Способ получения производных N-(4-пиперидинил)-бициклического конденсированного 2-имидазоламина, их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или их стереоизомеров Советский патент 1991 года по МПК C07D401/12 C07D401/14 C07D401/12 C07D211/26 C07D235/30 C07D401/14 C07D211/26 C07D471/06 

приемлемую соль присоединения кислоты путем обработки подходящей кислотой или, наоборот, превращают соль в

свободное основание обработкой щелочью. 2 табл.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных М-(4-пипери- динил)-бициклического конденсированного 2-имидазоламина ф-лы (i) AlK-R, R i L-N N- I H N $ их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или их стерео- изомеров, ,где -А А2-А5 А4 - двухвалентный радикал -СН СН-СН СН-, -N CH-CH CH-; -CH-N-CH CH, , -CH CH-CH-N-, R - H или алкил C,-C6, R4 - фуранил, замещенный Ц -С -алкилом, L - апкётт , который может быть замещен фенилом или радикалом ф-лы Alk-R2, R - Н, фенилтио- или фенилеульфонил группой, 4,5-лигигфо-5-оксо-14-тет- разол-1-нлом, необязательно замещенным в 4 положении алкилом , 2,3- дигидро-1,4-бензодиокскн-2-илом, 4- морфолинилом или 1-пиперидинилом или, если R - фуранил, замеренный C -Cff- алкилом, а А1 А2 -АЭ А4 является -СН СН-СН СП- или N CH-CH CH, то R2 - тиенил, 2,3-дигидро-2-оксо-1Н- бензимидазол-1-ил или фенил, который может быть замещен (Сд-С,}.)-алкокси- группой или ф-лы -Alk-ORg, где Rg - алкил или фенил, когорьп может быть замещен одним или двумя одинаковыми и разными заместителями из группы: (С,С.)-алкокси или алкил С,Сф; или ф-лы: А1к-2-С(0)-И4-5где R4 алкил (.)-алкиламиногруп- па, алкилоксигруппа, или фенил, который может быть замещен одним или двумя одинаковыми или разными заместите- дями из группы галоген, С -С4-алкил- оксигруппа или алкил С4-С4; Z - H, NH или простая связь, или ф-лы -CHa-CH(OH)-CHi-OR5-, где R фенил, (при условии, что А Аг-Аэ А4 является -СН СН-СН СН-, -N CH-CH CH-, если L - радикал -Alk-Z-C(0)-R4, где Z} R - указано выше, обладаюиих ан чгистамин- ной активностью. Цель изобретения - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут N-алкилированием реагентом L-W, где W - подходящая, легко отщепляемая группа, L - указано выше пиперидина в инертном органическом растворителе. При необходимости преврапамт соединения ф-лы (I) в фармацевтическую

Изобретение относится к области гетероциклических соединений, в частности к способу получения производных №-(4-пиперидинил)бициклического конденсированного 2-имидазоламина общей формулы (I)

AlK-R

ч

R

)-N-Y

- - I-х г

HN

их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или их стерео- изомеров, где А1 А является двухвалент

йЛ

ИчД:

г

ным радикалом -СН СН-СН СН- (а-1); -N CH-CH CH- (a-2), (а-CH CH-N CH- (а-4) или CH CH-CH-N- (а-5);

R - атом водорода или алкил

R фуранил, замещенный алки- лом С -С ф;

L алкенил (J3-(J6, который может быть замещен фенилом или является радикалом формул -Alk - R (b-1), -Alk-0-Кэ (b-2), -Alk - -Z-C(0)-R4 (b-4) или -ai2-CH(OH)-CHz-0-R5- (b-5), где R- является водородом, фенилтио-, фенилсульфонилом, 4,5-дигидро-5 оксо- 1Н-тетраэол-1-илом, необязательно за мещенным в 4-м положении алкилом , 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин- 2-илом, 4-морфолинилом или 1-пипериди- нилом, или если R является фуранилом, замещенным С -С -алкилом, а А является двухвалентным радикалом формулы (а-1) или (а-2), R2 может также быть тиенилом, 2,3-дигидро-2- оксо-1Н-бензимидазол-1-илом или фенилом, который может быть замещен (С -СфЭ-алкилоксигруппой;

R 3- алкил С,,-С4 или фенил, который может быть замещен одним или двумя, одинаковыми или разными заместителями из группы (.)-алкилокси или алкил

R.- алкил С,-С, ()-алкил- аминогруппа, (С -С -алкилоксигруппа

0

5

0

25

0

35 5 50

или фенил, который может быть замещен одним или двумя, одинаковыми или разными заместителями из группы: галоген, (С -С -алкилоксигруппа или алкил .;

Z - атом кислорода, группа NH или простая связь;

R $ - фенил при условии, что А А - А А4 является радикалом формулы (а-1) или (а-2), если L является радикалом формулы (Ь-4), обладающие антигиста- минной активностью

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающих более высокой анти- гистаминной активностью

Соединения предлагаемого изобретения, в которых Z является C -Cg-ал- кенилом, необязательно замещенным Аг , могут присутствовать в Е- и Z-уормаХо

Чистые стереохимические изомерные формы соединений формулы (I) можно получить известными способами.

