Способ получения -гомостероидов Советский патент 1978 года по МПК C07J63/00 A61K31/56 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ D -ГОМОСТЕРОИДОВ В качестве растворителя предпочти тельно используют водно-спиртовые растворы, например смесь метанолвода, или хлороформ. . Исходные продукты получают извест ными мё-тодами. П р и м е р 1, Получение 3-меток си- Р ГОМО-19-нор-17а -прегна-2,5 (1 1 -триен-20-ин-17а-ч)ла,; , К. кип.ящему раствору 44 г 3-метокси-S -гомоэстра-1,3,-5(10)-триен-17а-она в iOO мл дихлорметана и 200 M7I метанола прибавляют суспензию 62 г бромида меди (II } s 40 мл метанола и 30 мл дихлорметана, перемешивают 5. ч с обратным 4олодильником, Кристаллический осадок отсасывают на путче, дополнительно промывают дихлорметаиом, фильтрат выпаривают досуха на ротационнсм испарителе. Ост43fOK растворяют э дихлорметане, промываютТрижды водой, водные фазы еще дважды экстрагируют дихлорметаном. Органические Фэзн сушат сульфатом натрия, и концентрируют на ротационном .испарителе. сирой У -бром-З- метокси-В-гомоэстр.а-1,3,5 (10).триен-17с(- он криста лизуют аз смеси дихлорметан-гексзн, т.пл.. Д83-184°С; { : 34i+32 (хлороформ, с жД,0) . . к раствору 49 г 17 -б ром-3-Меток -D гомоэстра-1,3,5(lO)-тpиeн- 7a-Oиa в 400 мл диметилфррмамида. щ ибавляют 43,5 г л.итийбромида и 18,5 г литййкарбоната, при температуре бани перемешивают 10 ч в а мосфбре аргона. Реакционную смесь выливают в ледяную .воду и экстрагируют трижды дихлорметаном. Органические экстракты промывают дважды водой, сушат сул фатом натрия и концентрируют на рота Ционном испарителе.. Следы диметилфор MaMJij a Удаляют при / 0,5 торр. Перекристаллизацией из смеси дихлорч метан-ацетон получают З-метокси-D-гомоэстра-i ,3,5(10), 16-тетраен-17а-он т.ш.. 1 б 1-162С; (хлороформ., ,0). к раствору 36,5 г 3-метокси-В -гомоэстра-1, 3,5 (10) , IS-Tei-paeH-17а-она в 750 мл абсолютного тетра гидрофу.раиа, перемешивая, в атмосфере аргона при прибавляют порци ями 3,8 г лйтййалюминийгидрида. Пос ле перемешивания при 0°С в течение 2 ч осторожно прибавляет зтилацетат, потом ледяную .воду и отсасывают на нутча. Фильтрат экстрагируют трижды этилацетатом, органические фазы промывают дважды, водО.Й, сушат сульфатом натрия и концентрируют досуха на ротационном .испарителе. Перекристалл зацией, сырого продукта из смеси эфир гексан получс1ю1 З-мётокси-D -гомоэстра-1, 3,5 (10) , 16-тетраен-17а -ол, т.пл. 100-101 С; pL. (хлороформ, с 1,0). Раствор 33 г 3-метокси-D-гомоэстра-1., 3,5(10) ,16-тетраен-17а пола в 300 МП абсолютного тетрагидрофурана и 300 мл трёт-бутанола в течение 15 мин прибавляют по каплям к 750 мл абсолютного жидкого алшиака при -33°С. К мутной суспензии прибавляют порциями 10,2 г натрия. Темно-синюю смесь-перемешивают 2 ч при -ЗЗС, осторожно прибавляют 100 мл метанола и освобождают от аммиака медленным нагреванием до комнатной температуры. Вьшивают в ледяную воду и экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы дополнительно промывают дважды водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха на ротационном испарителе. Кристаллизация из, смеси эфир-гексан дает 3-метокси-D-гомоэстра-2,5 (10) , lб-тpиeн-17aJi-oл, т.пл. 119-120С; |;e. 90 (хлоррформ, с я 1,0). К раствору 16 г 3-метокси-D -гомоэстра-2,5 (10) , 16-триен-17а ола в 200 МП бензола прибавляют суспензию 50 г карбоната серебра в 400 мл бензола, нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере аргона. Черный осадок отсасывают на нут чв, промывают эфиром, фильтрат выпаривают досуха на ротационном испарителе. Перекристаллизацией из смеси эфир-гексан получают 3-метокси-D -гомоэстра-2,5(10),16-триен-17а-он; т.пл, 149-15 €; fo.2S.g6 (хлороформ, с «0,95). К раствору 3,7 г 3-метокси-D -гся 1оэстра-2,5 (10), 16-триен-17а-она аэ 75 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавляют 3,4 г комплекса литийацетилен-этилендиамин, перемешивают 90 мин при в атмосфере аргона, вылийают в ледяную воду и экстрагируют трижды смесью эфир-этилацетат (примерно 1:1) . Органические фазы промывают водой, сушат сульфатом натрия, выпаривают досуха на ротационном испарителе и получают целевой продукт, т.пл. 139-140С (гексан); (хлороформ, с-0,816). Пример 2. К раствору 3,9 г сырого З -метокси-D -гомо-19-нор-17ав4-прегна-2,5 (10), 16-триен-20-ин-,17а-ола в 90 мл метанола и 50 мл хлороформа прибавляют 1,8 мл щавелевой кислоты в 60 мл воды. После перемешивания при 25°С в течение 3 ч вЫ ливают в холодный, как лед, водный раствор бикарбоната, метанол: удаляют на ротационном испарителе и водную Фазу экстрагируют трияоды смесью эфирэтилацетат (1:1) . Органические фазы промывают дважды водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают на рОтацион-ном испарителе досуха. После хроматотрафии на 250г Алокса,нейтральноголУ при элюировании дихлорметаном получаю 17а-окси- D -гомо-19-нор-17а(Аг-прегна- (10),аб-диен-2е-ин-3-6н, т.пл. 182184 С(гексан) J (диоксан, с 0,100).

