Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных 1-трет. сшкил-3-(2,5-дигидро-5-оксо-3-фуранил)-мочевины формулы K,-HH-C NHTt / « R,0/ где К| - атом водорода или ал кил С RJ- атом водорода или метил, при условии, что один из радикалов R, или R, - атом водорода, RJ - трет.бутил или трет.амил. Эти соединения обладают ценными биологически активными свойствами. Известна реакция взаимодействия третичного алкил-изоцианата с триэтиламином с получением производног мочевины l . Однако по этому спосо бу нельзя получить производные моче вины из 4-амино-2- 5Н -фуранонов,т. они не являются основными органичес кими аминами, а представляют собой нейтральные виниловые амиды. Поэтом их предварительно необходимо превра тить в соли, которые легко реагирую с трет.алкилизоцианатами. Цель изобретения - синтез новых соединений - производных 1-трет.алкнл-3-(2,5-ДИГИДРО-5-оксо-3 фуранил)-мочевины, обладающих биологической активностью. Предлагаемый способ заключается в том, что производное 4-амино-2-|5Н -фуранона формулы И jN Hj Л г где R и RJL имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с иэоцианатом формулы С-0 где RJ имеет вышеуказанное значение, в присутствии сильного основания в среде органического растворителя. В качестве органического растворителя используют тетрагидрофуран. В качестве сильного основания пред почтительно используют трет.бутоксид калия, гидрид натрия, метилат натрия, литий-N-изопропилциклогексиламин и т.д. Соединение формулы ill получают из 2,4-фурандиона с фенилгидразином с последующим каталитическим гидрированием образующегося 4-(2-фенилгидразино)-2- Г5Н -фуранона. Предпочтительным катализатором для гидрирования является никель Ренея, обеспечивающий быстрое и полное расщепление гидразиновой группы. Могут найти применение и другие катализаторы, как палладий на угле, однако они действуют медленнее и требуют регулировки рН среды для достижения необходимого действия Обычно фенилгидразин предпочитают дру гим замещенным гидразинам. Пример. IM - (2, 5-ДИГИДРО-2-метил-5-оксо-3-фуранил)- N-(1,1-дим тил)-мочевина. А, 5-метил-4-(2-фенилгидразино)- -2- 5Н -фуранон. В размешиваемый раствор 200 г (1,39 моля) этилпропионилацетата в 500 мл CHjCe Cc охлаждением в ледяной бане) по каплям добавляют 222 г (1,39 моля) брома. Смеси дают нагрет ся до комнатной температуры, затем е перемешивают на воздухе в течение 16 ч. Раствор выливают в ледяную воду, органический слой отделяют, суша сульфатом магния и упаривают. Получа ют этил-4-бромпропионилацетат. Это соединение по каплям добавляю при перемешивании к 1 литру 2,5 н. гидроокиси калия, охлажденной от -10 до 0° С. Смесь перемешивают при этой температуре 3 час, затем выливают в смесь льда и 500 мл 6 н.соляной кислоты так, чтобы температура не превы шала 0°С. Полученный раствор содержит 5-метил-2,4-фурандион, который можно выделить повторным экстрагированием с применением большого количества эфира. Эфирный раствор упаривают, остаток перекристаллизовывают из двойного (в пересчете на количест во остатка) количества изопропилацетата, охлажденного до -10 С. Получают 5-метил-2,4-фурайдиона, т.пл. 120,5-122°С. Выход 20%. К вышеуказанному раствору добавляют 150 г (1,39 моля) фенилгидразина. Смесь перемешивают при комнатной температура 16 час,затем охлаждают д . Твердый продукт отфильтровывают промывают водой и сушат, затем его перемешивают 5-10 мин с горячим толу олом и дают охладиться до комнатной температуры. Кристаллы оранжевого цвета отфильтровывают и промывают вн чале холодным толуолом, затем пентаном. Получают 127 г 5-метил-4-(2-фенилгидразино)-2- 5н -фуранона, т.пл. 147-149С (с разложением) . Соедине ние диморфно и имеет т.пл. 158-160 С (с разложением). Выход 45%. Найдено,%: С 64,56;Н -5,91 ;N 13,40 C,H,,fViO, Вычислено,%:С 64,68,-Н 5,93;N13,72 Б . 4-амино-5-метил-2- 5Н -фуранон. Смесь 51,0 г (0,25 моля) 5-метил- -4-(2-фенилгидразино)-2- 5Н -фуранона, 200 мл спирта и 2 чайных ложки никеля Ренея гидрируют в аппарате для встряхивания при начальном давлении 3 атм 16-60 час. