Способ получения производных тиенпиридина или их солей ил их производных с четвертичным аммонием Советский патент 1978 года по МПК C07D495/04 

Описание патента на изобретение SU626701A3

Изобретение относится к способу получения новьпс производных тиенпиридина, которые могут найти применение в медицине. Широко язвестен способ получений указанных соединений реакцией алкирования вторичных аминов алкилгалогенидамн Fll. С целью расширения ассортимента биологически :активных соединений предлагается способ получения прсшзводных тиенпиридина о&1ей формулы (I) -(СИКз)п-К где R - фенил, замешенный фенильной, карбоксиальной, алксжсшсарбонильной, циа- но-оксиметильной или метилендиоксигруппой; фенил, зам ценный атомом галогена и метилендиоксирадикалом, стирип, в известных случаях зам ценный атомом гало- гева; тиенип, в шзвестных спучаях замещенный атомом галогена, кпв бензгвдрвл, в известных случаях замешенный атомом галогена; водород; водород или низшая алкильная группа;RJ- водород или гищэоксвльная группа П - целое число 1-3, причем Рж может иметь различные значения в каждом радикале CHF / t больою 1; Ш1И их солей; црисоедянения мяверальвых нпи органических клспот апя нх провэводвых с четвертичшлл аммоввем. Способ основан на известной реакции и заключается в том, что тетрагинротненпири;ган обшей формулы .S где и имеют вышеуказанные значения;подвергают взаимодействшо с галоидированным производным обшей формулы П1 )„ -R, где X - атом галогена, . R , Ra и я имеют вышеуказанные зна чения, в среде инертного растворителя при температуре от 80 С до температуры кипения реакционной смеси, и целевой продукт выделяют или гидролизуют или восстанавливают сложноэфирную группу, и во .всех случаях целевой продукт выделяют иди переводят в соль или в производное четвертичного аммония. Пример 1. Орто-метоксикарбонипбенаил-5-.тетрагидро-4,5,в,7 тиен-.3,2 -с)-пиридин (производное 1). Подогревают с обратным холодильником смесь 3,77 г {27,8 ммоль) тиен-(3,2-с)-пиридина, 6,7 г (29,3 ммоль) орто-метоксикарбониябензилбромида и 40 см ацетонитрила. Осадок, полученный после охлаждения, фильтруют, промывают простым эфиром и подвергают перекристаллизации в изопропаноле (т. тт. 191 С выход 84 %). К раствору 35,8 г (97,2 ммоль) по1ОО см воды и лученного соединения ,2 4ОО см этанола порциями добавляют при охлаждении в ледяной бане 7,5 г боргид рида натрия. После перемешивания в тече кие ночи при комнатной температуре разрушают избыток боргидрида добавлением ацетона, концентрируют под вакуумом и экстрагируют остаток простым эфиром, Органичес1сие экстракты промывают водой, высушивают с помощью сульфата нат рия и концентрируют я од вакуумом, К по лученному маслянистому осадасу добавляю эквивалентное количество маяеиновой кис лоты, растворенной в этаноле. Полученный малеат фильтруют, промывают простым эфиром и перекристаллизовываюТ в изопропаноле (тл-ш. выход 77%) Примвр2, Орто-карбоксибензил 5- етрагидро-4,5, 6,7-тиен-(3,2-с)-пиридин , {производное 2). Нагревают 1 ч с обратным холодильником 19 г (66 ммоль) орто-метоксикар бонилбензил-5-тетрагидро-4,5,6,7-тиён-(3,2-е)-пиридина (производное 1) в 2ОО см этанола и 20 см раствора едк го натра ( плотность 1,38). После охлаж дения смесь нейтрализуют 6 н. соляной кислотой и выпаривают досуха. Твердый остаток промывают несколько раз смесью хлорметилена и этанола. Промывочные растворы объединяют, высушивают сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Остаток перекристаллизовьшают в этаноле (т. пл. 20О-205 С, выход 42% Пример 3. Орто-метоксикарбонилензил-5-метил-6-тетрагидр о-4,5,6,7-тиен(3,2- с)-пиридин (производное 3). Перемешивают 3 ч при смесь 7,О5 г (37,2 ммоль) хлоргидрата метил 6-тетрагидро-4,5,6,7-тиен-(3,2-с)-пиридина, 9 г (39;3 ммоль орто-метоксикарбонилбензилбромида, 6,О5 г (57 ммоль) карбоната натрия в 1ОО см диметилформамида. После охлаждения минеральные соли фильтруют, и фильтрат вьшари- вают досухй. Остаток растворяют в сложном эфире, и эфирный раствор промывают водой и высушивают сульфатом натрия. После выпаривания сложного эфира остается желтое масло, которое обрабатывают эквивалентным количеством газообразного хлористого водорода, растворенного в эфире. Хлоргидрат фильтруют и пере- . кристаллизовывают в-смеси изопропиловый спирт - дагазопропиловый эфир (т.