Способ получения амидов лизергиновой кислоты или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D457/06 

RI-выбирают из группы радикалов формулы: IV, V, V, VII, VIII, и IX: О -NH-lCHa С I (ff)-NH-Х( 4D Ы И - Xi -NH-S /lj, ( -NH-CH.-OH-lCHaVOR SОН (vii) где п - целое число от 1 до 3, Rj - Н или метил, RJ - галоид, метилмеркапто- или оксигруппа, R3 - аллильиая группа X,, У -CHj-CHj- или-СН СН- группа, или их солей, заключающийся в том, что карбоновую кислоту общей формулы где X - У - имеют вышеуказаниые значения или ее реакционноспособное производное такое, как смешанный ангидрид, образуемый с трифторуксусной кислотой или с серной кислотой; азид или пентахлорфешшовьш сложный эфир, подвергают / взаимодействию с амином общей формулы RI-H UO I где R, - радикал из группы формул: IV, V, VI, VII, VIII или IX, приведенных выше. В случае, когда в качестве исходного соединения используют смешанный ангидрид карбоновой кислоты формулы И и серной или трифторуксус ной кислоты процесс обычно проводят в среде бе водного ацетонитрила при температуре от 0° С до -10° С. В случае, когда в качестве исходного соединения используют азид карбоновой кислоты фор мулы 1, процесс проводят в среде разбавленной соляной кислоты при температуре от 0° до 5° С в присутствии нитрита натрия. В случае, когда в качестве исходного соединения исполь- уют сложный пентахлорфениловый зфир карбоновой кислоты, пр цесс предпочтительно проводят в среде органического растворителя такого, как хлороформ при ком натной температуре. В случае, когда в качестве исходного соединения используют хяоргиарат хлорангидрида карбоиовой кислоты формулы И, процесс проводят в среде органического растворителя такого, как хлороформ при охлаждении ледяной водой. Процесс получения целевых соединений про водят в присутствии третичного органического основания такого, как пиридин. Полученный целевой продукт при необходимости метилируют с помощью йодистого метила Ь присутствии сильного основания, предпочтительно амида натрия. Для получения амидов 9,10-дигидро-лизергиновой кислоты проводят гидрирование промежуточного целевого продукта с использованием в качестве катализатора PdClj водородом под давлением 50-60 атм в среде диоксана при встряхивании. Полученные целевые соединения выделяют в свободном виде, или в виде солей. Для получения солей используют такие кислоты, как малеиновую или соляную. Пример 1. Бималеат {3-(пирролидил-2-он-О-пропил -амида 9,10-дигидролизергиновой кислоты. 5,39 г пентахлорфениленового сложного эфира 9,10-дигидролизергиновой кислоты, полученного по известному методу, растворяют при непрерывном перемешивании в 100 мл безводного хлороформа, и по каплям при охлаждении ледяной водой при бавляют раствор 1,42 г М-(3-аминопропил)-пирролид-2-она в 10 мл хлороформа. Раствор Перемешивают при комнатной температуре 1 час, а затем встряхивают с 25 мл 1%-ного раствора винной кислоты в воде. Экстракты объединяют и рН доводят до 8 добавлением 10%-ного раствора гидроокиси аммония. Водный раствор встряхивают с 50 мл хлороформа. Хлороформные фракции объединяют, высушивают сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в этаноле и получают добавлением малеиновой кислоты, Ползчают 4,12 г (80%) бималеата 3-(пирролид-2он-1 -ил)-прош1а -амида 9,10-дигидролизергиновой кислоты, Т.ПЛ. 174-176°С а - 42,0° (о0,5, в 50%-ном водном этаноле). Пример 2. Бималеат 3 - (пирролид-2-он- 1-Ш1)-пропил -амида лизергиновой кислоты. 5,37 г пентахлорфенилового эфира лизергиновой кислоты и 1,42 г М-(3-аминопропил)-пирролид-2-она, обрабатывают как описано в примере 1. Получают 3,75 г (70%) бималеата (пирролид-2 -он-1 -ил)-пропш1 -амида лизергиновой кислоты, Т.ПЛ. 171-173°С а) + 56,1° (,5, в 50%-ном водном этаноле). Пример 3. Бималеат 3-(пирролид-2-он- 1-ил)-пропил -амида 1-метил-9,10-дигидролизергиновой кислоты. 5.53 г пентахлорфенилового эфира 1-метил-9,10-дигидролизергиновой кислоты и 1,42 г М-(У-аминопропил)-пирролид-2-она, обрабатывают как описано в примере 1. Получают 3,9 г (75%) бималеата (пирролид-2-он-Г.ил)-пропил)-амида 1-метил-9,10-дигндролизергиновой кислоты, с т.пл. nS-in-C. а - 47° (,5, в водном этаноле).

