Способ получения -гомостероидов Советский патент 1978 года по МПК C07J63/00 A61K31/56 

1

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе D-гомостероидов, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

В литературе описано окисление спиртовой группы в кетогруппу в ряду стероидов, протекающее с одновременной миграц 1ей р.-двойной связи LI J

Использование известных реакций в данном случае приводит к получению новЕлх, не описанных в литературе D -гомостерридов общей формулы

СН

где пунктирная линия в положениях 1,2; 6,7 и 16,17 означает одинарную, или двойную связь.

Цель изобретения - синтез новых биологически активных соединений.

Это достигается предлагаемым способе получения D-гомостероидов вышеуказанной формулы 1, заключающимся в том, что S -гомостероид. общей формулы

СНгде пунктирная линия в положении 16,17 - имеет выиеуказанные значения, подвергают окислению трет, бутилатом алюминия в условиях реакции Оппенауэра до соответствующего 3-кето-А -D -гомостероида или диметилсульфо- ксидом/дициклогексилкарбодиимидом с последующей изомеризацией полученного при этом 3-кето- д - В -гомостероида до соответствующего 3-кето- Д - Т)-гомостероида, Вг CU-i ВР и i j Oj

в диметилформс1миде до соответствунадвго 3-кето-А - D -гомЬстероида или 2,З-дихлор-5,6-дицианобензохинонс 4 в диоксане до соответствующего 3-кето э -гомостероида с последующим вццелением целевого продукта.

Исходные продукты получают следуЮ щим образом.

Из 17а /-этинил-3, р)17а-диькси-3)-гомоандрост-5-ена получают известными поиемами соединение Гриньяра,

которое с помощью СО переводят в производное пропиоловой кислоты. Натриёвую соль полученного таким образом производного пропиоловой кислоты гидрируют в присутствии палладием на угле в водном этаноле до поглощения одного мольного эквивалента водорода Образовавшееся производное-акриловой кислоты спонтанно лактонизируется и затем его гидрируют до пбглощения Второго мольного эквивалента водорода причем получают в положении J.6,17 насыщенное соединение формулы Ц.

Исходные соединения с двойной связью 16,17 целесоообразно получать путем введения в В-гомо-5,16-андростадиен-3р-ол-17а-он известными способами например, взаимодействием с реактивом Гриньяра таким как B g -СН2- СНа. или, предпочтительно, с соответствующим соединением лития, перевода защитной альдегидной группы в кислотную группу и лактонизации продукта реакции подкислением.

Пример 1. Из смеси, состоящей из 12,50 г 3fi-OKCH-D-roMO-21,24-динор-17ас1-хол-5-ен-23, 17а-лактона 160 мл циклогексана и 400 мл толуола при перемещении в среде аргона отгоняют 80 мл растворителя. Затем прибавляют 15,0 г трет, бутилата алюминия и нагревают 2 час с обратным холодильникой на водоотделителе. Для переработки реакционную смесь упаривают до объема приблизительно в 200 мл, затем ВЕЛливают в разбавленную ледяной водой соляную кислоту и экстра.гируют хлористым метиленом. Органический экстракт промывают водой, высушивают нaдNoi2SOди упаривают в вакууме. Остаток в. высоком вакууме при 140°С освобождают от растворителя и низкомолекулярных продуктов конденсации и затем хроматографируют на силикагеле, злюируя смесью хлористого метилена с ацетоном (95:5). Выделяют 10,3 г -чистого 3-оксо-Х1гомо-21, 24-динор-17ао1-хол-4-ен-23 ,17а лактона. Т.пл. 220-221°С (ацетон зопропиловый эфир); ,,,- 16600, 1«1Л.+72-

Исходный продукт получают следующим образом: Зр|-ацетокси-17с гЭтиНИЛ-17-ОКСИ- 1) -гомоандрост-5-ен переводят бутиллитием в соль лития и взаимодействием с СО превращают в 3 4,17а{ -диокси- D -гомопрегн-5-ен-20-ин-21-карбоновую кислоту, Т.пл. 194-196 С, (oD -123, Эту кислоту в щелочном растворе каталитически гидрируют и после подкисления получают ЗВ-окси-D-roMO-21,24-динop-17aclL-xoлa-5, 20-диен-23,17а - о -лактон, Т.пл. 205-207 С ( -43. После каталитического гидрирования в присутствии угле в этаноле, получают Зр-окси-D-гомо-21,24-динор-17ао1-хол-5-ен-23, 17а-лактон,

Т.пл. 240-243 0 (dDjjs-gS (с « 0,1 в диоксане)..

Пример 2« 1,4 г Зр-окси- 3)-гом6-21,24-; инор-17ав1 -хол-5-ен- . -23,17а-лактона, 1,8 г u:-i Bf- и г LigCOj нагревают в 30 мл диметилформамида до 80с 45 мин, добавляют 1,32 г брома в 9,2 мл диоксана. Затем еще 2 час нагревают до . Регисг ционную смесь выливают в воду и подкисляют уксусной кислотой. Осадок отфильтровывают и перекристаллиэовывают 2 раза из смеси ацетон гексан. - Получают чистый 3-окса- 3 -гомо-21,24-дин9Р-17ао(г-хола-4,6 диен-23, 17а-лактонс т.пл. 242-224 с.

