Способ получения правовращающих гомостероидов Советский патент 1979 года по МПК C07J63/00 A61K31/56 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРАВОВРАЩАЮЩИХ ГОМОСТЕРОИДОВ

I

Изобретение относится к способу цолучени :новых правовращающих гомрстероидов гормональным действием, имеющих общую формулу

ORl7ay3 j l7aot

Ч

где пунктирные линии в кольце А обозначают возможные связи С-С, R - водород нли метил , R - оксо или, если кольцо А ненасыщено, оксо (а-Н, -ОН) нли (а-Н, /3-0-ацил), а - водород, С,-С 10 - алк1«ц бензил, циклогексилметил, ацил, тетрагидропиранил или циклопентенил, а R водород, низший алкил, этинил, винил.

Использование известного метода взаимодействия кетогруппы с металлоорганическими соединениями И, позволяет получить новые правовращающие гомостероиды формулы I, обладающие фармакологическими свойствами.

Цель изобретения - расширение ассортимента стероидных соединений, обладаюидах фармакологическими свойствами.

Цель достигается описьгеаемым способом, заключающимся в том, что правовращающий гомостероид формулы

II

где В , R и пунктирные линии в кольце А имеют вышеуказанные значения,,

подвергают взаимодействию с металлооргаии еским соединением, отдающим остаток R , таким как метнллнгий или ацетилид капия, при временной защите 3-кетогруппы, полученный продукт, содержащий Па/З-оксигруппу, юга выделяют, или зтерифицируют до получения простого или сложного эфира.