При м е р 4, Бималеат (2-тиазолин-2-ил) 1-метил-9,10-дигидролизергшюв6й кислоты,

а) Получение 1-метил-9,10-дигидролизергиновой кислоты.

20 г металлического натрия растворяют в

1,5 л жидкого аммиака, затем добавляют 25 мл этанола и 26,8 г высушенной порошкообразной лизергиновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при -40° С 30 мин. За ходом гидрирования прослеживают с помощью тонкослойной хромаюграфин (на силикагеле) с использованием в качестве элюента - смесь хлороформа, воды и метанола в соотношении 10:1:5. Гидрированный процукт: дает флюоресценции при УФ-облучении. По окончании реакции, к смеси добавляют безводный метанол до исчезновения голубой окраски, а затем по Каплям прибавляют раствор 48 г йодистого метила и 50 мл безводного эфира. Смесь перемешивают еще 10-15 мин, а затем выпаривают досуха под вакуумом. Остаток увлажняют 50 мл этанола и разбавляют 150 мл воды, рН раствора доводят до 7-8, при охлаждении, с помощью уксусной кислоты. 1-метнл-9,10-дигидролизе1Л-иновую кислоту оставляют кристаллизовываться в холодилнике в течение нескольких дней, затем фильтруют, промывают водой и высушивают под вакуумом.

б)Получение хлоргидрата хлорангидрида 1-метил-9,Ю-дигидролизергиновой кислоты..

2,81 г высушенной 1-метил 9,10-дигидролизергиновой кислоты прибавляют медленно и при охлаждении к 3,5 г пятихлористого фосфора, растворенного в смеси из 60 мл ацетонитрила и 60 мл треххлористого фосфора. Из раствора при длительном перемешивании выпадает в осадок хлоргидрат хлорангидрида 1-метил-9,10-дигидролизергиновой кислоты. Суспензию перемешивают при О-5° С 30 мин, затем реакционную смесь вьшаривают досуха под вакуумом, остаток суспендируют в 30 мл тетрагидрофурана, фильтруют, осадок повторно промывают на фильтре летролейным эфиром и высушивают при 40° С под вакуумом.

в)Получение бималеата (2-тиазолин-2 -ил)-амида 1-метил-9,)0-дигидролизергиновой кислоты,

1,78 г хлоргидрата 2-амино-2-тиа:юлина растворяют в 200 мл хлороформа,, а затем добавляют 8,4 мл безводного хлороформа. Раствор охлаждают ледяной водой и добавляют 3,5 г хлоргидрата хлорангидрида 1-метил-9,)0-дигидролизергиновой кислоты. Реакция ацилирования :}авершается за

один час. Реакшюнную смесь выпаривают досуха при низкой температуре под вакуумом, остаток суспендируют в 100 мл 1%-ной водной серной кислоты мл хлороформа, и рН смеси доводят до 8 добавлением водного раствора гидроокиси ам мония. После встряхивания органическую фазу разделяют, экстракцию повторяют 4 раза по 50 мл хлороформа. Объединенные органические экстракты сушат с сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха под вакуумом. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем. Для злюирования используют смесь хлороформа, воды и этанола в соответствии 90:0,3:10, Соль получают из очищенного продукта добавлением спиртового раствора малеиновой кислоты. Получают 3,05 г (66%) бималеата (2 -тиазолин-2-ил)-ам1ода 1-метил-9,10-дигидролизергиновой кислоты, т.пл. 159° С. (а) О -85,4° Чс-0,5 в водном растворе этанола.