Пример 3. К раствору 3,2 г сырого 3-метокси- D ГOмo-l9 нop-l7ao -пpeгнa-2,5 10),1б-триен-20-ин-17а-ола в 40 мл метанола прибавляют 1,6 мл концентрированной соляной кислоты и 2 мл воды и выдерживают 18 ч при . Выливают в рассол, экстрагируют трижды дихлорметаном, органические фазы промывают один раз водным раствором бикарбоната, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха на ротационном испарителе. После хро матографии на 150 г Алокса, нейтрального Ш , при элюировании смесью гексан-этилацетат (4:1) получают 17а-окси-D -гомо-19-нор-17а -прегна-4,16-диен-20-ин-3-он, т.пл. 190191 C;M58j -202° (диоксан, ,102).

Пример 4. К раствору 3 г сырого 13-этил-17а-окси-D-гомо-18,19-динор-17ао(,-прегна-5 (10) ,16диен-20-ин-З-он-этиленкеталя в 40 мл метанола прибавляют 0,5 мл концентрированной соляной кислоты и 1 мл воды. После 2,5 ч при 25°С нейтрализуют водным раствором бикарбоната, метанол удаляют на ротационном испарителе и водный остаток экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха на ротационном испарителе. После хроматографии на 100 г Алокса, нейтрального Ш, при элюировании дихлорметаном получают 13-этил-17а-окси 0-гомо-18,19-динор-17ао гпрегна-4, 1б-диен-20-ин-3-он, т.пл. 227-230 0 (дихлорметан-метанол) -197 {диоксан, с «0,072).

Пример 5,К раствору 0,9 г сырого 13-этил-З-метокси-D-гомо-18,19-динор-17а Л-прегна-2, 5 (10) , 16-триен-20-ин-17а-ола в 20 мл метанола прибавляют 0,4 мл концентрированной соляной кислоты и 1 ит воды. После 4 ч процесс проводят, как в примере 4. Получают 13-этил-17а-окси- D-гомо-18,19-динор-17ав4гпрегна-.4,16-диен-20-ин-З-он.