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают для удаения спирта. Остаток растирают с эфиром. Получают кристаллы, которые отфильтровывают, промывают и сушат. Получают 25,0 г 4-амино-5-метил-2- 5н -фуранона, т.пл. 150-152°С. Выход 88%. В. N-(2,5-дигидро-2-метил-5-оксо-3-фуранил)- (1,1-диметилэтил)-мочевина . 1.В размешиваемый раствор 77,9 г (0,69 моля) 4-амино-5-метил-2- 5Н -фуранона в 1400 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 105,0 г (0,93 моля) трет.бутоксида калия, затем быстро по каплям добавляют 75,0 г (0,76 моля) трет.бутилизоцианата при . Смесь перемешивают 2 час. Затем по каплям добавляют 90 мл ледяной уксусной кислоты при 25 С, добавляют 1150 мл воды, тетрагидрофуран удаляют упариванием. Твердый продукт отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из 900 мл ацетонитрила. Получают 73,9 г N/ -(2 , 5-дигидро-2-метил-5-оксо-3-фуранил) (1,1-диметилэтил)-мочевины, т.пл. 204-206°С (с разложением). Выход 50%. 2.В размешиваемый раствор 0,24 г (0,006 моля) 56%-ного гидрида натрия в минеральном масле, 20 мл безводного тетрагидрофурана и 1,1 г (0,01 моля) 4-амино-5-метил-2-|5н -фуранона добавляют 1,0 г (0,01 моля) трет.бутилизоцианата. Смесь 4 час размешивают при комнатной температуре, после чего добавляют 1 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь выливают в воду. Осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из ацетонитрила, получают 0,55 г N-(2 ,.5-дигидро-2-метил-5-оксо-3-фуранил)-N-Ч1 г 1-диметилэтил)-мочевины, т.пл. 207-208°С (с разложением).ИКспектр идентичен ИК-спектру соединения, полученного в примере 1, часть В 1. 3.Заменой гидрида натрия в-примере 1, часть В 2 0,9 г (0,11 моля) метоксида натрия получают 0,5 г сырой - (2 , 5-дигидро-2-метил-5-оксо-3-фуранил) (1,1-диметилэтил)-мочевины, т.пл. 196-198с (с разложением) . ИК-спектр идентичен ИК-спектру, полученному в примере 1, часть В 1. Пример2.Н -(1,5-дигидро-2-метил-5-оксо-З-фуранил) -hj - (1,1-диметилпропил)-мочевина. Поступают аналогично как описано в примере 1, часть В 1 с применением трет.амилизоцианата вместо трет.бутил изоцианата. Получают N -(2,5-дигидро-2-метил-5-оксо-3-фуранил)-Ы-(1,1-диметилпропил)-мочевину, т.пл. 140141°С. Найдено,%:С 58,51; Н 8,09;М 12,35 СцН.,, NjO, Вычислено,%:С 58,39;Н 8,02;N12,3 Пример 3. М-(2,5-д игидро-2 -этил-5-оксо-З-фуранил)-N -(1 г1-диме тилэтил)-мочевина. А. 5-ЭТИЛ-4-(2-фенилгидразино)-2- БН -фуранон. В размешиваемый раствор 35,6 г (0,33 моля) фенилгидразина и 90 мл ледяной уксусной кислоты в 150 мл эт нола и 360 мл воды добавляют 38,4 г (0,3 моля) 5-зтил-2,4-фурандиона. Смесь нагревают с обратным холодильником полчаса, затем ей дают охладит ся до комнатной температуры. Смесь упаривают до удаления спирта. Желтые кристаллы отфильтровывают из воднойсмеси, получают 50,8 г 5-этил-4-(2- -фенилгидразино)-2- 5Н -фуранона, т.пл. 181-182°С. Выход 78%. Тот же самый продукт получают, исходя из сы рого раствора 5-этил-2,4-фурандиона, полученного аналогично примеру 1 часть А. Б. 4-амино-5-этил-2- 5н -фуранон. Смесь 21,8 г (0,1 моля) 5-этил-4-(2-фенилгидразино)-2- 5Н -фуранона, 200 мл спирта и 2 чайных ложки никеля Ренея гидрируют в аппарате дл встряхивания при начальном давлении водорода 3 атм около 16 час. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают для., удаления спирта. Остаток растирают с эфиром, кристаллы отфиль ровывают, промывают и сушат. Получают 9,3 г 4-амино-5-этил-2- 5н1-фуран на, т.пл. 143-145,5°С. Выход 73%. Найдено,%: С Б6,85;Н 6,46;N11,20 CeHyNO, Вычислено,%:С 56,68;Н 7,14;N 11,0 В. Kj - (2 , 5-дигидро-2-этил-5-оксс-3-фуранил)-N-(1,1-диметилэтил)-мочевина . Реакцию ведут аналогично примеру часть В за исключением того, что вме то 4-амино-5-метил-2- Бн -фурана применяют 4-амино-5-этил-2- 5н -фур нон. ПолучаютN-(2,5-ДИГИДРО-2-ЭТИЛ-5-оксо-З-фуранил)-М -(1,1-диметилэтил)-мочевину, т.