Пример. 15 г правовращающего гомоандроста-4,16-диен-3,17а-диона растворяют в 150 мл метанола, затем кипятят без доступа воздуха вместе с 8,1 мл nHpHjOHHa 10 мин с обратным холодильником. Реакционный раствор охлаждают до -10°С. Выкристаллизовавишйся енамин .отфильтровывают, высушивают в глубо ком вакууме при 20°С. Получают 16,1 г чистого 3- (1-пиролидинил)-0-гомоандроста-3,5, 16-триен -17а-она. Т.пл. 207-21p°C, Уф-спектр: €279 19500J 6277 13000, {а)5° 295°., 16,1 г этого енамина растворяют в 750 мл абсолютного тетрагидрофурана и в течение 15 мин по каплям добавляют в тщательно размешиваемый раствор 8 г литийалюминийгидрида в 750 мл абсолюшого простого эфира при ОС. После этого еще i ч перемешивают при температуре 0°С. Затем к нему осторожно добавляют вначале 300 мл влажного простого эфира, после чего еще 40 мп насыщенного раствора сул фата натрия, еще 10 мин перемешивают и отфильтровывают осадок. Фильтрат выпаривают в вакууме, подучая 15,8 г вещества, которое нагревают до в течение 45 мни с разме шиванием н обработкой аргоном вместе со смесью ИЗ 1000 мл метанола и 200 мл 2 н. раствора едкого натра. Реакционную смесь затем выливают в ледяную смесь 6 л воды и 200 мл уксусной кислоты и трижды экстрагируют хлористым метиленом. Органический экст ракт промьгаают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 650 г силикагеля. С применением ацетона-гекеана (1:1) получают 13 г щ сгого 17аЭ-окси-О-гомоандроста - 4,16-длен-З-она. Т.ПЛ. 183-185°С, Уф-спектр: 6341 162000; |(а)|, н-7бЛ Получение исходного вещества. 18,1 г 30-ацетокси-0-гомоан;цюст-5-ен-17а-она растворяня при 45° С в атмосфере аргона в 800 мл метанола. В этот раствор добавляют 25,3 г бромистой меди-П, затем нагревают 18 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до 35°С, фильтруют, а остаток тща тельно обмывают хлороформом. Соединенные фильтраты выливают в 1,3 л воды, содержащей 100 г поваренной соли и 500 г льда. После этого трижда 1 экстрагируют хлороформом органические фазы промьшают раствором пова ренной соли, высушивают сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 19, г чистого 17а-бром-3 окси-0-гомоандрост-5-ен-17а-она, который применяют непосредственно на следующей стадии. 35,1 г карбоната кальция взвешивают в 290 г диметилацетамида. Обрабатывая аргоном отгоняют 40 мл. диметилацетамида, затем в те чение 20 миндобавляют 18,7 г 17а-бром-3 -окси-О-гомоандрост-5-17а-она, после чего смес 30 мин кипятят с обратным холодильником.. хлаждают до 60°С и отфильтровывают осадок. Фильфат выливают в 1,25 л воды содержа щей 450 г льда и 170 г поваренной соли. Трижды экстрагируют хлористым метиленом, экстракты промывают 1 н. соляной кислотой и водой, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 14,7 г сырого продукта, который обрабатывают небольшим коли«еством активного угля в растворенном в 170 мл этилацетата виде. После фильтрации раствора через Speedex Decalite концентрируют до объема 50 мл и дают кристаллизоваться. Образуется 11,7 г чистого исходного продукта. Т.пл. 190-193°С, Уф-спектр: 1300, (а)У -177° (С 0,1 в диоксане). а) 50 г 3 окси-0-гомоандроста-5,16-диен-17а-она растворяют в 1 л циклогексанона и 3 л толуола. Из этого раствора упаривают 400 мл растворителя. Затем раствор охлаждают до 80° С и добавляют 60 г трет-бутилата алюминия. Размешивая и обрабатывая аргоном, два с половиной часа нагревают с обратным холодильником и водоотделителем. Раствор концеетрируют в вакууме приблизительно до 200 мл, выливают в ледяную смесь 1500 мл воды н 50 мл концентрированной соляной кислоты и экстрагируют хлористым метиленом. Органический экстракт промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме,После этого сушат в глубоком вакууме при .Остаток перекристаллизовы вают из ацетона (гекеана), получая 40,7 г чистого правовращающего гомоандроста-4,16даен-3,}7а-диона. Т.пл.. 193-194С,УФ-отектр: егзб 21500; (а) +60° (С 0,1 в диоксане) , б)1 створ 17а/3-окси-О-гомоандроста-4,16-диен-2-она в 60 мл пиридина и 60 мл анпадрида уксусной кислоть в течение ночи выдерживают при комнатной температуре, затем растворитель удаляют в вакууме, а остаток перекрнсталлизовывают из ацетона-гекеана, получая 6 г чистого 17а;3-ацетокси-0-гомоандроста 4,16- ен-З-она. Т.пл. 165-167С,Уф-спектр: ej4o 17000; (а)5 +91° (С 0,1 в диоксане). Аналогичным пугем - с применением соответствующего ангидрида кислоты - могут быть получены: 17а пропионокси-О-гомоандроста-4,16-диен-З-он (т.Ш1.139-140°С), .17а)3-бутирокси-0-гомоандроста-4,16-дйё н-3-он (т.пл.117в)В раствор 2г 17а/ -оксн-0-гомоандроста-4,16-диен-3-она в 20 мл пиридина в течение 15 мин по каплям добавляют 2 мл фешшацетилхлорида, затем смесь нагревают 5 ч до 60°С. Смесь, выливают в воду и экстрагируют хлористым метиленом. Органический экстракт промывают разбавленной соляной кислотой, раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральной реакции, высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют . на силикагепе. При элюировакии гсксаном-ацетоном (9:1) получают 1,7 г чистого 17а|3-фенил ацеток си- D- гомоандроста- 4,16-даен- 3-она. Т.пл. 135-136°С (из ацетона-гексана), УФ-спектр: €540 17200; ( +108 (С 0,1 в диоксане).

Аналогично получают - с применением соответствующего хлорангидрида кислоты - следующие соединения:

17а ундеканоилокси- О- гомоандроста- 4,16-диен-3-oHj аморфный; 17100;(а)у +80° (С 0,1 в диоксане);

17а0- гептаноилокси- D- гомоандро ста- 4,16-диен-3-он, маслянистый; (a)jj +88° (С 0,1 в диоксане);

17а фенокснацетокси- D- гомоандроста-4,16-днен-3-он, Т.11Л. 174-П6°С.

г) 1г 17а окси-О-гомоаидроста-4,16-диек-3-она растворяют в 40 мл абсолютного бензола, после чего отгоняют 10 мл . В остаюЧцийся раствор добавляют раствор 5 мг п-толуолсульфокислоты в 10 мл бензола и 0,6 мл дигндропирана, выдерживая смесь затем 30 мин 1ФИ комнатной температуре.

Раствор подряд промывают раствором бикарбоната натрия к водай цо нейтральности, суигат сульфатом натрия к выпаривают в вакууме. Остаток перекрнсталлиэовывают из эфира-гексана, получая чистый 17аЭ-тетрагндропиранилокси-О-гомоандроста-4,16-диен-3-он, т.пл. 137- ,УФ-спектр;е14о 16650, (а)У° (С 0,1 в диоксане).

