Способ получения производных оксиндола или их солей Советский патент 1975 года по МПК C07D27/56 

Если R2 означает фенилалкильпый остаток, то он может быть остатком не более чем с 12 атомам-и углерода. К этому классу заместителей относятся, например, З-фенилпропил, 1,1диметил-3-фенилпропил, 1-метил-З-фенилпропил и т. д. Соответствующий алкокси- или алкильный заместитель феиильного остатка может иметь до пяти атомов углерода. В частности, применимы в качестве алкоксизаместителя - метоксигрупиа, например, в 2-(4-метоксифенил)-1-метилэтилеи, и в качестве алкильного заместителя - метильная группа. Если R2 означает циклоалкил, то этот циклоалкильный остаток может содержать до восьми атомов углерода. Соответст,вуюш,ими остатками, например, являются ц.иклопропил, Циклобутил, циклопентил, циклогексил и т. д. Если R2 означает алкипильиую группу, то Она содержит, в частности, до семи атомов углерода. Многократная связь, в частности, не находится в положении а к атому азота, с которым связана алкинильная группа. Предпочтительной группой этого ряда является, например, 1,1-диметил-:2-пропинил. Если R2 означает карбалкоксиалкильную группу, то ее алкоксипруппа может содержать 1-4 атома углерода, иапример, метокси- или этоксигруппы, а ее алкильный остаток-1-6 атомов углерода. Алкильная группа предпочтительно разветвлена в полол :ении а атома азота, с которым она соединена. Предпочтительным значением символа R2 является, например, 1-метил-1-(низший алкоксикарбонил)-этиловая группа. ЕсЛИ А означает алкильный остаток, то он, в частности, содержит 1 -12 атомов углерода. Если А означает циклоалкильную группу, то она содержит, в частности, 3-6 атомов углерода. Циклоалкильная группа может быть замещена низшими адкильными остатками, в частности метилом. Из алкилированных циклоалкильных групп моноал-килировавные в положении 1 предпочтительны. Характерным представителем этого ряда является 1-метилциклогексил. Если А означает пяти- или шестичленное, содержащее кислород гетерокольцо, то оно может представлять собой, например, тетрагидропиранил или фур ил. Предпочтительны соединения формулы I, имеющие остаток X в положении 4 индолового каркаса- Особенно предпочтительны оксиндолы, имеющие в положении 4 остаток X и не замещенные в положении 1 (иизш.им алкилом), Согласно изобретению предлагаемый способ получения соединений формулы I заключается в том, что соединения общей формулы П1 Y-fY-1 где RI имеет указанное значение, Y означает находящийся в положении 4 или 7 ОКсиндолового кольца эпоксипропоксиостаток, подвергают взаимодействию с аминами общей формулы IV где R2 имеет указанное значение. Полученные соединения общей формулы 1а х() где RI имеет указанное значение, а X () означает остаток общей формулы 1Га I - О - СН., - СН - СНа - NHRj, где R2 имеет указанное значение, либо выделяют, либо подвергают ацилированию до соединений общей формулы Х(Кз СОА)-Р 1 где RI имеет указанное зачение, а X () означает остаток общей формулы Пб ОСОА I - О - СН, - СН - СН, - NHR,, где R2 и А имеют указанные зачения. Из свободных оснований известным способом можно получить кислотноаддитивные соли и наоборот. Реакцию взаимодействия соединений структурной формулы П1 с аминами структурной формулы IV можно осуществлять, например, в инертном при условиях реакции органическом растворителе, например углеводороде ароматического ряда - бензоле, толуоле, ксилоле, в циклическом эфире- диоксане, тетрагидрофуране, в амиловом спирте. Реакционная температура приблизительно 20-il50°C; предпочтительна температуре кипения реакционной смеси при обратном холодильнике. Продолжительность реакции зависит от температуры. Для ацилирования полученных таким образом соединений структурной формулы 1а в соединении структурной формулы 16 к соединению структурной формулы 1а добавляют избыток кислоты АсООН, где А имеет указанное значение, после чего в полученную таким образом реакционную смесь добавляют избыток соответствующего ангидрида. В соответствующем случае реакцию можно проводить в инертном органическом растворигеле, Например гексаметаполе, хлорированном углеводороде алифатического ряда - хлороформе, циклическом эфире или эфире с открытой цепью - диоксане.