пл. , выход, 53 %). Примеры 4-11. По методике, описанной в примере 3, получают следующие соедииения: Производное 4: хлоргидрат (хлор-5- тиенйл-2) -метил-5 -тетрагидр о-4,5,6,7,-тиен-(3,2 -с) -пиридина-белые кристаллы, Т.ПЛ. 200°С. . Производное 5: фумараг окси-2 тиев5ш-2 )-2-9тш1-5-тетрагидро-4,5,6,7 тиен-(3,2-с)-пиридина - белые кристалЛЕЫ, т. Ш1, 150 С. Производное 6: хлоргидрат (орто-хлорфенил-3-пропенил-2)-5 тетрагидро-, -4,5,6,7-тиен-()-пиридина - бежевые кристаллы,Т. пл. 176°С. Производное 7: малеат орто-цианбен- аил-5-тетрагидро-4,5,6,7-тйен-(3,2-с)-ииридйна - бледно-жеятые кристаллы, , т. пл. 194°С. Производное 8: хлоргидрат (метиленаиокси-3,4-бензил) -5-тетрагидро-4,5,6,7-тиен-(3,2-с)-пир;кдшш - белые кристаллы, т. пл. 23О-235°С. Производное 9: хлоргидрат Цдифеяил- -4 ) -2-оксй-2-этил -5-аетрагидро-4,5,6,7-тиен-(3,2-с)-пиридина - белые кристаллы, Т.ПЛ. 2ОО-21О С. Производное 10: орто-оксиметилбензил-5-тетрагидр 0-4,5,6,7-тиен-( 3,2-е)-лиридин - бледно-кремовые кристаллы, т. пл. Производное 11: хлоргидрат ёензпири- дил-5-тетрагидр о-4,5, в, ( 3,2-е) -пиридина - белые кристаллы, т. пл. 25О- (разлож.). Производное 12: хлоргидрат 5-(2-хлор 4,5-мети ленди оксибензил) -4,5,6,7-тетра56гидротиено-(3,2-е)-пиридина - белые кристаллы т.пл. 214°С. П ри ме р 13. 5-о-метоксикарбонил бензил-4,5,6,7-тетрагидр о-тиен-( 3,2-е) -пиридин (производное 13). При 1ОО С в течение ночи нагревают смееь 78 г (0,445 моль) хлоргидрата 4,5,6,7-тетрагидро-тиен-{ 3,2-е) -пиридина, 1ОО,2 г (0,445 моль) бромистого о-метоксикарбонилбенэила, 123 г (0,89. ) сухого карбоната калия и ЗОО ем диметилфо|ж амида. Поеле охлаждения отфильтровывают минеральные еоли, еполае:кивают этанолом, фильтрат вьшаривают доеуха, оетаток обрабатывают 2 н. еоляной киелотой и экетрагируют эфиром. Вод ную фазу подщелачивают добавлением аммиака и енова экетршируют . Поеледние органичеекие экстракты промывают водой, высушивают над еульфатсм натрия и вьшаривают досуха. Получают густо маело оранжевого цвета (1О9,5 г, выход 86 %), которое превращают в малеат, последний перекриеталлизовьшают 1бз иэопропанола и получают целевой продукт в виде кристаллов белило цвети, т.пл. . Фор. мула изобретения Способ получения производных тиенпиридииа обшей формулы (I) .:н(ашз)л-к где - фе1шл, замешенный фенияьной. карбоксильной, i алкоксикарбонипьной, циано-, оксиметильной или метилендиок-. .сигруппой; фет1л, замещенный атомом галогена и метилендиоксирадикалом, стирил. 1 в известных случаях замещенный атомом галогена; тиенил, в известных случаях замшаенный атомом галогена: или бензгидрил, в извеетных елучаях замещенный атомом галогена - водород, водород или нязшвл алкильная группа; водород или гидроксильная группа; М - целое число от 1 до 3, причем ffj может иметь различные .значения в каждом радикале CHR, когда rt бопьще 1; впи их солей присоединения минеральных вни органических квспот ипв кх провзводных с четвертичным аммонием, отличающийся тем, что тетрагвдротв- . енпнрвдш общей форму}1ы(П) и Rn имеют вышеуказанные знагде дг вводят во. взаимодейетвие с галоидированным производным о&цей формулы (Ш) X-(CHR )-R, где Х-атмч галя а: R, Ra Ktl- вмеют вышеуказа)шые значения ; в среде инертного растворителя при температуре от до температуры кипаннв реакавояной смеев, а целевой продукт выделяют или гидролизуют или воестанавливаюпг еложноэффную группу, и во всех случаях целевой продукт выделяют или п)евод0т в соль или в производное четвертичного еммоная. Источники инфс мации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Вейкганд - Хильгетаг. Методы эко - п имента в органической химия. М., 1968, с. 413.