Пример 5. Бималеат (2-тиазолин-2-ил)-амида 9,Ю-дигидролизергиновой кислоты.

2,7 г дигидролизергиновой кислоты и 1,7 г 2-амипо-2-тиазолина обрабатывают как описано в стадии в) примера 4. Получают 3,6 г (73%) бималеата (2-тиазолин-2-ил)-амида-9,10-дигидролизергиновой кислоты, т.пл, 174- 176°С. а -53,4° (с - 0,5, в Sty/c-ttOM водном этаноле).

Пример 6. Бималеат (3 -аллилокси-2-оксипропил) амида лизергиновой кислоты.

100 мл раствора, содержащего 2,81 г гидразида лизергиновой кислоты в 0,1 н, соляной кислоте, прибавляют к 10 мл 1 н. водного раствора нитрита натрия, и по каплям при 2-5° при непрерывном перемешивании прибавляют 15 мл 1 н. соляной кислоты, перемешивают еще 15 мнн при температуре от О до 5° С. Смесь нейтрализуют нась щенным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют 3 порциями эфира, общий объем которого составляет 2 литра. Эфирные фракции объединяют, высушиваю безводным карбонатом калия, фильтру ют и при нелрерьшном перемешивании прибавляют раствор 1,32 г З-аллилокси-2-оксипропиламина в 100 мл изопропанола. Перемешивают при комнатной температуре 4 часа. Реакционную смесь промывают водой, затем водную фазу дважды экстрагируют хлорформом по 50 мл и объединенные органические фазы высушивают безводным карбонатом калия и выпаривают досуха. Сухой остаток растворяют в этаноле, получают соль малеиновой кислоты, По лучают 3,6 г (72%) бималеата (3 -аллилокси-2 -оксипропил) -амида лизергиновой кислоты, т.пл. 184 186°С, + 47,9° (с-0,5, в во;шом этаноле)