Диастереоизомеры можно разделить физическими способами разделения; селективная кристаллизация и хромато- графические методики, например распределение в противотоке, а энантио- меры можно отделить друг от друга селективной кристаллизацией их дие- стереоизомерных солей с оптически активными кислотами о

Чистые стереоизомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереоизомерных форм подходящих исходных материалов при условии, что эти реакции происходят стереохи- мически.

Цис- и транс-диастереоизомерные рецематы можно далее разделить на их оптические изомеры, цис(+), цис(-), транс(+), транс(-)„

Стереоизомерные формы соединений формулы (I) получают предлагаемым способом.

Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и возможные стереоизомерные формы обладают полезными фармакологическими свойствами. Они яв

3164

ляются активными антнгистаминными агентами Помимо их антигистаминных свойств, некоторые из целевых соединений демонстрируют также антагонизм к серотонину.

Кроме того, соединения формулы (I) фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и их стереоиэомер- ные формы особенно привлекательны благодаря их благоприятному фармакологическому профилю, В частности, некоторые соединения демонстрируют столь быструю реакцию, что их антигис таминное действие проявляется почти мгновенно о

С учетом их антигистаминных свойств соединения формулы (I) и их соли присоединения кислот весьма полезны при лечении таких аллергических заболеваний, как, например, аллергические риниты, аллергические конъюнктивиты, хроническая лихорадка, аллергическая астма

С учетом их фармакологически полез ных свойств целевые соединения можно приготовить в различных фармацевтических формах для приема. Для приготовления предлагаемых фармацевтических композиций эффективное количество конкретного соединения в виде основания или соли присоединения кислоты в качестве активного ингредиента объединяют в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, причем носитель может быть в самых разнообразных формах в зависимости от формы препарата, нужного для приема. Такие фармацевтические композиции желательно иметь в единичных дозах, приспособленных для орального, ректального, парентерального введения или для инъекций. Так, например, при приготовлении композиций в дозах для орального приема можно использовать любую обычную фармацев- тически приемлемую среду, например воду, гликоли, масла, спирты; в случае оральных жидких препаратов - суспензии, сиропы, эликсиры и растворы,

или твердых носителей - крахмал, сахар, каолин, смазывающие агенты, связующие, дезинтегрирующие агенты, - в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкости приема наиболее выгодными являются таблетки и |капсулы в единичных дозах для орального приема, в этом случае обычно используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций

0

1

Q 5

0 5 О 5

0

5

7

носитель обычно вклгчает стерильную воду, по крайней мере, в значительной части, хотя могут включаться другие ингредиенты, например, для повышения растворимости, Растворы для инъекций можно приготовить на базе носителей, содержащих солевой раствор, растворы глюкозы или смеси растворов соли и глюкозы. Можно приготовить суспензии для инъекций, в этих случаях можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. В композициях, пригодных для поверхностного нанесения, носитель необязательно содержит агент, повышающий проницаемость, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно объединенный с подходящими добавками любой природы в небольших количествах, причем эти добавки не должны оказывать заметного вредного воздействия на кожу Указанные добавки могут облегчать нанесение препарата на кожу и/или могут облегчить приготовление нужных композиций , Эти композиции можно применять различными способами, например накожная повязка, нанесение на участок кожи или мазь. Для приготовления водных композиций обычно удобно использовать соли присоединения кислот благодаря их более высокой растворимости в воде по сравнению с соответствующими основаниями.

Для легкости приема и для однородности доз особенно удобно приготавливать указанные фармацевтические композиции в виде единичных доз. Предлагаемая единичная дозированная форма относится к физически дискретным единицам, пригодным для единых дозировок, причем каждая доза содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанного на определенный терапевтический эффект в сочетании с нужным фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (включая таблетки в оболочках), капсулы, пилюли, порошки, облатки, растворы или суспензии для инъекций, дозы в виде чайной или столовой ложки и т„п„ и отдельные их упаковки.

Соединения формулы (I) используют по способу лечения аллергических заболеваний у теплокровных животных путем приема эффективного антиаллерги- ческого количества соединения форму-

лы (l) или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.

При лечении аллергических заболеваний у теплокровных животных можно легко определить эффективное количество на основании представленных тестов. Эффективное количество составляет 0,001-100 мг/кг живого веса, более предпочтительно 0,01 - 1 мг/кг живого веса о

Получение производных„ Пример 1. АО Смесь 12,9 ч. 4-метил-2-фуранкарбоксальдегида, 9,1 ч. гидроксиламингидрохлорида, 11,9 ч. пиридина и 160 ч. метанола перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают, а остаток помещают в воду. Все это подкисляют концент- рированной соляной кислотой и полученный продукт экстрагируют 1,1 -ок сибисэтаном. Полученный экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают, получая 14 ч. (95,6%) 4-метил-2-фуранкарбоксальдегидоксима в виде остатка (промежуточное 1).

