Способ получения -гомостероидов Советский патент 1978 года по МПК C07J63/00 A61K31/585 

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе D -гомостероидов общей формулы 1 где обозначенная пунктирами связь в положении 16, 17 может быть одинарная или двойная; I - водород или метил; ащштиогруппа, содержащая 1-1О атомов углерода, или алкилргиогруппа, содержащая 1-5 атомов углерода, бёладающих биологической активностью. Известен способ получения сульфидов, заключающийся в том, что олефин под- вергают взаимодействию с меркаптаном Использование известной реакаин позволяет получать новые Q -гомостероиды обшей формулы I , проявляющие фармакологическую активность. Цель изобретения - расширение ассортимента фармакологически активных D -гомостероидов. Согласно данному изобретению описывается способ получения D -гомостероидов обшей формулы I , заключающийся в том, что 1) -гомостеронд общей формулы II где R имеет вышеуказанное значение, подвергают вааимодействшо с соединением формулы R - Н, где имеет ВЬ1шеуказанное значение, с последующим выделением целевого продукта, X) Гомостероид обшей формулы И предпочтительно подвергают вааимодей- , ствию с -тиоуйсусной или тиовалериано- вой кислотой, или с этилмеркаптаном в присутствии пиридина. Реакцию можно проводить в инертном растворителе, таком как эфир, например диоксан ипи тетрагидрофурап, или спирт, как метанол или этанол, или в хлоруглеводороде, как хлороформ. Реагенты, например, тиокарбоновую кислоту, целесообразно применять в избытке, при этом они могут служить в качестве растворителей. Исходные соединения можно получать следующим образом. Из 170 Л-этиншт-З р , 17а -диокс -13 -гомоандрост-5-ена подучают известным способом соединения Гриньяра, которое действием СО. переводят в npoiaa водное пропиоловой кислоты. Натриевую соль полученного таким образом производного пропиоловой кислоты гидрируют в присутствии палладия на угле в водном этаноле до поглощения 1 мол. экв. водо рода. Образовавшееся производное акриловой кислоты самопроизвольно лактониаируется и затем его гидрируют до пог- лошения второго молекулярного эквивалента водорода. Окислением по Оппенауэ ру и 6,7-дегидрированием получают насыщенное в положении 16,17 соединение формулы II , где К представляет собой метил. 16,17 -Насыщенные исходные соединения формулы 11 , где R - водород, можно получать следующим образом. Метиловый эфир Т) -гомоэстрона вое стана,впивают по Берчу в 3,17а -диол -3-метиловый эфир 1) -гомо-2,5( 1О)- эстрадиена, который окисляют в 17 Of «кетон, а кетон подвергают взаимбдействию с этинилмагнийгалогенидом, Слабок слым гидролизом, например, посредством щавелевой кислоты, получают 1 -гомо 17а Ой -этинил-17 а -окси-5( 10) -эстр -3-он, из которого реакцией Гриньяра действием СО и гидрированием, как это. описано выше для 10-метилаамёшей ного соединения, получают лактон 3-.(D -гомо-3/5 , 17а/г)-диокси-5(1О) -.эстрен-17 а а( -ил-пропионовой кислоты Окислением получают лактон 3-(Х) -гом 1701/Ь -окси-3 оксо-5{ 10}.-эстрен- 17 01 oi -ил)-пропионовой кислоты. Изомеизацией 5(1О)-двойной связи и 6,7-деидрированием получают из него исходое Вещество. Исходные соединения с двойной связью 16, 17 получают из D -гомо-5,16-андро- стадиен-3 jb-оп 17 Oi -она (для полуения соединений, в которых R обозначает метил), который подвергают взамодействию с реактивом Гриньяра (Вг М -CHjj.-CHj,CH или предпочтительно с соогветствующим соединением лития, защитную альдегидную ункцию переводят в кислотную функцию и продукт реакции лактонизируют подкис- лением. Аналогично получают 16,17-ненасышенные исходные продукта,, в которых R - водород, из метилового эфира 13 -гомоэстрона, который бромируют, де- гидробромируют, вводят двойную связь 16,17 и затем вышеописанными приемами осуществляют восстановление ароматического кольцапо Бёрчу, oкиdлeниe 17 а -оксигруппы, введение боковой цепи пропионовой кислоты реакцией Гриньяра или конденсацию пропиоловой кислотой с помощью КОН, лшстонизацию боковой цепи пропионовой кислоты и гидролиз 3-эфнргруппировки. Пример. Раствор 1 г 3-оксо-D -гомо-21,24-динор-17о1о6-хола-4,6-диен-23,17 Oi -лактона в 6 мп тиоуксусной кислоты вьщерживают 3 ч при комнатной температуре, затем выливают в ледяную воДу и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают разбавленным НаОН и водой, высушиваютМ 015 SO А и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле. Элюируют смесью эфир-гексан (1:1), получают чистый 7а -апеткл.