Пример 6.К суспензии 3,2 г 17а нокси- С-гомоэстра-5(10},16-диен-3-он-этиленкеталя в 15 мл метанола прибавляют 4 мл 1н. и 0,4 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают 15 ч при ОС, получая однородный раствор. Метанол концентрируют на ротационном испарителе, к остатку прибавляют ледяную воду и экстрагируют трижды дихлорметаном. Полученный после промывки водным раствором бикарбоната сушки сульфатом натрия и концентрирования на ротационном испарителе сырой продукт адсорбируют на 100 г силикагеля (0,06-0,2 мм). Элюирование ддих/ орметаном с 1% эфира дает 2,5 г 17а -окси-I)-гомоэстра-4 ,16-диеи-З-она, т.пл. .132 133С; + 29° (диоксан, 0 0,100) .

Пример 7-К раствору 3 г 3-мстокси-D-гомоэстра-2,5(ib),16-триен-17а|гола в 150 мл метанола прибавляют 30 мл 1 н, соляной кислоты и вьздерживают 15 ч при . Метанол концентрируют на ротационном испарителе и водный остаток экстрагируют трижды дихлорметаном. Органические фазы после промывки раствором бикарбоната, сушки сульфатом натрия и концентрирования на ротационном испарителе дают 2,8 г 17aJi-OKCH D-гомоэстра-4,16-диен-3 она, т.пл. 132-133С,

Пример 8.К раствору 3,14 г .13-этил-3 метокси-D-гомогона-2,5(10 16-триен-17а -ола в 150 мл метанола прибавляют 10 мл 1 н. и 3 мл концентрированной водной соляной 1СИСЛОТЫ и перемешивают 12 ч при 25°С, Метанол концентрируют на ротационном испарителе и водный остаток экстрагируют трижды дихлорметаном. Органические фазы после промьш.ки раствором бикарбоната, сушки сульфатом натрия и концентрирования на ротационном испари-теле дают 2,9 г 13-зтил-17а --окси D-гомогона-4 26-диен-З-она, т.пЛ, 191--192С.

Пример суспензии 3,2 г 13-этил-17а|г-оксн- В гомогона-5 (10) 16-диен-З-она в 20 мл метанола прибавляют 5 мл 1 н. и 0,3 мл .концентрированной соляной кислоты и перемешив ают 2ч.

Однородный раствор выдерживеиот 2,5 дня при 5°С и вьзделя)т 0,93 г кристаллического 13-этил-17а -окси-ТЭ-гомогона-4,16-диен-З-она. Обычная переработка фильтрата после хроматографии .на силикагеле дает еще 1,0 г продукта, т.пл. 191-192С; 12(диоксан, с 0,101).

Пример 10,К раствору 1,16 транс-1,2-дихлорэтилена в 20 мл эфира в атмосфере аргона при -20°С, перемешивая, прибавляют 12 мл примерно 2 М эфирного раствора н-бутиллития. После 30 мин перемешивания при -20 С прибавляют раствор 1 г 13 -гомэстра-5(10),16-диен-3,17а-дион-3-этиленгликоля в 20 мл эфира и дополнитено перемешивают 2 ч при и 1,5 ч . Выливают в холодный, как лед, водный раствор хлористого аммония и трижды экстрагируют эфиром. Органичекие фазы после промывки водой, сушки сульфатом натрия и концентрирования

ротационном испарителе дают 1,5 г сырого продукта, из которого путем кристаллизации из смеси дихлорметанэфир получают 0,48 г 1З-этил-21-хлор-17а-окси- D -гомо-18 , 19-динор-1 7ао(-прегна-5(10),16-диен 20-ин-3-она -этиленкеталя. Хроматография маточных растворов на силикагеле дает еще 0,47 г продукта, т,пл. 191-192 С; 143° (диоксан, с 0,102). К раствору 0,5 г 1З-этил-21-хлор-17а-окси- D -гомо-1 8 ,19-динор-17ас7 г -прегна-5(10),1б-диет1-20-ин-3-он-этиленкеталя в 20 мл метанола прибавляют 10 мл 1 н. соляной кислоты и перемешивают 24 ч при 25°С, После удаления метанола на ротационном испарителе распределяют между эфиром и водным раствором бикарбоната, эфирные фазы промывают водой, сушат сульфатом натрия и концентрируют на ротационном испарителе. Перекристаллизацией из смеси эфир-гексан получают 0,35 г 13-этил-21-хлор-17а-окси- D-гомо-18,19-динор-17а-прегна-4,16-диен-20-ин-З-она, т.пл. 198-199С.