В. Смесь 14 ч. 4-метил-2-фуранкар- боксальдегидоксима, 400 ч. метанола и 40 ч. 2-пропанола, насыщенную хло- ристым водородом, гидрируют при нормальном давлении при комнатной темпе- датуре на 4 ч. катализатора 10%-ного палладия на угле. После поглощения расчетного количества водорода ката- лизатор отфильтровывают и полученный фильтрат выпаривают при 30°С. Оста- ток помещают в воду и насыщают карбонатом калия. Полученный продукт экстрагируют 1,1 -оксибисэтаном. Полу ченный экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают на хрома- тографической колонне над силикагелем используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (95:5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, в результате чего получают 8 ч. (64,2%) 4-метил-2-фуранметанамина в виде остатка (промежуточное 2).

С. Смесь 10,4 ч. 2 хлор-3-нитро- пиридина, 8 ч. 4-метил 2-фуранэтанами на, 7,6 ч. бикарбоната натрия и 120 ч этанола перемешивают в течение кочи при кипении с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают, а остаток помещают в воду. Полученный продукт экстрагируют 1,1 -оксибисэтаном.

Полученный экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают на хро- матографической колонне с силикагелем используя в качестве элюента трихлор- метан. Чистые фракции собирают, элюент выпаривают, в результате чего получают 14,9 ч. (91,2%) М-(4-метил-2- фуранил)метшГ|-3-нитро-2-пиридинамина в виде остатка (промежуточное 3).

D. Смесь 14,9 ч. N-(4-метил-2-фура нил)метил -3-нитро-2-пиридинамина, 2 ч, 4%-ного раствора тиофена в метаноле и 320 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении при комнатной температуре с 2 ч. катализатора 5%-но го палладия на угле. После того, как расходуется расчетное количество водорода, катализатор отфильтровывают, а полученный фильтрат выпаривают, в результате чего получают 14,2 ч. (100%) N г Х4-метил-2-фуранил)метил -2,3-пи- ридиндиамина в виде остатка (промежуточное 4) .

Аналогичным способом получают: N - Ј(5-метил-2-фуранил)метил -1,2- бензолдиамин в виде остатка (промежуточное 5);

Х5-метил-2-фуранил)метил -2,3- пиридинамин в виде остатка (промежуточное 6);

N - (2-метил-3-фуранил)метил -2,3- пиридинамин в виде остатка (промежуточное 7);

N г- Ј(5 этил-2-фуранил)метил -2,3- пиридиндиамин в виде остатка (промежуточное 8);

Ј(5-метил-2 фуранил)метил |-3,4- пиридинамин в виде остатка (промежуточное 9);

( З-метил-2-фуранил)метил -2,3- пиридинамин в виде остатка (промежуточное 10);

N - ((5-метил-2-фуранил)метил г 3,4- пиридинамин в виде остатка (промежуточное 11);

Ne- (1-метилатил)-2-фуранил - метил}-2,3-пириднндиамнн в виде остатка (промежуточное 12).

Пример 2. А. Смесь 68,5 ч. этил-4-изоцианато-1-пиперидинкарбок- силата, 58,0 ч. N - (5-этил-2-фура- нил)метил -2,3-пиридиндиамина и 450ч. тетрагидрофурана перемешивают в течение ночи при кипячении с обратным холодильником. После выпаривания остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя

916

смесь трихлорметана и метанола (97:3 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток перемешивают в 1,2-окси бисэтане.

Продукт отфильтровывают к сушат, в результате чего получают 50 ч. (44,4%) ЭТИЛ-4-////2-///5-ЭТИЛ-2-ФУ- ранил/метил/-амино/-3-пиридинил/ами- но/тиоксометил/амино/-1-пиперидинкарб оксилата (промежуточное 13).

В„ Смесь 50 ч. этил-4-////2-///5- этил-2-фуранил/метил/-амино/-3-пиридинил/амино/тиоксометил/амино/-1-пинеридинкарбоксилата, 32,4 ч. оксида ртути (II) и 480 ч. этанола перемешивают в течение 1 ч при кипении с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют над диатомитовой эем- лей и полученный фильтрат выпаривают. Остаток перемешивают в 1,1-оксибис- этане. Кристаллический продукт отфильтровывают и сушат, в результате чего получают 38 ч. (83,1%) эгил-4- //3-//5-этил-2-фуранил/метил/-ЗН- имидазо 4 , пиридин-2-ил/-амино/- 1-пиперидинкарбоксилата. Т„пл. 111,1 С (промежуточное 14).