туку-З-оксо-О -гомо-21,24-динор-17а а: -хол-4-ен-2 3,17ai лактон; т.пл, 193-195°С (метанол); гЪб 1900; o6l2S kr-e TC1 -26 (,1 в диоксане). Исходное вещество получают следующим образом.,. 3|2 -Ацетокси-17 ой -этинил-17-окси-D -гомоандрост 5-ен переводят бутиллитием в соль лития, которую посредством реакции с COj превращают в 3/2)Д7а/3-диокси-D -гомопрегн-5-ен-2О-ин-21-карбоновую кислоту; т.пл. 194-196°С; cxil-Q -123°, Эту кислоту в щелочном растворе каталитически гидрируют и после подкисления получают 3 |5 -окси-D -гомо-21,24-динор-17а об -хола-5,2О-диен-23,17а -пактов; Т.ПЛ. 205-207°С;И -43°После каталитического гидрирования в этаноле получают 3ft -окси-D -гомо-21,24-динор-17а об-хол-5-ен-23,170 -лактон; т.пл. 24О-243°С; О 4-J -99° (с 0,1 в диоксане). Из смеси, состоящей из 12,5 г зр -окси-D -гомо-21,24-динор-17о а -хол-5-ен-23,17 (Я -лактона, 160 мл циклогексанона и 4ОО мл толуола, снач ла отгоняют 8О мл растворителя при перемешивании в атмосфере аргона. Зат прибавляют 15 г т р е т-бутилата алюминия и нагревают 2 ч с обратным хол дильником и водоотделителем, затем реакнионную смесь упаривают до объема приблизительно 200 мл, затем выливаю , в разбавленную ледяной водой соляную кислоту и экстрагируют хлористым метиленом. Органический экстракт промывают водой, высушивают Not2S04 и упаривают в высоком вакууме при 14О С и затем хроматографируют на силикагел смесью хлористый метилен-ацетон (95:5 выделяют 1О,Зг чистого 3-окср-13 -гд мо-21,2 4-ДИНОР-17а Об -хол-4-вн-2 3,17 -лактона; т.дл, 22О-221 С (ацетон-изо пропиловый эфир); €24 1660О; tai3lf 4-72°. К раствору из 4 г З-оксо-1} -гомо- -е 1,2 4-динор-17а Л-хол-4-ен-2 3,17О1-лактона в 2ОО мл диоксана, содержащег 6,5%. НС , прибавляют в течение 3 мин раствор 3,1 г 2,3-дихлор-5,6-диаианобензохинона в 5О мл диоксана, содержащего 6,5% НС . Затем смесь перемешивают в течение 7 мин при комнатной температуре, добавляют 5О г IS} аНСО , после этого перемешивают ЗО мин, при комнатной температуре с последующим нагреванием в течение ЗО мин с обратным холодильником. Смес охлаждают, осадок отфильтровывают, и фильтрат фильтруют через 1ОО г алокс Hj элюируют этилацетатом. Эти фильтраты вместе упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 2ОО г силикагеля. Смесью метиленхлорид-ацетон (97:3) вьщеляют чистый З-оксо-Т) -гом -21,24-динор-17а Л-хола-4,6-диен-23,17 а -лактон; т.пл. 242-244°С; 284 27200; - м-25° (с О,1 в диоксане).. П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 из 3-оксо- D -гомо-21,24-динор-17аа;-хола-4,6,16-триен-23,1б а -лактона получают ацетилтио-3-оксо-21,24-динор-17 Л -хола-4,16-диен-23,17q -лактон; т.пл. 143-145°С (ацетон-изопропиловый эфир); ,-28 (диокеан). ПримерЗ. 2,4г 3-оксо- D -гомо-1701 сС-прегна-4,6,16-триен-21,17.а -карболактона суспендируют в смеси 9,2. мл метанола и 2,4 мл воды. К этой суспензии прибавляют 1,92 г тиовалериановой кислоты и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Тиовалерианат охлаждают разбавлением водой, отсасывают на нутче и промывают водой до нейтральной реакции. Высущенный остаток кристаллизуют из водного метанола. Получают 2,4 г 7(валерилтио)-3-оксо-D -гомо-17а -прегна-4,16-диен-21,17 а -карболактона. УФ: , нм, е 18700. П р и м е р 4. 5,6 г 3-оксо- D -го- . MO-17ao6-nperHa-4,6j 16-триен-21,17а -карболактона кипятят в 16,5 мл этилмеркаптана и 1,7 мл пиперидина в течение трех дней, затем отгоняют раствори- тель в вакууме и остаток кристаллизуют из метанола, 3,1 г 7ой-(этилтио)-3-оксо- D -гомо-17о1с6-прегна-4,16-диен-21,17 а -карболактона. УФАда 240 нм; . 16000. Формула изобретения i. Способ получения D -гомостероидов формулы 1 где обозначенная пунктирами связь в положениие 16, 17 может быть одинарная или двойная, I - водород или метил, I - адилтиогрухта содержащая 1-10 атомов углерода или алкилтио-группа, содержащая 1-5 ато мов углерода, отличающийся ем, что 13 -гомостероид формулы II 76267О где R имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы R - имеет вышеуказанное значение, с последующим выделением целевого продукта. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что соединение формулы II подвергают взаимодействию с тиоуксусной или тиовалериановой кислотой. 8 3. Способ по п. 1, отличающ и и с я тем, что соединение формулы II подвергают взаимодействию с этилмеркаптаном в присутствии пиридина, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., Химия, 1968, с. 550.