пример 11. К раствору 3,4 г D -гомоэстра-5 (10) , 16-диен :-3,17а-дион-3-этиленкеталя в 20 мл тетрагидрофурана при в атмосфере аргона, перемешивая, прибавляют 7,5 мл примерно 1,5 М раствора метиллития. После перемешивания при в течение 1 ч выливают в ледяную вод и экстрагируют 4 раза эфиром. Эфирные фазы после промьтки водой, сушки сульфатом натрия и выпаривания на ротационном испарителе дают 4 г сы. рого продукта, который адсорбируют на 150 г силикагеля (0,06 - 0,2 мм). Элюирование дихлорметаном дает 2,8 г аморфного 13-этил-17а гокси-17а-метил- D-гомогона-б(10),16-диен-З-он-этиленкеталя.

К раствору 2,5 г 13-этил-17а -окс-17а-метил- D-гомогена-5(10),16-диен-3-он-этиленкеталя в 30 мл метанола прибавляют раствор 0,25 г щавелевой кислоты в 10 мл воды и вьедерживают в течение 4 дней при и в течение 24 ч при . Доводят до слабощелочной реакции при помощи водного раствора аммиака, метанол удаляют на ротационном испарителе и водный остаток экстрагируют дихлорметаном. .Органические фазы после промывки водой, сушки сульфатом натрия и выпаривания на ротационном испарителе адсорбируют на 150 г силикагеля (0,06 0,2 мм). Элюирование бензолом дает 0,12 г 1 З-этил-1 7аjb-окси-17а-метил-D -гомогона-4,16-диен-З-Ьна, т.пл. 159-160С L (диоксан, с 0,099) .

Пример 12, Аналогично примеру 3 получают 17а-ацетокси- D-гомо-l9-Hop-17a,A-iiperiia-4 , 16-диен-20-ин-3-он, 1ЬЗОО,

Пример 13. Аналогично примеру 4 получают 13-этил-17а-гидрокси- D-гомо-18 ,19-«инор-17а: -прегна-4 ,16 ,

20-триен-З-оп, .цо 16400.

Пример 14. 3,9 г стружек магния и 17,4 г этилбромида подвергают взаимодействию в 200 мл тетрагидрофурана и получают реактив Гриньяра. Охлаждают до и прибавляют

по KanJSHM полученный при раствор 10 г пропина в 100 мл тетрагидрофурана в течение 5 мин. Потом перемешивают 30 мин при комнатной температуре, прибавляют раствор 5,4 г 13-этил-3,3-этилендиокси- D-гомогона-5 (10) ,1б-диен-17а-она в тетрагидрофуране, нагревают 2 ч с обратным холодильником, охлаждают до О С и

осторожно прибавляют 100 мл насыщенного раствора хлористого аммония. Потом смесь выливают на воду и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают. Сырой продукт растворяют в 100 мл диоксана, обрабатывают 5 мл 24%-HOll соляной кислоты и 5 мл воды, перемешивают 30 мин при комнатной температуре, выливают на воду и перерабатывают, как обычно. После хроматографии на силикагеле в системе гексан-эфир (1:1) получают чистый 13-этил-17а -гидрокси-17а- (1-пропинил)- Б-гомогона-4,16-диен-З-он,

16100.

2i9

Формула изобретения

D -гомосте1. Способ получения роидов общей формулы .13

170. р

17 С

C-R

где Т1 - низший алкил; .-RHd - водород или ацетил;

gnrf оддрдд низший алкил, этинил, 1-пропинил, винил, или хлорэтинил; пунктирная линия в кольце А означает С С-связь в положении 4,5 или 5(10), отличающийся тем, что D -гомостероид общей формулы

«13

или

CifjO , . где Тг R, имеют вьипеуказанные значения, подвергают кисл ному гидролизу в присутствии раство 121,0 рителя с последующим выделением целевого продукта. 2.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что гидролиз провоg дят щавелевой или соляной кислотой, 3.Способ по tin. 1 и 2, о т л ичающийс я тем, что в качестве растворителя используют смесь метанол-вода или.хлороформ. 0 Источники информации, принятые во -внимание при экспертизе: 1. Ахрем А.А. и Титов Ю.А., Полный синтез стероидов, М., Наука, 1967, с. 255.