Аналогичным образом получают еле- дующие соединения:

этил-4-//1-//5-метил-2-фуранил/ метил/-1Н-бензимидазол-2-ил/-амино/- 1-пиперидинкарбоксилат, полугидрат, т.пл. 150,1°С (промежуточное 15);

этил-4-//3-//5-метил-2-фуранил/метил /-ЗН-имидазо 4 , S-b пиридин-2-ил/ амино/-1-пиперидинкарбоксилат в виде остатка (промежуточное 16);

этил-4-//3-//2-метил-З-фуранил/ме- тил/-ЗН-имидазо 4,5-bj пиридин-2-ил/ амино/-1-пиперидинкарбоксилат, т,пл. 153,7°С (промежуточное 17);

этил-4-//1-//5-метил-2-фуранил/метил /-1Н-имида зо 4,5-с пиридин-2-ил/ амино/-1-пиперидинкарбоксилат, т.пп. 155,2&С (промежуточное 18);

этил-4-//3-//3-метил-2-фуранил/метил /-ЗН-имидазо 4,5-bJпиридин-2-ил/ амино/-1-пиперидинкарбоксилат в виде остатка (промежуточное 19);

этил-4-//3-//5-метил-2-фуранил/метил /-ЗН-имидазо Г4,5-е пиридин-2-ил/ амино/-1-пиперидинкарбоксилат (промежуточное 20);

этил-4-//3-//5-/1-метилэтил/-2-фу- ранил/метил/-ЗН-имидазо 4,5-bJ пири- дин-2-ил /амино/-1-пиперидинкар бокси- лат в виде остатка (промежуточное 21)

1710

этил-4//3-//4-метил-2-фуранил/ме- тил/-ЗН-имидазо 4,5-Ь пиридин-2 ил/ амино/-1-пиперидинкарбоксилат в виде остатка (промежуточное 22)j

Пример 3. К перемешиваемой смеси 4,6 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натрия и 450 ч. П,М-днметилформами да по частям добавляют 57,6 ч. этил- 4-//1Н бензимидазол-2-ил/амино/-1-пи- перидинкарбоксилата в атмосфере азота После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем 27,0 ч. 3-/хлорметил/-2-метилЛурана добавляют по каплям при охлаждении. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 1 ч. Воду к этой смеси добавляют по каплям и получен ный продукт экстрагируют 4-метил-2- пентаноном. Полученный экстракт сушат фильтруют и выпаривают. Остаток перемешивают в 1,11 -оксибисэтане. Твердый продукт отфильтровывают и очищают на хроматографической колонке с силика- гелем, используя гмесь трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюенга. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток перемешивают в 1,11 -оксибисэтане. Полученный продукт отфильтровывают и сушат, в результате чего получают 37,5 ч. (19,0%) этил-4-//1-//2-метил/-3-фура- нил/метил-1Н-бенэимидаэол-2-ил/амино/- 1-пиперидннкарбоксилата. Т.пл. 150,4°С (промежуточное 23).

Аналогичным способом получают этил- 4-/1-4-тиазолилмегил/-1Н-бензимндазол- 2-ил/амино-1-пиперидинкар боксилат. Т.пл. 156,2 С (промежуточное 24).

i

П р и м е р 4. Смесь 20,5 ч. этил4-//1-//5-метил-2-фуранил/метил/-1Н-имидазо 4,5-cj пиридин-2-ил/амино/-1- пиперидинкарбоксилата, 40,ч. гидроокиси калия и 240 ч. 2-пропанола перемешивают в течение ночи при кипячении с обратным холодильником0 После выпаривания остаток помещают в воду и продукт экстрагируют дихлорметаном. Полученный экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанона. Полученный продукт отфильтровывают и сушат, получая 15ч. (88%) 1-//5-метил-2-фуранил/метил/- Н-/4-пиперидинил/-1 К-имида зо ,5-cJ пиридин-2-амина. т.пл. 185,6°С (промежуточное 25) .

Аналогичным образом получают:

1-//5-метил 2-фуранил/метил/-N-/4- пиперидинил/-1Н-бензимидазол-2-амин в виде остатка (промежуточное 26);

Ы /4-пиперидинил/-1т/4-тиазолил- метил/-1Н-бензимидазол-2-аминдигидро- бромидмоногидрат; т.пл. 223,5°С (промежуточное 27);

3-//5-метил-2-фуранил/метил/N-/4200 ч. метанола, насыщенную аммиаком гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре с 2 ч. катализатора никеля Рэнея. После того, как поглощается расчетное количество водорода, катализатор отфильтровывают, а полученный фильтрат выпаривают получая 6 ч, М /1-/2-аминоэтил/-4-пипиперидинил/ЗН-имидазо 4,5-bJ пиридин- 10 перидин-ил/-1//5-метил-2-фуранил/ме- 2-амин; т.пл. 120°С (промежуточное 28);

