(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4а-АРИЛ-ГРЛЯ :ДЕКАГИДРОИЗОХИНОЛИНОВ
1
Данное изобретение относится к способу получения новых 4а-арил-грамс-декагидроизохинолинов формулы I
Af
-R,
31
где R обозначает -СНгХ, где X - - алкенил или Сг-Се - алкинил; Кб обозначает
Известна реакция взаимодействия аминов с галогенпроизводными 1.
Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих биологической активностью.
Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений формулы I, заключающимся в том, что соединение формулы II
ЛГ
и
л н н
f или Г
л :л, otHj
Аг обозначает
Нд
Я
10
где Rg - фтор или ОСНз;
RIO - н или ОСНз при условии, что если R9 - фтор, то Ri - Н, обладающих биологической активностью.
н
ж
15
где RS и Аг имеют выщеуказанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением формулы RiHal, где Hal - Вг или I;
RI имеет вышеуказанные значения, в присутствии основания с выделением целевого продукта.
Пример 1. К-Аллил-4а-фенил-тра«с-декагидроизохинолин.
А. 2-Циано-З-фенил-З - карбэтоксиметилциклогексен.
90 г (0,346 моль) 2-карбэтоксиметил-2фенилциклогексанона, 200 мл цианистого водорода и 12 капель насыщенного водного раствора цианистого калия в течение ночи неремешивают при 0°С. Затем добавляют 15 капель концентрированной серной кислоты, избыток цианистого водорода упаривают. Сырой цианогидрин растворяют в простом эфире и промывают холодным 10%-ным раствором серной кислоты, затем высушивают карбонатом натрия и упаривают. Остаточное масло растворяют в пиридине (500 мл) и добавляют 100 мл фосфороксихлорида. Реакционную смесь размешивают в атмосфере азота с обратным холодильником в течение 5 ч, выдерживают цри 25°С в течение ночи. После этого осторожно выливают в смесь из 2л ледяной воды и 400 мл концентрированной соляной кислоты и экстрагируют простым эфиром. Эфирный экстракт промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, водой и рассолом, затем высушивают карбонатом натрия и упаривают. Остаточное масло перегоняют, получая 54 г бледно-желтой жидкости; т. кип. 135°С (0,20 мм рт. ст.), идентифицируемой как 2-циано-З-фенил-Зкарбэтоксиметилциклогексен. Строение полученного соединения подтверждено ЯМРи ИК-спектрами. Продукт А (50 г), растворенный в малом количестве абсолютного этанола, добавляют в 2,5 л абсолютного этанола, предварительно насышенного безводным хлористым водородом. Раствор нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 48 ч. Затем охлаждают и концентрируют примерно до 300 мл на ротационном выпарном аппарате. По охлаждении белый кристаллический продукт, который фильтруют, промывают холодным этанолом и высушивают, получая 25 г (56%) 4а-фенил1,3-дикето-1,2,3,4,4а,5,6,7 - октагидроизохинолина; т. пл. 241-243°С. Вычислено для Ci5Hi5NO2, %: С 74,65; Н 6,26; iN 5,81. Найдено, %: С 74,67; Н 6,25; N 5,6. Аналогичным способом получают различные 1,3-дикетосоединения из соответствуюш,их З-карбалкоксиметил-2-цианоциклогексенов, что ясно из приведенных ниже попарных заместителей Аг и Кб-группы. 3-Метоксифенил 3-Метоксифенил 2-Метоксифенил 2-Метоксифенил С OCHj 4-Метоксифенил 4-Метоксифенил С Б. М-Бензил-4а-фенил-1,3-дикето-1,2,3,4, 4а,5,6,7-октагидроизохинолин. Продукт А (10 г, 41,5 ммоль) в 75 мл сухого диметилформамида добавляют во взвесь (55%) гидрида натрия в минеральном масле (45,1 ммоль NaH), смешанного с 50 мл диметилформамида, в то время как реакционную смесь выдерживают при 70°С в атмосфере азота. Смесь затем 1 ч нагревают при 80-100°С, после чего дают охладиться. По каплям добавляют 7,8 г (45,6 ммоль) бензилбромида в 25 мл диметилформамида, затем 2 ч нагревают при 85°С, после чего выдерживают при 25°С в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду, полученный осадок фильтруют. Сырой продукт хроматографируют на Silicar и элюируют с применением эфира - бензина в соотношении 5:95, получая 3 г N-бензил-4а-фенил-1,3-дикето - 1,2,3,4,4а,5,6,7-октагидроизохинолина. Строение полученного соединения доказано данными ИК- и ЯМР-спектров. В. Н-Бензил-4а-фенил-1,3 - дикето-гра«сдекагидроизохинолин. Смесь из продукта Б (1,4 г, 4,23 ммоль), 100 мл абсолютного этанола и 700 мг 5%-ного палладия на угле 18 ч взбалтыва Л
л
и л
Of
оСКз
-н ил
л
н ил
ОСНз
OftTf
ОСКл
OCHs
.н
-UHi
СНз
:
щ,
л
СНз
л
н
ют ПОД давлением водорода 40 американских фунтов на . Катализатор удаляют фильтрацией, растворитель упаривают из фильтрата, получая К-бензил-4а-фенил1,3-дикето - транс - декагидроизохинолин; т. пл. 130-133°С. .