Похожие патенты SU626701A3

название год авторы номер документа
Способ получения производных пиридина или их солей 1974
  • Альберт Рене Жозеф Кастэнь
SU536754A3
Способ получения производных тиено(3,2-с) пиридина или их солей 1977
  • Даниэль Фреэль
  • Жан-Пьер Маффран
SU656521A3
Способ получения производных 4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-с) пиридина 1976
  • Жан-Пьерр Маффран
SU628820A3
Способ получения производных 5,6,7,7 @ -тетрагидро-4 @ -тиено(3,2- @ )пиридинона-2 или их солей 1981
  • Робер Буажегрэн
  • Жан-Пьер Маффран
  • Норио Суцуки
  • Киуичи Матсубайаши
  • Шиничиро Ашида
SU1110385A3
Способ получения тиено-/2,3-с/-или /3,2-с/пиридинов или их солей 1977
  • Жерар Ферран
  • Даниель Френель
  • Жан-Пьер Маффран
SU668605A3
Способ получения производных 5,6,7,7а-тетрагидро-4 @ -тиено/3,2- @ /-пиридинона-2 или их солей 1981
  • Робер Буажегрэн
  • Жан-Пьер Маффран
  • Норио Суцуки
  • Киуичи Матсубайаши
  • Шиничиро Ашида
SU1145931A3
Способ получения производных 5,6,7,7 @ -тетрагидро-4 @ -тиено(3,2- @ )пиридинона-2 или их солей с минеральными или органическими кислотами 1981
  • Жан-Пьер Маффран
  • Норио Суцуки
  • Киуичи Матсубайаши
  • Шиничиро Ашида
SU1176843A3
Способ получения производных тиено-/3,2- @ / пиридина или их солей 1983
  • Даниель Обер
  • Клод Ферран
  • Жан-Пьер Маффран
SU1272994A3
Способ получения производных @ - @ 2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидро-5-тиено-(3,2-с)пиридил @ -фенилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей 1986
  • Ален Бадорк
  • Даниель Фреэль
  • Жан-Пьер Маффран
  • Эрик Валле
SU1389679A3
Способ получения производных тиенопиридина 1978
  • Эмиль Брейе
  • Андре Буске
SU900813A3

Реферат патента 1978 года Способ получения производных тиенпиридина или их солей ил их производных с четвертичным аммонием

Формула изобретения SU 626 701 A3

SU 626 701 A3

Авторы

Арман Амселем

Даты

1978-09-30Публикация

1976-08-05Подача