Способ получения пироглутамил- -пролинамида Советский патент 1978 года по МПК C07D207/12 C07D207/16 

1

Изобретение относится к области newiyчения новых производных гидрированных пирролкарбоновых кислот, которые могут найти применение в медицине.

В литературе известиа реакция взаимодействия кислот с аминами с образованием амидов 1.

Целью изобретения является получение новых соединений, а именно L-пироглутамил-L-пролинамида, обладающего ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается взаимодействием L-пироглутаминовой кислоты с L-пролинамидом в присутствии дициклогекснлкарбодиимида в среде органического растворителя.

В качестве реакционной среды можно использовать такие органические растворители, как например тетрагидрофуран, диметилформамид, диоксан, этилацетат, дихлорметан.

Пример. В десятилитровый трехгорлый сосуд, снабженный мешалкой и перевернутой колбой, вводят 283,3 г (2,2 моля) L-пироглутаминовой кислоты и 193,1 г (1,7 моля) L-пролинамида.

Затем в сосуд ири.мивают 4 л диметилформамида, охлаждают полученный раствор до О-5°С при непрерывном перемешивании, в течение I ч добавляют 488 г (2,37 моля) дициклогексилкарбодиимида в 2 л дихлорметана; Перемешивают еще в течение 48 ч, постепенно доводя температуру

до температуры окружающей среды. Затем в смесь добавляют 3 л воды, чтобы осадить дициклогексилкарбамид (образован за счет дициклогексилкарбодиимида). Осадок отфильтровывают, промывают водой, фильтрат выЛаривают досуха, а остаток снова растворяют в 1 л воды.

Образующийся осадок отфильтровывают. Из фильтрата выпаривают воду и получают масло, которое растворяют в 1 г горячего ацетонитрила; получеиный прозрачный раствор кристаллизует на льду.

Выпавшие кристаллы промывают в 100 мл ацетонитрила и затем высушивают. Таким образом, получают 262,6 г 1.-пироглутамил-1-пролннамида с вьг.ходом 63,5/о по отношению к исходном пролинамиду. Можно выделить дополнительно еще некоторое количество указанного соединения из маточных вод, что позволит поднять выход примерно до 70% (Я теоретического. L-Пироглутамил-Ь-пролинамид кристаллизуется в виде моногидрата. Т.пл. 98°С, «

Найдено, .%: С 50,0; Н 7,1; N 17,10; Н,0 6,74.

Вычислено, %: С 49,4; Н 7,0; N 17,28; Н гО 7,40.

Магнитный ядерный резонанс измерен на аппарате Elmer на 60 мГц и при помощи D,0/TMS

Jео-кн,

НвегЧн L сн, НвС1 ен-с-N f I енгсн,

)рт Мультиплет Интеграл Распределение 2,1М4Н2Н

2Н

2И

М

4Н

2Н

2Н

2Н

м

Н«

М

2Н

Н

Протоны амидной группы L-пирогяутаминовои кислоты и Ь-пролинамида обмениваются с DjO и показывают таким образом б 4,65 ррт.

Po:i()iiaHCiJ были омрелолсны путем сравнения с резонансным спектром остагк.ч пироглутамила и пролипамида в молекуле ТРЛ.

Анализ кислого гидролизата молекулы показывает правильную стехиометрию для различных компонентов 1луг/11рол/К Нj-1/l/l.

Формула изобретения

Способ получения Ьпироглутамил-Ьпролинамидй общей формулы

o P-J-P

Н.л «

O-C-NHa

отличающийся тем, что L-пироглутаминовую кислоту подвергают взаимодействию с L-npoлинамидом в присутствии дициклогексйлкарбодиимида в среде органического растворителя.

Источники информации, принятые во нимание при экспертизе:

I. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. 2, стр. 384, 1973.