3-//2-метил-З-фуранил/метил/-N-/4- пиперидинил/-ЗН-имидазо 4,5-Ь пиридин-2-амин; т.пл. 165 С (промежуточ- 15 ное 29);

3-//5-этил-2-фуранил/метил/-N-/4- пиперидинил/-ЗН-имидазо 4,5-bJпири- дин-2-амин; т.пл. 106°С (промежуточное 30);

1-//2-метил-3-фуранил/метил/-Н-/4- пиперидинил/-1Н-бензимидазол-2-амин; т.пл. 168°С (промежуточное 31);

3-//3-метил-2-фуранил/метил/-N-/420

пиперидинил/-ЗН-имидазо 4,5-Ь пири- дин-2-амин; т.пл. 160°С (промежуточное 32);

3-//5-метил-2-фуранил/метил/-N-/4- пиперидинил/-ЗН-имидазо 4,5-cJ пири- дин-2-аминполугидрат; т.пл. 146 С (промежуточное 33);

3-//5-/1-метилэтил/-2-фуранил/ме- тил/-Н-/4-пиперидинил/-ЗН-имидазо 4,5-ьЗпиридин-2-аминдигидрохлорид, т.пл. 235°С (промежуточное 34);

3 //4-метил-2-фуранил/метил/-N-/4- пиперидинил / ЗН-имидазо 4,5-bJ пиридинтил/ 1Н-бензимидазол-2-амина в виде остатка (промежуточное 37)о

Получение целевых соединений П р и м е р 6о Смесь 3,32 ч. 1-/2- бромоэтил/-4-этил-1,4-дигидро-5Н-тет- разол-5-она, 4,65 ч„ 1-//5-метил-2- фуранил/метил/-Ы-/4-пиперидинил/-1Н- бензимидазол-2-амина, 1,6 ч. карбоната натрия и 45 ч. М,Н-диметилацетами- да перемешивают в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь выливают в во ду и полученный продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном Полученный экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлормета- на и метанола (96:4 по объему) Чистые фракции собирают и элюент выпаривают . Остаток превращают в этандиоат- ную соль в метанолео Полученную соль отфильтровывают и сушат, получая 5,2 ч. (55%) 1-этил-1,4-дигидро-4-/2- /4-//1-//5-метил-2-фуранил/метил/-1Н- 35 бензимидазол-2-ил/-амино/-1-пиперидинил /этил /-5Н-тетразол-5-онэтандио25

30

2-амин; т.пл. 143°С (промежуточное 35).

ат (1:2) ние 17).

Т„пло 190,5 С (соединеПример5. А„ Смесь 2 ч. 2-хлорацетонитрила, 8 ч. 1-//5-метил-40 2-фураншт/метил/-М-/4-пиперидинил/- 1Н-бензимидазол-2-амина, 3,1 ч. карбоната натрия и 90 ч. М,К диметил- фсрмамида перемешивают и нагревают в течение ночи при 45°С. Реакционную смесь выпивают в воду и полученный продукт экстрагируют дихлормета- ном. Полученный экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллиПример. Смесь 3,9 ч. 2,3- дигидро-1,4-бензодиокси-2-метанол- метансульфонат (сложного эфира), 7,4ч 3-//5-метил 2-фуранил/метил/-и-/4- пиперидинил/-ЗН-имидазо 4,5-b пири- д дин-2-амина, 3,3 ч. карбоната натрия и 90 ч. М,Н диметилацетамида перемешивают в течение ночи при температуре 80°С.

Полученную смесь выливают в воду и

зуют из смеси ацетонитрила и 2,2 -ок-50 ный продукт экстрагируют 4-месибиспропана, получая 7,3 ч. (80,4%)

4-//1-//5-метил-2-фуранил/-метил/-1Нбензимидазол-2-ил/амино/-1-пиперидинацетонитрила. точное 36),

Т.пл.-177,3 С (промежу55

тил-2-пентаноном. Полученный экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола (96:4 по объему). Чистые , фракции собирают, а элюент выпарива- ют. Остаток превращают в этандиоатную соль в метаноле. Эту соль отфильтроВ. Смесь 6 ч. 4-//1-//5-метил-2- фуранил/метил/-1Н-бензимидазол-2-ил /амино/-1-пиперидинацетонитрила и

200 ч. метанола, насыщенную аммиаком, гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре с 2 ч. катализатора никеля Рэнея. После того, как поглощается расчетное количество водорода, катализатор отфильтровывают, а полученный фильтрат выпаривают, получая 6 ч, М /1-/2-аминоэтил/-4-пиперидин-ил/-1//5-метил-2-фуранил/ме-