Реакционная температура может колебаться от комнатной приблизительно до . Продолжительность реакции зависит от температуры. После размешивания в течение нескольких часов реакционную смесь начинают обрабатывать. Ее выливают, например, на лед, доводят щелочью, например аммиаком, до щелочной реакции и взбалтывают с не смешивающимся с водой, инертным в данных условиях органическим растворителем, например этилацетатом, циклическим эфиром или эфиром с открытой цепью (диэтиловым), хлорированным углеводородом алифатического ряда (хлористым метиленом) и т. д.

Обработку проводят осторожно, чтобы не отщепить заодно и сложноэфирную группу. Если соединения структурной формулы Та применять в виде соли с соответствующей минеральной кислотой, например хлористоводородной, то АсООН можно не добавлять. Путем протонирования аминной группы аминопропоксн-боковой цепи устраняется опасность N-ацилирования; протонироваяие однако не обязательно, в частности, если R2 соединен с атомом азота третичным атомом углерода. Если реакцию проводить в присутствии, например, хлорводорода, то выкристаллизовываются соединения структурной формулы 16 в виде гидрохлорида; в таком случае обработку реакционной смеси можно не проводить. Ацилирование можно осуществлять с помощью галогенангидридов кислот, при этом целесообразно применять комнатную или слегка повышенную температуру.

Пример 1. 4-(2-Окси-3-изопропиламИНОпропокси) -оксиндол

25,5 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-оксиндола растворяют в 30 мл изопропилена и 100 мл диоксана, затем выдерживают сутки при комнатной температуре. После этого под пониженным давлением упаривают досуха, разделяют взбалтыванием с помощью этилацетата и I п. винной кислоты, виннокислые экстракты доводят при охлаждении льдом до щелочной реакции. Затем экстрагируют хлористым метиленом, органические фазы высушивают над сульфатом магния и упаривают под пониженным давлением. Полученную таким образом основную составляющую хроматографируют на основном силикагеле (100 ч) хлористым метиленом с 0,2-0,5% метанола. Очищенное целевое соедиение затем перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 170-il72°C.

Используемый в качестве исходного продукта 4-(2,3-эпоксипропокси)-оксиндол получают следующим способом.

273 г 4-оксиоксиндола, 1300 мл диметилсульфоксида и 55,8 г 80%-ного гидрида натрия 1,5 ч разогревают до 60°С, затем нри комнатной температуре по каплям добавляют

раствор 376 г эпибромгидрина в 500 мл диметилсульфоксида и 16 ч размешивают. Затем выливают в воду, экстрагируют этилацетатом и концентрируют этил.ацетатные экстракты до кристаллизации: т. пл. 175- 177°С.

Пример 2. 4-(3-7 ег-Бутиламино-2-оксипронокси)-оксиндол

2,0 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-оксиндола, 6 мл трет-бутиламина и 50 мл диоксана 18 ч разогревают до кипения. Затем фильтруют в горячем виде, добавляя небольшое количество активного угля, и выкристаллизовывают. Целевое соединение пл-авится при 197-1&8°С.

Пример 3. 4-(2-Окси-3-изопропиламинопропокси)-1-метилоксиндол

7,7 г 4-окси-1-метилоксиндола и 58 г эпихлоргидрина двое суток размещивают при 80°С в присутствии 0,45 мл пиперидина. Затем избыточный эпихлоргидрин отгоняют под пониженным давлением, а оставшийся в виде маслянистого остатка сырой 4-(2,3-эпоксипропокси)-1-метилоксиндол растворяют в 100 мл диоксана и 50 мл изопропиламина, после чего 18 ч нагревают до 130°С. Потом упаривают досуха, остаток разделяют взбалтыванием с помощью этилацетата и 1 н. винной кислоты, соединенные виннокислые фазы доводят, охлаждая, посредством 2 н. раствора едкого натра до щелочной реакции и экстрагируют хлористым метиленом. После высушивания экстрактов хлористого метилена над сульфатом магния и упаривания под пониженным давлением полученный маслянистый сырой продукт хроматографируют на силикагеле насыщенным аммиаком хлористым метиленом при добавлении 5-10% метанола и полученное таким образом целевое соединение перекристаллизовывают из этилацетата; т. пл. 96-98°С.