д)Раствор 2г 17а -окси-)-гомоандроста-4,16-диен-3-она в 40 мл циклопентанон-диэтилкеталя 6 ч нагревают до 120°С. Реакционный раствор упаривают досуха в вакууме, остаток хроматографируют через 40 г окиси алюминия второй степени активности. С помощью бензола выделяют 1,2 г чистого 17аЭ-циклопентешшокси-0-гомоандроста-4,16-диен-3-она. T.roi. 135137°С (из метанола), УФ-спектр: Сгдо 17200 (о) У 100° (С 0,1 в диоксане)

Пример 2. В условиях примеров }а и 16 получают 17а ацетокси-О-гомоандроста-1,4 16-триен-З-он, T.rui. 222-224°С, УФ-спектр: е,44 14800, (а)/ +53°.

ПримерЗ. Й70мл2М раствора метиллития в простом эфире, размешивая, добавпя ют раствор 3 г 3,3-диметокси-0-гомо-5а-ащфост-16-ен-17а-она в 20 мл тетрагндрофурана и 20 мл простого эфира в течение 30 мин. Раствор в течение ночи размешивают при комнатной температуре и затем подготавливают обычным способом. Получают 3,2 г сырого продукт который растворяют в 50 мл адетона, после

чего добавляют раствор 1 г п-толуолсульфокилоты в 5 мл. воды. Смесь 2 ч выдерживают При комнатной температуре, затем добавляют воду и экстрагируют хлористым метиленом. После хроматографии на силикагеле из остатка получают чистый 17а окси-17аа-метил-0-гомо-5а-андрост-16-ен-3-она. Т.пл. 2Л-214°С (а)° 52° (С 0,1 в диоксане).

Пример 4. В условиях примеров 1а и 1д получают следующие соединения:

Па пентилокси-0-гомоандроста-4,16-диен-З-она. Т. пл. 58-59°С (из метанола-воды), УФ-спектр: ej40 16700; (a)jj +112(С 0,1 в диоксане);

17а/3-н-децилокси-0-гомоандроста-4,16-диен-3-он, маслянистый, УФ-спектр: ej4o 166506 (а) +94° (С 0,1 в диоксане);

17а бензилокси- D- гомоандроста-4,16-rfkeH- 3-он, Т.Ш1. 39-141°С (из ацетона-гексана). УФ-спектр: Cj 16600, (а)У +130°;

17а пякпогексш1метий-О- гомоандроста- 4,16-диен-3-он. Т.Ш1. 98-99°С. УФ-спектр: €24 670Gj(a)/ +il2°;

Пример 5. В раствор 3 г литийалюмнтгйгидрида в 400 мл обсолютного эфира с размешиванием и охлаждением до О С по каплям добавляют раствор 6 г О-гомоандроста-4,16-диен-3,17а-диона в 100 мп тетрагидрофурана и 100 мл простого эфира, размешивая затем раствор еще час при О-5°С. Осторожно добавляют 300 мл влажного простого эфира и затем 10 мл насыщенного раствора сульфата натрия. Реакционную смесь еще 15 мин размешивают, затем отфильтровывают осадок и тщательно домывают хлористым метиленом. Собранные фильтраты выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 330 г силикагеля, получая 4,1 г чистого 3ft 17а -диокси-О-гомоандроста-4,16-диена. Тля. 158-162°С (ацетон-гйссан),: (а)° +23° (С 0,1 в диоксане).

Раствор 3 г 3, 17а(3-диоксн-О-гомоандроста-4,16-диена в 50 мл пиридина и 50 мл ангидрида уксуаюй кислоты 18 ч выдерживают при комнатной температуре, затем раствор выпаривают в вакууме, а остаток перекристаллизовывают нз метанола, получая чистый 3, 17а(3-диздетокси-О-гомоандроста-4,16-диен Т. пл. 115 - 116°С,(а).

Пример 6. В размешиваемый раствор (охлажденный до 0°С) 3,5 г литийалюминкйшдрида в 420 мл простого эфира по каплям добавляют 7 г 3,3-диметокси-0-гомо-5а-андрост . -16-ен- 17-она в 280 мл простого эфира. Реакционную смесь i ч размешивают при температуре О-5°С, затем осторожно добавляют 250 мл насыщенного водой простого эфира (250 мл). nooie этого еще 15 мин перемешивают при