Пример 7. Бималеат (тиазол-2 -ил)-амида лизергиновой кислоты ,

3,72 моногидрата лизергиновой кислоты суспендируют в 20 мл безводного ацетонитрила, суспензию охлаждают до -20° С при постоянном переме11Л1вапии. Раствор 5,46 г ангидрида трифторуксусной киаюты в 20 мл безводного ацетонитрила добавляют по каплям так, чтобы не допустить повышения температуры выше -20° С. После перемешивании при -20° С в течение 10 мин к прозрачному раствору прибавляют 1,3 г аминотиазола и к полученной суспензии сразу по каплям добавляют 20 мл безводпого пиридина. Реакционную смесь перемешивают при -10 и 0°С в течение часа, прнливают 500 мл хлороформа доводят до 8 добавлениегЛ 10%-ного раствора гидроокиси аммония. После встряхивания водную фазу разделяют и экстрагируют хлороформом 4 раза по 100 мл. Объединенные органические экстракты высушивают сульфатом натрия и вьшаривают досуха под вакуумом. Следы пиридина удаляют двукратным добавлением толуола по 200 мл, затем перегоняют. Сухой остаток очищают хроматографически на колонке с скликагелем. Смесь хлороформа, воды и этанола в соотношении 90:1, 5:25 используют в качестве элюента. Из очищенного продукта получают соль малеиновой кислоты в этаноле. Получают 4,0 г (83%) бималеата (тиазол-2-ил)-амида лизергиновой кислоты, Т.Ш1. 148-150°С. - - 71,6 (,5j в водном этаноле). Пример 8, Бималеат (тиазол-2-ил)-ами да 9,Ю-дигидролизергиновой кислоты. 1,8 мл раствора PdClj, приготовленного растворением 10 г PdClj в смеси 30 мл 2 н. соляной кислоты и 200 мл воды, смешивают с раствором 3,7 г (тиазол-2-ил)-амида лизергиновой кислоты, приготовленного аналогично примеру 7, в 250 мл 40%-ного диоксана. Гидрирование ведут при комнатной температуре при давлении 60 атм при встря хивании до тех пор, пока смесь не перестанет поглощать водород. Катализатор удаляют из смеси фильтрованием, смесь выпаривают под вакуумом (тиа:юл-2 ил)-амид 9,10-дигидролизергиновой кислоты, экстрагируют из концентрированного раствора хлороформом 6 раз по 100 мл, после добавления 50 мл водного раствора бикарбоната натрия. Хлороформную фазу высушивают сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в спирте и добавляют малеиновую кислоту. Получают 4,1 г (85%) бималеата (тиазол-2-ил)-амида 9,10-дигидролизергиновой кислоты, т.пл. 169-171° С а jj - 54,4° (с-0,5. в водном этаноле) Пример 9. Бималеат (тиазол-2-ил)-ами да 1-метил-9,10-дигидролизергиновой кислоты. Целевое соединение получают из (тиазол-2-ил)-амида 9,10-дигидролизергиновой кислоты, полу ченного по методу, в примере 8, реакцией с амидом натрия в безводном аммиаке, затем натриевую соль вводят в рюакцию с йодистым метилом. Сырой продукт очищают хроматографически на силикагеле. Соль малеиновой кислоты получают добавлением малеиновой кислЬты в спирте. Получают 3,8 г (80% бималеата (тиазол-2 -ил)-амида 1-метил-9,10-дигидролизергиновой кислоты, т.пл. 118-120° С, а.Р 68,2° (с«0,5, в 50%-ном водном этаноле). Пример 10. Бималеат (хинолин-5 Ил)-амида лизергиновой кислоты. Целевое соединение получают из 2,81 г гидра зида лизергиновой кислоть и 1,45 г 5-аминохинолина по методу, описанному в примере 6. Получают 3,7 г (70%) бималеата (хинолин-5-ил)-амида лизергиновой кислоты, т.пл. 118-120° С. а + 99,2° (с 0,5, в водном этаноле). Пример 11. 1Бималеат (l-фенилпиразол-5-ил)-амида лизергиновой кислоты. Целевое соединение получают из 2,71 г лизергиновой кислоты и 1,6 г 1-фенил-5-аминопиразола по методу, описанному в примере 7. Получают 3,45 г (63%) бималеата (1 -фенилпиразол-5-ил)-амида лизергиновой кислоты, т.пл. 170-172° С. . 79,7° (,5 в водном этаноле). Пример 12. Бималеат (2 .фтор-4-метилфенил)-амида лизергиновой кислоты. Целевое соединение получают из 5,37 г пентахлорфешшового эфира лизергиновой кислоты н 1,3г 2 фтор-4-аминотолуола по методу, описанному в примере 1. Получают 4,0 г (80%) бималеата (2-фтор-4-метилфенил)-амида лизергиновой кислоты, т.пл. 203-205°С. al + 54,4° (с--0,5.в 50%-ном водном этаноле) Пример 13. Бималеат (З-метилмеркапто)-анилида лизергиновой кислоты. Целевое соединение получают из 2,7 г лизерпшовой кислоты и 1,1 г 3 Метилмеркапто-анилина по метоед, описанному в примере 7. Получают 3,7 г (75%) бималеата (З-метилмеркапто)-анилида лизергиновой кислоты, Т.ПЛ. 162-164°С. а + 51° (с 0,5, в водном этаноле). Пример 14, Бималеат (4 Л«егв-крезш1)-амида 1-метил-9,10-дигидр(}лизергиновой кислоты. Целевое соединение получают из 2,7 г лизергиновой кислоты и 1,24 г Фамино-Л4ега-крезола по методу, описанному в стадиях а), б) и в) примера 4, Получают 3,4 г (68%) бималеата (4-л егакрезш1)-амида 1-метил-9,10-дигидролизергиновой кислоты, т.пл. 144-146° С, -57,0° (с0,5). в 50%-ном водном этаноле). Пример 15. Бималеат (4 -л ега-крезил)- амида 9,10-дигидролизергиновой кислотыо Целевое соединение получают из 2,7 г 9,10-дигидролизергиновой кислоты и 1,24 г 4-амино-лега-крезола, согласно методу, описанному в стадии в) примера 4, Получают 3,5 г (70%) бималеата (4 -л егд-крезил)-амида 9,10-дигидролизергиновой кислоты, т.пл. 124-126°С. а -47,6° (cs 0,5, в 50%-ном водном этаноле), П р и м е 16. Бималеат (З-метилмеркапто)-анилида 9,10-дигидролизергиновой кислоты. К 2,75 г 9,10-дигидролизергиновой кислоты в стеклянной трубке с футляром прибавляют 40 мл 3-метш1меркаптоанилина и трубку запаивают в атмосфере азота. Стеклянную трубку с футляром помещают в баню и выдерживают при 150° С Ю час, предохраняя от попадания света. В реакционную смесь приливают 300 мл ледяной воды и рН раствора доводят до 8 добавлением уксусной кислоты. (З-метилмеркапто)-анилид 9,10-дигидролизергиновой кислоты экстрагируют из водной фазы, высушивают сульфатом натрия, фильтруют и,выпаривают. Остаток с удаленным растворителем очищают хроматографически на колонке с силикагелем. В качестве элюента используют смесь хлороформа, бензола и этанола в соотношении 40:30:10,