пл. 142-144 С. Пример 4.N -(2,5-ДИГИДРО-4-метил-5 оксо-фуранил)-N -(1,1-диметилэтил)-мочевина. А. З-метил-4-(2-фенилгидразино)-2 - БН -фуранон. Поступают как описано в примере 3 часть А с применением 3-метил-2,4- -фурандиона. Получают 3-метил-4-(2-фенилгидразино)-2- 5Н -фуранон,т.пл 201-202°С. Найдено,%: С 64,89; Н 5,72;N13,76 C,,H,afViOi Вычислено,%tC 69;Н 5,92;N13,72 В . 4-амино-3-метил-2- 5н -фуранон . 1.Поступают как описано в примере 3, часть Б с применением 3-метил- -4-(2-фенилгидразино)-3- 5Н -фуранона. Получают 4-амино-3-метил-2- БН -фуранон, т.пл. 21Б-216 С. Найдено,%:С 53,24; Н 6,21; N12,00 CsHjNOz Вычислено,%:С 53,09;Н 6,24;М 12,39 2.Смесь 7,2 г (0,035 моля) 3-метил-4-(2-фенилгидразино)-2- 5Н -фуранона, 200 мл спирта, Б мл концентрированной соляной кислоты и 0,5 г 10%-ного палладия на угле гидрируют в аппарате для встряхивания по Парру при начальном давлении водорода 3 атм в течение 20 час. В течение последующих 2 час поглощения водорода более не наблюдают. Катализатор удаляют фильтрацией, фильтрат упаривают. Остаток растворяют в небольшом количестве воды, раствор охлаждают на л.едяной бане, получая кристаллы с т.пл. 180-200°С. Хроматографией на силикагеле (100-200 меш) с применением смеси толуол : этилацетат : метанол в соотношении 60:20:20 в качестве элюирующей жидкости получают фракцию, которую перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 0,5. г кристаллов, Т..ПЛ. 214-215°С. В. N -,2,5-дигидро-4-метил-5-оксо-3-фуранил)- N-(1,1-диметилэтил)-мочевина . Поступают как описано в .примере 1 часть В с применением 4-амино-3-метил-2- 5Н -фуранона. Получают N -(2,5- -дигидро-4-метил-5-оксо-3-фуранил)- - N -(1,1-диметилэтил)-мочевину,т.пл. 244 С (с разложением). Найдено,%: С 56,58; Н 7,47;N 12,98 C,oHi6 Вычислено,%:С 56,59;Н 7,60;N 13,20 Пример 5. N -(2,5-дигидро-4- -метил-5-оксо-3-фуранил) - N-(1,1-диметилэтил) -мочевина. А. 3-метил-4-(2-п-xлopфeнилгидpaзино)-2- 5Н -фуранон. В перемешиваемую смесь 19,7 г (0,11 моля) п-хлорфенилгидразингидрохлорида, 15,0 г (0,11 моля) тригидрата ацетата натрия, 120 мл воды, 50 мл спирта и 30 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 11,4 г (0,1 моля) 3,4 фурандиона, смесь кипятят с обратным холодильником в течение получаса, затем охлаждают до комнатной температуры, упаривают до удаления спирта,после чего выпадает желтый продукт. Бго отфильтровывают промывают водой, сушат. Получают 19,5 г желтого твердого продукта, который перекристаллизовывают из толуола. Получают 18,5 г З-метил-4- (2-п-хлорфенилгидразино) -2- 5Н -фуранона, т.пл. 152-154 , 5 С . Выход 8Б%. Найдено,%: С 55,46; Н 4,53; N11 c H«ceN,Oi Шачнслвно, 55,35;Н 4,65;N11 Б. 4-амино-3-мвтил-2- 5Н -фурано 3-М9ТИЛ-4-(2-п-хлорфенилгидраэино)- 2- SHJ-фуранон гидрируют как оп сано в примере 4 часть Б. Полученны 4-амино-3-метил-2- 5н}-фуранон зате превращают в N -{2,5-дигидро-4-метил-5-оксо-З-фуранил)-N-(1,1-диметилэхил)-мочевину, как это описано в примере 4, часть В. Формула изобретения 1. Способ получения производных 1-трет.алкил-3-(2,5-дигидро-5-оксо- -3-фуранил)-мочевины формулы О Uj-HH-C-W TR .где Д, - атом водорода или алкил С - Rj - атом водорода или метил,пр условии, что один из радикалов В или Kj - атом водорода; Дй .трет.бутил или трет.амил, отличающийся тем, что производное 4-амино-2- 5Н -фуранон формулы Л R/0 (л) подвергают взаимодействию с изоцианатом формулы RjN-C 0(HI) в присутствии сильного основания в среде органического растворители. 2.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что в качестве сильного основания используют трет.бутоксид калия, гидрид натрия или метилат натрия . 3.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют- тетрагидрофуран. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Thei hetmerW.3ynthettc Methods of Organic Chemi strv, 18, 544, p. 241. 24.03.76при Д, и Rj различные атом водорода или метил, Н| - трет, бутил или трет.амил. 25.01.77при 8 - атом водорода или алкил С, -С, RI - атом водорода или метил, при условии, что.один из радикалов R, или Н - атом водордда, RJ - трет.бутил или трет.амил.
