гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении до поглощения теоретического количества водорода. Катализатор отфильтровывыют в атмосфере азота и фильтрат упаривают. Полученные 25 г 5-амино-2-(3 -изопр пиламино-2 -оксипропокси)-пириДина раство-|.ряют в 15О мл дихлорметана и к нему по каплям при размешивании добевляют 14,ЗмА ангидрида уксусной кислоты. Ра:твор нагре вают до обратного потока. После покапепь™ ной добавки ангидрида реакционную смесь перемешивают еще в течение 2О-30 мин. После экстрагирования раствора 9О мл 2 н, раствором карбоната натрия органическую фah зу экстр)агируют с 20О мп 2 н. соляной киёлоты, кисль1Й, водный экстракт обрабатывают активным углем (примерно 10 г) и упаривают в вакууме. Получе шое темное масло растворяют в минимальном количестве BOды и доводят до щелочного значения посредством натрового щейока. Экстракцией дихлорметаном выделяют сырое основание. Выход 36% (от теоретически возможного). Из бутанона кристаллизуют 5-ацетамидо-2-( 3-изопропиламино-2 -оксипропокси)-пиридин с. т. пп. 138-141 С. Гидрохлорид имеет т. пл. 204-206°с (из метанопа-ацетона)..j Пример 8. К 12,4 г 5-(2 -аминоэтил)-2-{3 -изопропиламкно-2 -оксипропокси)- пиридина, растворенного в смеси из 45 мл изопропанола и 45 мл воды, при размешивании при Ю С по каплям добавляют 5,4 мл метилового эфира хлормуравьиной . . кислоты, причем эту температуру выдерживаCiBg-to-NH-ieHg)

где Ry - водород ипИ метил,

R - - .,-алкил,

R - алкил или алкокси, имеющие по 4 i.iTOMOB углерода.

Я - о, 1, 2 или 3,

или. их солей, отличающийся тем, , что соединение общей форгч4улы 7L ют внешним охлаждением ледяной водой. Реакционную смесь перемешивают еше в течение 3 ч при комнатной температуре, упаривают в вакууме и остаток от упаривания раст- . воряют приблизительно в 30 мл воды. Этот раствор экстрагируют 20 мл этилацетата и кислую водную фазу доводят До щелочного значения посредством ко1щентрированного натриевого щелока.. Полученное масло экстрагируют дихлорметаном. После сушки раствора сульфатом магния и упаривания растворителя получают 2-(3 -изопропиламино-2 -оксипропокси)-5-(2 -метоксикарбониламиноэтил) пиридин, который после перекристаллизации из небольшого количества бутанона плавится при 97-99 G. Выход 41% (от теоретически возможного). Пример 9. 25г сырого 5-аМино-2-(3-изопропиламино-2 -оксипропокси)- таридина растворяют в 150 мл дихлорметана и к нему по каплям при размешивании до: бавляют 14,3 мл ангидрида уксусной кислоты, причем внешним охлаждением поддерживают температуру 8О С. После окончания, покапельной.добавки ангидрида реакционную смесь перемешивают еще в течение 2 ч при комнатной температуре. После экстрагирования раствора 90 мл 2 нфаствора карбоната натрия органическую фазу экстрагируют все-го в 2ОО мл 2 н.соляной кислоты, кислый, водный экстракт обрабатывают активным уг лем (примерно 10 г) и упаривают в вакууме. Полученное темное масло растворяют в минимальном количестве воды и доводят до щелочного значения посредством натровЫ го Щелока. Экстракцией дихлорметаном выделяют сырое основание. Выход 36% (от тe оретически возможного). Из бутанона кристаллизуют 5-ацетамидо-2-( 3-изопропилами-i но-2 -оксипропокси)-пиридин с т. пл. 138141 С, гидрохлорид имеет т. пл. 2О4 206 С (из метанола-ацетона). Формула изобретения Способ получения производных 1-пиридип окси-2-окси-З-аминопропана общей формулыД flij j- 6Н(ОН) енг-NH- е- 1R t 9

HeN (eHe).(j

;,.-., . :

rtfe R , к и П имеют указанные aHBHeifflfltной кислоты в растворителе при 1С)-1ОО°С,

подвергаю взвимодействию с кислотой об-с последующим выдепением целевого продуквдвй формупыШта в свободном виде или в виде сопи. ,: ..Источники информации, принятые во вни j- „°мание при экспертизе:

S1. Вейганд - Хильгетаг Методы экспегйв Rj имеет указанное значение римента в органической химии , Иэд, Хиили с реакционноспособнымПроизводньш да -мия, М., 1968, с. 4.31-432,