Строение полученного соединения доказано данными ИК- и ЯМР-спектров.
Г. Ы-Бензил-4а-фенил - гране-декагидроизохинолин.
Продукт В (4,0 г, 12,0 ммоль) в ISO мл высушенного натрием тетрагидрофурана (ТГФ) обрабатывают в атмосфере азота литийалюминийгидридом (4,0 г). Смесь 24 ч нагревают с обратным холодильником, затем охлаждают и резко охлаждают добавлением подряд 4,0 мл воды, 4,0мл 15%-ной водной гидроокиси натрия и
воды. Неорганические соли фильтруют и промывают простым эфиром, объединенные фильтраты высушивают карбонатом калия и упаривают с получением прозрачного ма-5 ела. Остаточное масло перегоняют с упариванием (т. кип. 160°С/0,4 мм рт. ст.), получая М-бензил-4а-фенил-тра«с-декагидроизохинолин.
Строение полученного соединения доказано данными ЯМР-спектра.
Д. а-Фенил-гранс-декагидроизохинолин.
Раствор 2,5 г (8,2 ммоль) продукта Г, 75 мл хлористого метилена и винилхлорформиата (2 г, 18,8 ммоль) 4 ч размешива5ют при 0°С;, затем 18 ч при 25°С. Летучие удаляют при вакууме (15 мм) на ротационном выпарном аппарате. Остаток растворяют в этаноле, охлаждают до 0°С, насыщают безводным хлористым водородом. Рас0твор 4 ч размешивают при 0°С, затем 18 ч при 25°С. Растворитель удаляют в вакууме на ротационном выпарном аппарате. Остаток растворяют в 1 н. соляной кислоте и экстрагируют простым эфиром. Водную часть подщелачивают твердой КОН и экстрагируют простым эфиром. Эфир упаривают, остаток перегоняют с упариванием (т. кип. 105°С/0,05 мм рт. ст.), получая 1,26 г 4а-фенил-тра«с-декагидроизохинолина.
Пример 2. Ы-Аллил-4а-фенил-гранс-декагидроизохинолин.
Смесь 4а-фенил-транс-декагидроизохинолина (430 мг, 2 ммоль), 290 мг аллилбро5мида (2,4 ммоль), 165 г (1,2 ммоль) карбоната калия и 5 мл абсолютного этанола 48 ч размешивают в атмосфере азота при 25°С. Летучие удаляют в вакууме на ротационном выпарном аппарате, остаток раз0бавляют 5%-ной КОН, экстрагируют простым эфиром и получают 330 мг масла, которое перегоняют с упариванием (т. кип. 120°С/0,15 мм рт. ст.), получая чистый М-аллил-4а-фенил-транс - декагидроизохи5нолин.
Строение подтверждено ИК- и ЯМРспектрами.
Аналогичным способом получают различные N-замешенные 4а-арил-транс-декагид0роизохинолины из соответствующих 4аар1гл-г/7анс-декагидроизохинолинов, приводящей заместители Аг, iRs-Ri-группы для каждого продукта.
Ri-заместитель
АГ
55
Н
/
3,3-Диметилаллил
Фенил
Н: -...
Н
/
/АЛЛИЛ
ОСНз
/
/Аллил
3-Метоксифенил
ОСНз
Н
/
/
Аллил
Ч
он
Н
/
Пропаргил
Фенил
Н
%
/
Метил
Н
2,3-Диметоксифенил
Ч
ОСНз
пример 3. Ы-Аллил-4а-(ж-метоксифенил) -транс-декагидроизохинолин.
Бромистый аллил (1,22 г) добавляют по каплям к смеси бикарбоната натрия (1,20 г), 4а-(лг-метоксифенил)-7рйнс-декагидроизохинолина (2,45 г) и 30 мл безводного диметилформамида. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют нростым эфиром. Органические экстракты нромывают водой, высушивают (КаСОз) и выиаривают эфир. Остаток перегоняют выпариванием с получением выхода 2,0 г; т. кин. 155°С (10 мм рт. ст.).
Вычислено для Ci9H27NO, %: С 79,95; Н 9,53.
Найдено, %: С 79,40; Н 9,45.
Строение полученного соединения подтверждено данными ЯМР-спектра.
4а-(ж-Метоксифенил) - транс-декагидроизохинолин, применяемый в примере 2, получают следующим образом.