Пример 4. 4- 2-Окси-3- 2-метил-3-бутин2-иламино) -нропокси -оксиндол

3 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-оксиндола, 9 г 3-амино-З-метилбутина и 40 мл тетрагидрофурана два дня разогревают при перемешивании до кипения. Горячий раствор фильтруют и дают ему кристаллизоваться. Целевое соединение плавится при 172-174°С.

Пример 5. Этиловый сложный эфир 2метил-2- 2-окси-3 - (4-оксиндолоилокси)-нропиламино -нропионовой кислоты

Поступают аналогично примеру 4, но вместо 3-амино-З-метилбутина применяют этиловый сложный эфир 06-аминоизомасляной кислоты. Целевое соединение плавится при 158-160°С и кристаллизуется из эфира.

Пример 6. 4- 2-Окси-З- (2-метил-З-бутин2-иламино) -пропокси -оксиндол

Поступают аналогично примеру 4, но реакцию взаимодействия проводят между чистым 4-(2,3-эпоксипропокси)-оксиндолом и 3-ами по-3-метилбутином, получая целевое соедине ние с т. пл. 172-174°С.

Пример 7. 4-(3-Циклопентиламино-2-гептаноилоксипропокси)-оксиндол

2,5 г 4-(3-циклопентиламиНО-2-оксипропокси)-оксиндола 3,5 ч разогревают, размешивая с 2,2 г энантовой кислоты и 2,7 г ангидрида энантовой кислоты до 120°С. Затем выливают на лед и доводят с помощью 10%-ного водного раствора аммиака до щелочной реакции, экстрагируют простым эфиром, экстракты высушивают пад сульфатом магния и растворитель упаривают под пониженным давлением.

Полученное целевое соединение переводят в гидроксалат и перекристаллизовывают из метанола; т. пл. 182-185°С.

Пример 8. 4-(3-Туоет-Бутилами но-2-пивалоилоксипропокси) -оксиидол

2,3 г 4-(3-т/9ет-бутиламино-2-окси|Пропокси)оксиндола в течение ночи размешивают при комнатной температуре с 15 г пивалиновой кислоты и 1,7 г ангидрида пивалиновой кислоты. Затем выливают на лед и доводят с помощью 10%-ного водного раствора аммиака до щелочной реакции, экстрагируют эфиром, экстракты высушивают «ад сульфатом магния, растворитель упаривают досуха под пониженным давлением. Полученное целевое соединение переводят в оксалат и кристаллизуют из смеси этанола и этилацетата; т. пл. 230-232°С. Гидроксалат, т. пл. 116°С (с разложением) из смеси этанола и этилацетата.

Пример 9. (2-Метил-3-бутин-2-илаМИНО)-2-ПИБаЛОИЛОКСИПрОПОКСИ - ОКСИНДОЛ

Аналогично примеру 7 из (2-метил-3бути1Н-2-иламино)-2-оксипропокси - оксиндола получают целевое соединение, -кристаллизующееся из простого эфира, т. пл. 119- 12ГС. Используемый в качестве исходного продукта 4- 3- (2-метил-З - бутин-2 - иламино) 2-оксипропокси -ОКСИНДОЛ получают, например, следующим образом. 3 г 4-(2,3-эпоксип;ропокси)-оксиндола, 9 г 3-амино-З-метилбутина и 40 мл тет рагидрофурана два дня, размешивая, нагревают до кипения. Горячий раствор фильтруют и дают ему кристиллизоваться. Получают 4- 2-окси-3-(2-метил-3-бутин-2-иламино)-пропокси - ОКСИНДОЛ; т. пл. 172-174°С.