0 перидин-ил/-1//5-метил-2-фуранил/ме-

5

0

тил/ 1Н-бензимидазол-2-амина в виде остатка (промежуточное 37)о

Получение целевых соединений П р и м е р 6о Смесь 3,32 ч. 1-/2- бромоэтил/-4-этил-1,4-дигидро-5Н-тет- разол-5-она, 4,65 ч„ 1-//5-метил-2- фуранил/метил/-Ы-/4-пиперидинил/-1Н- бензимидазол-2-амина, 1,6 ч. карбоната натрия и 45 ч. М,Н-диметилацетами- да перемешивают в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь выливают в воду и полученный продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном Полученный экс, тракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлормета- на и метанола (96:4 по объему) Чистые фракции собирают и элюент выпаривают . Остаток превращают в этандиоат- ную соль в метанолео Полученную соль отфильтровывают и сушат, получая 5,2 ч. (55%) 1-этил-1,4-дигидро-4-/2- /4-//1-//5-метил-2-фуранил/метил/-1Н- 5 бензимидазол-2-ил/-амино/-1-пиперидинил /этил /-5Н-тетразол-5-онэтандио5

0

.

ат (1:2) ние 17).

Т„пло 190,5 С (соедине

Пример. Смесь 3,9 ч. 2,3- дигидро-1,4-бензодиокси-2-метанол- метансульфонат (сложного эфира), 7,4ч 3-//5-метил 2-фуранил/метил/-и-/4- пиперидинил/-ЗН-имидазо 4,5-b пири- дин-2-амина, 3,3 ч. карбоната натрия и 90 ч. М,Н диметилацетамида перемешивают в течение ночи при температуре 80°С.

Полученную смесь выливают в воду и

ный продукт экстрагируют 4-ме

тил-2-пентаноном. Полученный экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола (96:4 по объему). Чистые , фракции собирают, а элюент выпарива- ют. Остаток превращают в этандиоатную соль в метаноле. Эту соль отфильтро1J164

вывают и сушат, получая 2,2 ч. (23%) К-/1-//2,3-дигидро-1,4-бeнзoдиoкcин- 2-ил-/-мeтил/-4-пипepидинил/-3-//5 метил-2-фуранил/метил/-ЗН-имидазо- 4,5-Ь пиридин-2-амкнзтандиоат (1:2). Т.пл. 222,3°С (соединение 10),

Пример 8. Смесь 1,2 ч. 1- хлор-2-этоксиэтаная 3,1 ч. 3-//2-ме тип-3-фуранил/метил/- 1-/4-пиперидн- нил/-ЗН-имидазоЈ4 ,5-bJ пиридин-2-амина, 1,6 ч. карбоната натрия и 45 ч. М,М-диметилформамида перемеривают в течение ночи при 70°С. Реакционную смесь выпивают в 50 ч. воды. Добавля- ют петролейный эфир и после перемешивания отфильтровывают кристаллический продукт, промывают водой и пет- ролейным эфиром и перемешивают в 1,1 оксибисэтане. Полученный продукт

отфильтровывают и сугаат при комнатной температуре, получая 1,6 ч. (38,1%) N-/1-/2-этоксиэтил/-4-пипери- ДИНИЛ/-3-//2-метил-З-фуранил/метил/ ЗН-имидазо 4,5-Ь пиридин-2-аминдигид- рата. Т.пл. 84,5°С (соединение 24).

II р и м е р 9. Смесь 1,82 ч. 3-бром-1-пропека, 7,4 ч. 3-//5-метил- 2-фуранил/метил/-М-/4-пиперидинил/- ЗН-имидазо 4,5-bJ пиридин-2-аминоэтап- диоата (2:1), 4,7 ч. бикарбоната натрия и 120 ч. этанола перемешивают в течение ночи при кипении с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют и полученный фильтрат выла- ривают. Остаток помещают в воду и экстрагируют трихлорметаном. Полученный экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают на хроматогра- фит еской колонке с силпкагелем, ис- пользуя в качестве элюента трихлорме- тан и метанол (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в (Е)-2-бутандиоат- ную соль в смеси 2-пропанола и мета- нола. Эту соль отфильтровывают и сушат, получая 2 ч. (23%) 3-//5-метил- 2-фуранил/метил/-М-/1-/2-пропенил/-4- пиперидинил/-ЗН-имидазо 4,5-bj пиридин- 2-амина (Е)-2-бутендиоага (1:2).

Т.пл. 172,7°С (соединение 2).

Остальные соединения, полученные в соответствии с примерами 6-9, приведены в табл. 1„

Фармакологические примеры. Полезные антигистаминные свойства соединений формулы (I) можно исполь17

14

зовать в качестве активного ингредиента в композициях.

Пример 10. Защита крыс от смертности, вызванной соединением 48/80.

Соединение 48/80 - смесь олигоме- роп, полученных при конденсации 4-ме- токси-М метилбензолэтанамина и формальдегида, потенциальный агент, высвобождающий гистамин. Защита от летального циркуляторного коллапса, вызванного соединением 48/80, является простым способом количественной оценки антигистаминной активности тестовых соединений. В экспериментах используют самцов крыс ннбредного штамма Вистар весом 240-260 г. После ночного голодания крыс переводят в лабо- работию с кондиционером (температура , относительная влажность 65± ±5-0.