Повторяют весь процесс примера 1,А за исключением того, что 2-карбэтоксиметил2- (.дг-метоксифенил) -циклогексапон применяют для получения 2-циано-З-карбэтокснметил-3- (лг-метоксифенил) -циклогексапа с т. кии. 166°С (0,5 мм рт. ст.). Последний подвергают взаимодействию согласно примеру 1,Б с получением 4а-(ж-метоксисЬенил) 1,3-дикето - 1,2,3,4,4а,5,б,7-октагидроизохинолина; т. н. 230-232°С, который последовательно подвергают взяимо ейстрию с ДМР NaH и CHsJ с получением N-метил4а-(ж-метоксифенил) - 13 - дикето-1,.3,4, 4а,5.6,7-октагидроизохинолт на; т. п. 139- 141°С. Последний восстанавливают согласно примеру 1 с получением М-метил-4а-(л4метоксифенил) - 1,3 - дикето-транс-декагидроизохинолина. Последний обрабатывают с LiAIH4 согласно примеру 1, Г, получая К-метил-4й -(ж-метоксифенил) - гране-декагидроизохинолина; т. кип. 116°С (0,07 мм рт. ст.). Последний подвергают взаимодействию с фенилхлорформиатом (вместо винилхлорформиата) согласно примеру 1, Д и получают 4а- (.и-метоксифеиил) -транс-декагидроизохинолин; т. кип. 140°С (40 мм рт. ст.).
Пример 4. К-Пропаргил-4а-(ж-метоксифенил)-транс-декагидроизохинолин.
Повторяют процесс, как и в примере 2, применяя бромистый пропаргил (1,19 г) вместо бромистого аллила для получения 1,5 г; т. кип. 150°С (25 мм рт. ст.).
Вычислено для CigHssNO, %: С 80,52; Н 8,89.
Найдено, %: С 80,36; Н 8,92.
Пример 5. М-Аллил-6-метил-4а-(лг-метоксифенил)-транс-декагидроизохинолин.
1,22 г аллилбромида по каплям добавляют в смесь 1,20 г бикарбоната натрия, 2,45 г 6-метил-4а-(ж-метоксифенил)-транс декагидроизохинолина и 30 мл безводного диметилформамида. Реакционную смесь нагревают 1 ч при 80°С, разбавляя затем водой и экстрагируя простым эфиром. Органические экстракты промывают водой, затем сушат КаСОз, эфир выпаривают. Остаток перегоняют с выпаркой, получая 2,1 г продукта; т. кип. 125°С (25 мм рт. ст.).
Строение по.лученного соединения доказано данными ЯМР-спектра.
Применяемый б-метил-4а- (.«-метоксифенил) -транс-декагидроизохинолин получают, используя основной способ, описанный в примерах 1 и 2, 2-(лг-метоксиЛенил)-4-метилциклогексаноп (полученный из о-хлоранизола и 4-метилциклогексанона) подвергают взаимодействию с этилбромацетатом и NaNH4, получая 2-(ж-метоксифенил)4-метил - 2 - карбэтоксициклогексанон. По применении способа примера I, Б получают 4а-Глг-метокси(1)енил)-б-метил - 1,3-дикето - 1,2,3,4,4а.5,6,7 - октагидроизохинолин; т. пл. 218-221°С, который превращают посредством основных реакций примеров 1 и 2 в 6-метил-4а-(л«-метоксифенилитранс-декагидроизохинолин; т. кип. 150С (50 мм рт. ст.).
Пример 6. М-Аллил-6-метил-4а- (ж-оксифенил)-гранс-декагидроизохинолин.
1,0 г N-aллил-6-мeтил-4a-(ж-мeтoкcифe нил)-транс-декагидроизохинолина смещивают с 4,0 г пиридингидрохлорида и перемещивают в атмосфере азота 1 ч с нагревом при . По охлаждении твердую гмегь растворяют в хлористом метилеие, доводят до основной реакции карбонатом КЗ.ГЧЯ к экстрагируют дополнительным ко,;ттестром хлористого метилена. Органические экстракты сушат КзСОз, растворители .оыпаривают. Перегонкой с выпаркой остатка получают целевой продукт.
Формула изобретения
Способ получения 4а-арил-трй «с-декагидроизохинолинов формулы
,p
где RI обозначает -CHgX;
X - €2-Сб-алкенил или Сг-Се-алкинил;
RS обозначает
ДНИ
Г или CHj TKlKj
Ar обозначает
lls Я
10
где Kg - фтор или ОСНз;
RIO - Н или ОСНз при условии, что если R9 - фтор, то Ro - Н, отличающийся тем, что соединение формулы
Х±)н
Ни
где RS и Аг имеют вышеуказанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением формулы RjHal, где Hal - Вг или I; RI имеет вышеуказанные значения, в присутствии основания с выделением целевого продукта.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. К. Бюлер, Д. Пирсон. Органические синтезы, М., «Мир, 1973, с. 505.
