Способ получения производных оксазола Советский патент 1978 года по МПК C07D263/48 

Изобретение относится к способу пол чения новых производных оксазола обще формулы iVДп Ж-( (i) где R и R независимо друг от друг представляют собой водород, алкял С Cg ; оксиалкил d - С/, Cf - С/,,ацилоксиалкил , - или фенил: С, - С, g циклоалкил Сз С{ - Сс R, - алкил С - Cg -циклоалкил - С С/, - .ллкил, аралкил, алкильная цепь которого содержит 1-4 атома углерода, или арал нил, алкенильная цепь которого включае 2-4 атома углерода ; алкенил С С/ - Cj НА - алкил С i| циклоалкил Cj - Cg ,галоидалкил С/ Cg , фенил, незамещенный или замещенн галоидом, алкилом или трифторметилом, аралкил Cf - C/Q. Указанные соединения могут найти применение в медицине. Известен способ получения производных оксазола взаимодейсгвпем аминооксазола с изоцианатами l . Целью изобретения является получение новых производных оксазола, обладающих фармакологической активностью. Цель достигается описыв,аемым способом получения производных оксазола общей формулы (I), заключающимся в том, что соединение общей формулы V. о -5 1я где R, , Rj , R. имеют выщеуказа:.цые значения, подвергают взаимодействию с изоцианатом общей формулы R, где RI. имеет вышеуказанные значения, в среле чнергмого органического раствори- 362 геля при температуре кипения реакционной смеси. В вышёпривепвнных формулах алкил С| - Се представляет собой алкильную группу с нормальной или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода, например такую, как метил, этил, иэоаро«ил, , втор.-бутил, иэобутил, тре1 бутил, и-амил, втор.-амил, н-гексил, 2этйлбуткл и 4-метиламил. Под алкилом С - С/ понимаюя алкильный радикал с нормальной или разветвленной цепью, содержащий 1-4 атома углерода, а именно метил, этил, изопропил, н-пропил, н-бутил, изобутиЛ, втор.-бутил и трет.-бутил. Оксиалкил С С и ацилоксиалкил Cj - Се представляют собой вышеуказанные С| - С 4 -алкильные группы, замещенные соответственно гядроксильной или ацй оксигруппой. Гапоидалкил Cf - С g пред ставляет собой вышеупомянутые С - Cg алкильные группы, которые замещены од- ним или несколькими атомами галоида, например такие, как ди ромметильная, трифторметильная, 1-хлорэтильнаЯ| 1,1дихлорэтильная, 1- иодбутильная и пентафторэтильйай группы. Под циклоалкилом С -Cg понимают насыщенное кольцо, содержащее непосредственно в кольце агомов углерода, в частности циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклооктил, а под Cj -С j -цик- лоалкил - С f -С 1 -алкилом - . вышеприве денные ци1а1ические радикалы, присоединениекоторых к атому азоту осуществл етч:я через Cf-С -алкиленовый мостик. Реакцию можно пррБодазЙЬ к среде лю бого подходящего бозводного инертного растворителя, например в бензоле или тот луоле. Описанный выше способ синтеза проиаводных оксазола общей форм,улы (I) может быть модифицирован путем замены реакционноспособного соединения R i, NCO изоциановой кислотой, получаемойш S4tU из изоцианата щелочного металла, например изоцианата калия, и подхошоцей кар- боковой кислоты, например уксусной. Продукт этой реакции подвергают затем ал- килированию с помощью соответствующего алкилирующего агента. Реакцию алки-г лирования лучше всего проводить в при, сугствии подходящего акцептора кислоты например какого«чг1ибо основания. Следует отметить, что термин алкилирование .иопольвуется в самом широком смысле для обозначения присоединения к молекуле оксазола таких остатков, как алкенил, галойдалкил или аралкил, а также алкильных и циклоалкильных остатков. Пример 1. 