Крысам взодят подкожно или орально тестовое соединение или растворитель (paciBop NaCl, 0S9%). Спустя 1 ч после введения им вводят внутривенно соединение 48/80, свежерастворенное в воде в дозе 0,5 мг/кг (0,2 мл на 100 г живого веса). В контрольных экспериментах, в которых 250 обработанным растворителем животным вводят стандартную дозу соединения 48/80, спустя 4 ч выживает не более 2,8% животных. Поэтому выживание спустя 4 ч рассматривают как надежный критерий загснтного действия введенного препарата. Значения ЭД 50 соединений формулы (I) приведены в табл. 2 и представляют собой значения живого веса, при которых тестовые соединения защищают 50% тестовых животных от гибели, вызванной соединением 48/80.

Соединения формулы (I) можно счи тать шгзкогоксичнымн. Испытуемые сое- тинения вводят крысам в дозах по меньшей мере 40 мг/кг. Летальность не обнаружена для соединений 2 - 7,9,11,13, 15,17,27 - 31, 39, 46 и 47.

Следовательно, значение ЭД для приведенных соединений значительно выше 40 мг/кг веса тела. Поэтому соединения формулы (I) могут быть определены как совершенно безопасные5 учитывая что средний предел безопасности выше 1300.

Примеры фармацевтических композиций в единичных дозах, пригодных для

систематического приема животными или человеком по предлагаемому способу.

Активный ингредиент (All), используемый в этих примерах, относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.

Пример 11. Капли для оральног приема.

50 г All растворяют в 0,5 л 2-гид- роксипропановой кислоты и 1,5 л по- лиэтиленгликоля при 60-80°С. После охлаждения до 30-40 С добавляют 35 л полиэтиленгликоля и полученную смесь тщательно перемешивают. Затем добавляют раствор 1750 г натрийсахарина в 2,5 л очищенной оды и при перемешивании добавляют 2,5 г отдушки какао и полиэтиленгликоль до объема 50 л, в результате чего получают раствор для капель для орального применения, содержащий 10 мг АИ на 1 мл. Полученный раствор фильтруют и заполняют в подходящие контейнеры.

Пример 12. Растворы для орального приема.

9 г метил-4-гидроксибензоата и 1 г пропил-4-гидроксибензоата растворяют в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л этого раствора вначале растворяют 10 г 2,3-дигидроксибутандикислоты, а затем 20 г All. Полученный раствор объединяют с оставшейся частью первого раствора и добавляют 12 л 1,2,3- пропантриола и 3 л 70%-ного раствора сорбитола. Затем 40 г натрийсахарина растворяют в 0,5 л воды и добавляют по 2 мл эссенции малины и крыжовника. Этот раствор объединяют с первым,до- бавляют воду до объема 20 л и получают раствор для орального приема, содержащий 20 мг АИ на чайную ложку (5 мл). Полученный раствор заполняют в подходящие контейнеры.

Пример 13. Капсулы.

20 г АИ, 6 г натрийлаурилсульфата, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидного диоксида кремния и 1,2 г стеарата магния интенсивно перемеши- вают. Полученной смесью заполняют 1000 подходящих твердых желатиновых капсул, каждая из которых содержит 20 мг АИ.

Пример 14. Таблетки, покрытые пленкой

Для получения сердцевины таблеток смесь 100 г АИ, 570 г лактозы и 200 г крахмала тщательно перемешивают и увлажняют раствором 5 г натрийдодецил- сульфата и 10 г поливинилпирролидона примерно в 200 мл воды. Влажный порошок просевают, сушат и снова просевают. Затем к нему добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрированного растительного масла. Все это хорошо перемешивают и прессуют таблетки. Получают 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг АИ.

Покрытие.

К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы в i 150 мл дихлорметана, Затем добавляют 75 мл дихлорметана и 1,5 мл 1,2,3- пропантриола, 10 г полиэтиленгликоля расплавляют и растворяют в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляют к первому, а затем добавляют 2,5 г магнийоктадеканоата, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной цветной суспензии и все это г омог ени зир уют„

Сердцевины таблеток покрывают полученной таким образом смесью в установках для нанесения покрытий.

Пример 15. Раствор для инъекций.

1,8 г Метил-4-гидроксибензоата и 0,2 г пропил-4-гидроксибензоата растворяют в примерно 0,5 л кипящей воды для инъекций После охлаждения до 50°С добавляют при перемешивании 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропиленгли- коля и 4 г АИ. Раствор охлаждают до комнатной температуры и дополняют водой для инъекций до объема 1 л, в результате чего получают раствор, содержащий 4 мг АИ на 1 мл. Раствор стерилизуют фильтрованием и заполняют в стерильные ампулы.