Аналогично примеру 1 получают:

7-(2-окси-3 - изопропилами1нопропокси)-ОКСИНДОЛ (т. пл. 139-142°С) взаимодействием 7-(2,3-эпоксипропокси)-оксиндола с изопрониламином;

4-(3-циклопентиламино-2 - оксипропокеи)оксиндол (т. пл. 164-IBGC) взаимодействием 4-(2,3-эпоксипронокси)-оксиндола с циклопентиламином;

4-{2-окси-3- 2-(4-метоксифенил) - этиламино -пропокси}-ОКСИНДОЛ (т. пл. 151-153°С) взаимодействием 4- (2,3 - апоксипропокси) - оксиндола с 2-(4-метоксиФенил)-этиламином.

Аналогично примеру 7 получают:

4-(3-циклопентиламино - 2-тетрагидропиранкарбонилоксипропокси) -оксиндол (т. пл. гидроксалата 168-17ГС) ацилированием 4(3 - циклопентиламино - 2 - оксипропокси) - оксиндола;

4- {3- 2- (4 - метоксифенил) - этиламино - 2(1 - метилциклогексилкарбонилюкси) - пропокси}-ОКСИНДОЛ (т. пл. оксалата 182-185°С) ацилированием 4-{2-окси - (4-метоксифенил)-этнламино - пропокси}-оксиндола.

Пример 10. 4- 2-О:Кси-3-(2-метил-4-фенил2-бутиламиНо) -пропокси -оксиндол

2,0 г 4-(2,3-эпоксиоропокси)-оксиндола 6,5 г 2-амино-2-метил-4-фенилбутана и 70 мл диоксана нагревают IB автоклаве 18 ч до 150°С. Упаривают при пониженном давлении досуха, взбалтывают затем с этилацетатом и 1 н. винной кислотой и виннокислые экстракты доводят При охлаждении 5 н. раствором едкого натра до щелочного состояния. Затем экстрагируют этилацетатом, высушивают органическую фазу над сульфатом малния и упаривают лрИ понижненном давлении. Остающееся в качестве остатка целевое соединение перекристаллизовывают из этилацетата, т. пл. 141-143°С.

Пример 11. 4- 2-Окси-3-(3-пентиламино)ПрОПОКСи -ОКСИНДОЛ

Поступают, как описано в примере 10, однако применяют вместо 2-амино-2-метил-4-фенилбутана З-пентиламтан. Целевое соединение кристаллизуют из этилацетата в виде друз, т. пл. 122-125°С.

Пример 12. 4-(3-г/9ег-Бутиламино-2-ноноИЛОКСИПрОПОКСИ) -ОКСИНДОЛ

К раствору 1 г 4-(3-трег-бутиламино-2-оксипро.покси)-оксиндола в 20 мл хлороформа и 10 мл пиридина прибавляют при перемешивании 1 г хлорангидрида капориновой кислоты и оставляют стоять сутки при комнатной температуре. При пониженном давлении упаривают досуха, прибавляют лед и доводят 10%ным водным раствором аммиака до щелочного состояния, экстрагируют этилацетатом, высушивают экстракты над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении досуха.

Сырое целевое соединение переводят затем в гидроксалат и перекристаллизовьивают из этанола; т. пл. 191-193°С.

Предмет изобретения

Способ получения производных оксиндола общей формулы I

где RI означает водород или низший алкил,

X - находящийся в положении 4 или 7 оксиндолового кольца остаток общей формулы II

OR,

I

- О - сн;- сн - сн;- NHR,,

где R2 означает алкильный, или циклоалкильный остаток, или алкоксиалкилыный остаток, кислородный атом «оторого отделен от атома азота по меньшей мере двумя атомами углерода, фенилалкильиый остаток, фенильный остаток которого отделен от атома азота по меньшей мере двумя атомами углерода и может быть монозамеш,ен алкокси- или алкильной пруипой, алкинильную или карбал.коксиалкильную группу, а Ra означает водород или СОН-групну, где А означает замеш;ен1ный в соответствуюшем случае низшим алкилом циклоалкильный остаток или же пяти- .или шестичленное содержашее кислород гетерокольцо,

или их солей, отличаюшийся тем, что соединение обш,ей формулы III

где RI имеет указанное значение,

Y означает находящийся в положении 4 или 7 оксиндолового кольца эпоксипропоксиостаток,

подвергают взаимодействию с аминами общей формулы IV

H,NR,,

где R2 имеет указанное значение,

с последующим выделением целевого продукта или его ацилированием или переведением в соль известными приемами.