1-Бутил-3-этил-1-(4метил-2-оксазолил )-мочевина. Раствор 2-бутиламино-4-метилокса- зола (15,О г, О,О972 моль) и этилизоцианаТа; (7,6. г; О,1О7 моль) в сухом бензоле кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем упаривают досуха. Остаточное масло растворяют в диэтиловом эфире и полученный раствор промывают 2 н. раствором сспяной кислоты, после чего сушат и упаривают досу.-, ха. Остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 128 С/1,О мм рт. ст. ИК-спектр: 3275, 1696, 159О см Найдено, % : С 58,36 Н 8,ЗО; N18,89; О 14,44. С„ MffiNaOj, , Вычислено, % : С 58,64 Н 8,5О; N18,64; О I ,2О. И м е р 2, l,3-Дибyтил-l-«-мeтил2-oкcaзoли л )-мочевина. Это соединение получают по методике, описанной в примере 1. Температура кипения его 128 С/О, 2 мм рт. ст. П р и м е р 3. 1-Бутил-3-гексил-1- -( 4-.метш1-оксазолил J-мочевина. Раствор 2-бутиламино-4-метилоксазола (1О,О г, О,О65 моль) и гексилизоцианата (8,25 г; О,О65 моль) в сухом бензоле кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем реакционный раствор упаривают досуха, остаточное масло, растворяют в диэтиловом эфире, эфирный раствор промывают 2 н. раствором соляной кислоты, сушат и снова упаривают досуха. Остаток растворяют в петролейном эфире (40-60 С), раствор обрабатывают активированным углем для обесцвечивания и снова упаривают досуха в вакууме. В остатке после упаривания получают чистый продукт в виде практически бесцветного масла. Найдено, % : С 63,77; Н 9,84; N 14,49; О 1,55. Cj5 О. Вычислено, % : С 64,О2; Н 9,67; N14,93; О 11,37. Примеры 4-21. Аналогично примерам 1-3 получают мочевины, формуш и температуры плавления которых приведены в таблице. В некоторых случаях целевые продукты удавалось солидифицировать и при необходимости перекрис -аллизовать ;из растворителей, указанных в таблице. П р и м е р 22. 1-Аллил-3-бутил-3 (4-метил-2-оксазолил )-мочевина. Раствор 2-бутиламино-4-метилоксазола (12,О г; О ,О78 моль) и аллилизоцианага (6,46 г; 0,678- моль) кипягяг с обратным холодильником в течение 4 ч н затем обрабатываюг, как описано в при мере 3. Выделенный целевой продукт очи шают хроматографией на колонке с сили-г кагелем, используя для элюирования смесь бензола и этилацетата в соотношении 1:1. Найдено, % : С 6О,47; Н 7,8О; мг7, Cft.H jNaOi.. Вычислено, % : С 60,74; Н 8,О7; N17,70; 013,48. П р и м е р ы 23 и 24. Аналогично примерам 1 и 3 получают следующие производные мочевины: 1-циклоге1 сил-3-(4мети -2-оксазолил).очевина, т. ил. 151152 С; 1-циклогексил-3-(4,5-диметил-2-. оксазрлил)-мочевина, т. пл. 155-157°С. Строение этих соединений было подтверждено спектральными данными.

21 Стирилн-Бутил Мегнл

Трифтормегил

Формула изобретения

Способ получения производных оксазо- ла общей формулы iV-Ж в/о Г оИПК4 (1) где R( и Rj независимо один от другого препставляют собой водорол, алкил С - С 1оксиалк ш С - С(| ,ацилоксиал- кил Cj фенил; R - алкил С - Cg .циклоалкил С -8 Ъ i ЦИКЛоалкил-С - С,-ал кил, апалкил, алкильная цепь которого содержит 1-4 атома углерода, или аралке- НИЛ, алкенильная цепь которого включает 2-4 атома углерода; алкенил С -С ( Ri - алкил С - Cg Сл - Cg 1 галоидалкил С - Cg циклоалкил

фенил, незамещенный или замещенный галоидом, алкилом или грифгормегилом, арал- кил С заключающийся в том, что соединение общей формулы IN:-и .xv где R , Rj и Rj имеют выщеуказанные начения, подвергают взаимодействию с зоцианатом общей формулы C 0 где RI, имеет вышеуказанные значения, в среде инертного растворителя при температуре кипения реакционной смеси. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Патент Великобритании № 1327О42, кл. С 2 С, 1973.