Пример 3.5,0 г 3ji-OKCH-2)-гомо-21,24-динор-17асА7-хола 5,1б-дивн-23,17а-лактона растворяют в 25 мл диметилсульфоксида и 25 мл бензола.

При перемешивании в среде аргона прибавляют 1,2 мл пиридина и 0,6 мл трифторуксусной кислоты. Затем- прибавляют 7,6 г Ы,М-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в течение ночи

при комнатной температуре.-К слабожелтой суспензии прибавляют смесь из 3,4 г щавелевой кислоты, 31 мл метанола и 350 мл эфира и перемешивают еще час. Для обработки прибавляют

400 мл воды, 15 мин перемешивают, затем фильтруют. Фильтрат промывают сначала растворомNaHСо а затем водой, высушивают над КоаЗС и упаривают в вакууме. Продукт растворяют в 150 мл

уксусной кислоты и 15 мл 2 н. соляной кислоты и выдерживают час при комнатной температуре. Затем реакционный раствор выливают в ледяную воду, экстрагируют хлористым метиленом и промывают органические экстракть5 раствором и водой. После высушивания над NagSO растворитель упаривают в и остаток перекристаЛлизовывают из смеси ацетон-гексан. Получают чистый 3-оксо- D-roMO-21,24-динор-17а

-хола-4,16-диен-23,17а-лактон. УФспектр: 6240 16650, т.пл. 218-219®С.

Исходный продукт получают следующим способом. Зр-ацетокси- D-гомо-андрост-5-ен-17а-он бромируют СиВг, последующей обработкой карбонатом кальция превращают в диметилацетамид и ацетилированием ацетангидрид-пиридином в Зр-адетоксй- 1) -гомоандроста-5,16-диен -17а-он. Это соединение с помощью бро мистого магния З этилендиокси-пропила и последующим ацетилированием превращают в 3jb-aueTOKCH-17a оС (З, З)-этилендиоксапропил)-17а-окси- 1 -гомоандрост-5-ен. Кислым омыпением этого этиленкеталя, окислением по Джонсу, омылениг ем 3| -ацетогруппы последующей обработкой кислотой получают 3|Ь окси- Э-гомо-21,24-динop-l7afifc-xoлa-5,16-диeн- 23 , 1 7а-лактон . .

Пример4. Аналогично примеру 2 из 3|5-окси-1 -грмо-21, 24-динор-17ас|1гхола-5,16-диен-23,17а-лактона прлучсиот 3-оксо- D -гомо-21,24-гдинор-17а« хола-4,6.16-триен-23,27а-лактон. Т.пл, 214-214,.

П р имер 5. 5,0г Зр-окси-Б-гомо-17аоС-прегна-5,16-диен-21,17а-карболактона и 9,2 г 2,3-дихлор-5,6-дициано-бензохинона в 100 мл диоксана кипятят 23 час с обратным холодильником при перемешивании. Затем прибавляют выше 2,0 г выше указа ного бензохинона и нагревают еще 4 час. Охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают выпавший гидрохинон. Фильтрат пропускают через колонку заполненную 150 г окиси алюминия и элюируют примерно 2 л этилацетата. Получают 3,5 г желтой пены, пропускают через колонку, заполненную 300 г силикагеля, и элюируют смесью метиленхлорид-ацетон (99,5:0, Получают 1,98 г 3-оксо-3)-гомо-17ао1-прегна-1,4,6,16-тетраен-21,17а-карболактона, точка плавления 161-363 С (из эфира) . УФ-спектр:

,13300, 25т 9800,ггг 12300,

Формула изобретения

Способ получения D -гомостероидов д общей формулы л -О

где пунктирная линия в положениях ;i,2; 6,7 и 16,17 означает ощинарйую или двойную связь,

отличающийся тем, что D-гомостероид общей формулы

О

СН}

ш.

J

где пунктирная линия в положении 16,17 имеет вышеуказанные значения, подвергают окислению трет, бутилатом, алюминия в условиях реакции .Опценауэ-т ра до соответствующего .З-кето-А-D -гомостероида или диметилсульфоксндсмл/дициклогексилкарбодиимидом с последующей изомеризацией полученного при этом 3-кето-д - D-гомостероида до соответствующего 3-кето-А - D-гомостероида, Вг2СЬчВ)1.12СО} в диметиформамиде до соответствующего 3-кето-Д - 1 -гомостероида или 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохиноном в диоксане д соответствующего 3-кето-А - Т) -гомостероида с последующим выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Кочетков Н.К. и др. Химия природных соединений, М., изд. АН CQCP, 1961 с. 294-295.