Из очищенного продукта получают соль добавлением малеиновой кислоты в спирте. Получают 1,8 г (38%) бималеата (З-метилмеркапто)-анилида 9,10-дигийролизергиновой кислоты, т.пл. 174-176°С (ajL -60° (с 0,5, в 50%-ном водном этаноле).

Формула изобретения

Способ получения амидов лизергииовой кислоты общей формулы 0 C-R гдеХиУСН С- или -CH R - водород или метил. RI -выбирают из группы VI, VII, VHI или Х аг)-«н -NH-lCHg j -ш-сн2 |-NH-C /yi где п - целое число от 1 д RI - водород или метил R - галоид, метилмерк R3 - аллильная группа, Х,-У1- -CHj-CH,или их солей, отличающийся что карбоновую кислоту общей формулы , ОН

-СНз

(D) где и R - имеют указанные значения, или ее реакционноспособное производное вводят во взаимодействие с амином общей формулы RI-H(111) где RI имеет указанные значения, в среде инертного растворителя в присутствии гретичного органического основания при температуре от -20° С до 150°С -и полученный продукт выделяют или в случае необходимости метилируют и/или гидрируют и выделяют в свободном виде или в виде соли. 2.Способ по П.1, отличающийся тем, что в качестве реакционноспособного производного карбоновой кислоты используют смещанные ангидриды, образуемые с трифюруксусной кислотой или серной кислотой, азиды или пёнтахлорфениловые сложные эфиры. 3.Способ по пЛ, о т л и ч а ю-щ и и с я тем, что в случае, когда в качестве реакционноспособного производного карбоновой кислоты используют смешанные ангидриды, процесс проводят в среде безводного ацетонитрила. 4.Способ попЛ, отличающийся, тем, что в случае, когда в качестве реакционноспособного производного карбоновой кислоты используют азиды, процесс проводят в среде водной соляной кислоты. 5.Способ по П.1, отличающийся тем, что в случае, когда в качестве реакциоиноспособного производного карбоновой кислоты используют пентахлорфениловые сложные эфиры, процесс проводят в среде хлороформа. 6.Способ по П.1, отличающийся тем, что гидрирование проводят в среде диоксана в присутствии катализатора-хлорида палладия при температуре 15-25° С при давлении водорода 50- 60 атм.. Источники информадаи, принятые во внимание при экспертизе: 1. Патент США № 3583992, кл. 260-285.5, 08.06.71.