Пример 16. Суппозитории.

3 г АИ растворяют в растворе 3 г 2,3-дигидроксибутандикислоты в 25 мл полиэтиленгликоля-400. 12 г поверхностно-активного агента и триглице- риды до 300 г .сплавляют вместе. Полученную смесь тщательно перемешивают с первым раствором, выливают в формочки при температуре 37-38°С и получают 100 суппозиториев, каждый из которых

содержит 300 мг АИ.

li

Таким образом, предложенный способ позволяет получить соединения, обладающие более высокой антигистаминной активностью по сравнению с известными .

Формула изобретения

Способ получения производных N-(4- пиперидинил)-бициклического конденсированного 2-имидазоламина общей формулы (I)

AlK-R,

R

ч

L-N

uYt

,1 /

.Н

их фармацевтически приемлемых солей

присоединения кислот или их стерео- изомеров,

где А зА2-А ггА является двухваленным радикалом -СН СН-СН СН-, -N CH-CH CH-, , , -CH CH-CII N-;

R - водород или Cj-Cg-алкил;

Rj - фуранил, килом;

замещенный С -С -ал- Сз-Сб алкенил, который может быть замещен фенилом или радикалом формулы -Alk-R, где30 R - водород, фенилтио- или фенилсульфонилгруппа, 4,5-ди- гидро-5-оксо-14-тетразол-1-ил, необязательно замещенный в 4 положении С -С -алкилом, 2,3- Зс дигидро-1,4-бензодиоксин-2- илом, 4-морфолинилом или 1-пи- перидинилом, или если R,, является фуранилом, замещенным С,- Cg-алкилом, а А А - 40 -СН СН-СН СН- или -N CH-CH CH-: то Rj - тиенил, 2,3-дигидро-2- оксо-1Н-бензимидазол-1-ил или фенил, который может быть замещен С -С -алкоксигруппой или 45 формулы -Alk-OR, где R$ С -Сф-алкил или фенил, который может быть замещен одним

5

5

0

или двумя одинаковыми и разными заместителями иэ группы ()алкилокси или апкил; или формулы Alk-Z-CC O)- -R, где С -С алкил, С -С4-алкиламиногруппа, алкил- оксигруппа или фенил, который может быть замещен одним или двумя одинаковыми или разными заместителями из группы галоген, С Сф-алкилоксигруппа или С -С4-алкил; Z - атом кислорода, группа NH кпк простая связь, или формулы -СН -СНСОН), где RЈ- фенил, при условии, что A A2l-A3 A является -СН СН-СН СИ-, -N CH-CH СН-, если L является радикалом -Alk-Z-C(0)-R, где Z, R имеют указанные значения,

отличающийся тем, что,

пиперидин общей формулы (II)

R

AlK-Rj

H-N

W4

1-Д

где R, R, А имеют указанные значения;

N - алкилируют реагентом общей формулы (III)

L-W, где W - подходящая легко отщепляемая

L имеет указанные значения, в инертном органическом растворителе и, при необходимости, превращают соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты путем обработки подходящей кислотой или, наоборот, превращают кислотно- аддитивную соль в свободное основание обработкой щелочью.

О

/

rarCHz- 1Льснгсн-г

iMl

7 6

7

7 6

s -СН2-СН2 vv

сг

4-СИ30-С6Н СНГ

АхСН2-сн2- сп3-снг-о-сн2-снгНCH -S-CH -Z-djypaSKii-N CH-CH CHНСН -З-СНд-а-фураяил-СН СН-СН СН

НСН2-5 СН3-2 фуранил-СН СН-СН СННСНг-5-СН3-2-фуранил N CH-CH CHНСНг-5-СЯ3-2-фуранш1-Л СН-СН СННCHt-5-CH3-2-d ypaHrai-СИ СП-СН СН2(СООН);

194,1

м

о

a a

&

O O OOOOCOOOVD yiCT

N

N

д HI

PS

ззяяяяяяяя я

ГО

О

S

ф

N5.

ю

N - -ь - - ГОN9-

О - Сао ооюо- vo

NJ| OC N J - JОО

tfVV« 4VV44V

О UiUiOC UiUJO ho(ji

ZZ

o

o

O G O

r

Ol

з:

я ж я

ООП N N м

I I I

1Л U1 1Л

ООП

я я я

Ч) 41 U1

I I I

NJ N N5

& -i 4

3 3 3

р w w

W)

п

я II о

я

о я II о

г и

0о яя II II

SQ

tO4t-M

1I

оо

яя

II II О

оо я

ЯЯ I

3

II

Гч

N X-

о

я

I

о о

п о ш (и К

я о

(О

-v Ю - /

ю о о

го о я

N

3

i

ю - -

. К) vЈ

- Oi О

Co

н

fa Ol Й

IZ

диоат (1:2)

27

1644717

Таблица2

28