Способ получения 2,2-диарил-4-/4 -ОКСипипЕРидиНО/-буТиРАМидОВ илииХ СОлЕй Советский патент 1981 года по МПК C07D211/40 

пировка (CHj) то не является группировкой -N(CH.. СНо)д, или, если AEk - группировка -CH(CHj)CHu-, то как Аг , так и Аг являю фенилом, а если является NH или NH (низший алкил), то Atk - группировка -CHj CHj-, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы - - л Art . АГ2 где Ar ,Ai;j ,AEk, имеют указанн выше значения AN - анион, предпо тительно бром или соединение общей формулы О Ar.-C-Alk-X (О а I где значения А ,Ar,j,AEU , имеют указанные вьше значения, X - галоид или реакционноспособ ная сложно-зфирная группировка, пр почтительно мезилат или тозилат подвергают взаимодействию с соединением общей формулы /(уО о. где R и Агг имеют указанные вьш1е зна чения, в среде инертного органическо го растворителя в присутствии основания с последующим ввделением целевого, продукта в виде основания или п реводом его в соль известными способами. Под низшим алкилом и низшей: алкок группой при этом понимают алкилы и алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, например этил г пропил, изопропил, бутил, пентил, гексил и соответствующие алкоксигруппы, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси. Под галоидом понима1 т галоиды с атомным весом ниже .127, т,, е. фтор, йод, бром и хлор. Примером замещенного фенила является фенил, содержащий один или более заместителей, кбторымн могут служить низший, алкил, низшая алкоксигруПпа, галоген и трифторметил, В случае, когда заместителей больше одного, они могут быть одинаковыми или различными. Типичными замещенными фенилами являются, в частности, моНО-, ди- и тригалоидфенил, трифторметилфенил, галоидтрифторметилфенил, МОНО-, ди- и три-низший алкилфенил, МОНО-, ди- и три-низший алкоксифенил. Под бутирамидом подразумевают бутирамиды (т.е. когда алкиленом межДУОб-углеродом и азотом пиперидина является группировка -CH -CHg-) и валерамиды (т.е. когда этим алкиленом является группировка (CHi). Предпочтительными соединениями формулы 1 являются те, у которых Аг и Аго имеют одинаковые значения, и особенно те, где обоими заместителями служат фенилы, AEk представляет. -СНвСН2 -, а R - водород. В случае, когда Аг. или Аг, - галоидфенил, предпочтителен фторфени.л, особенно п-фторфенил. Если AEk представляет группировку (СНо,), то предпочтительными соединениями являются те, у которых Аг и Аг„ - фенил, R - одород, а обозначает либо -NO , либо - N (низший алкил). Соединения формулы 1 при Ч -метил могут существовать в виде стереоизомеров, у которых метил может находиться в цис- или транс-положении относительно 4-окси-группы. Номенклатуру указанных соединений можно упростить, обозначиво -формой изомер, который Лервым выделяется из реакционной смеси, а другой .изомер -|Ь -формой . Органические основания формулы 1 можно перевести в соли взаимодействием с соответствующей неорганической кислотой, например соляной, бромистоводородной, йодистоводородной, серной, или с соответствукщей органической кислотой, например уксусной, пропионовой, гликолевой, щавелевой, малоновой, винной, лимонной, сульфаминовой, аскорбиновой. И, наоборот, соли соединений формулы 1 можно перенести в соответствующие основания путем обычной обработки соответствующей щелочью. Соединения формулы 1 получают конденсацией соответствующей 3,3-диарилтетрагидро-2-фурилиденаммонийной соли формулы 11, предпочтительно бромида, с соответствующим 4-арил -4-оксипипериДином формулы 11}, который можно брать в виде соли, например гидрогалогенида. Конденсацию можно осуществить в среде органического {Уастворителя: ароматического уг леводорода, например бензола, ксилола, низшего алканола и низшего алканона, предпочтительно в 4-метил-2-пе таноне. Ввиду того, что в процессе конденсации высвобождается эквивален ное количество кислоты, следует вводить соответствующее количество подходящего основания, например карбоната щелочного металла, для связывания вьщеляшщейся кислоты. Целесообразным может быть наличие каталитического количества йодистого калия. , Особенно следует отметить следующие соединения: 4-(4-этоксифеиш1)-М,М-диэтш1-4-окси-а,о6-дифенилпиперидин-1 -бутирамид; ,2-бис-(п-хлорфенил)-4-(4-окси-4-п-толилпиперидино)-бутирил -мор фолин: 1 -14- 4- (4-хлор-3-трифторметш1фенил)-4-оксипиперидино |-2,2-бис-(п-фторфенил)-бутирил -пиперидин; 1- L2,2-бис-(п-фторфенш1)-4-(4-окси-4-фенилпиперидино)-валершу-пнрро лидин; N, М-диаллш1-4-(-п-бромфенил) nci,QU-бис-(п-фторфенил)-4-оксипиперидин-1-бутирамид;1 ,2-бис- (п-фторфенил) -4- 4-окси-4- (п-мето ссифенип) -пиперидин -ва лерил}-пиперидин; 4- (4- 4-(4-хлор-З-трифторметилфенил) -4-оксипиперидиноД 2,2-бис-{1г-фторфенил) бутирил1|-2, б-диметилморфо (п-хлорфенил)-4-оксипиперидино}-2,2-дифенилвалерил -морфолин;8 6 1 -14- 4-окси-4-(п-метоксифенил}-пи-, перидино -2,2-дифенилвалерил}-пип ридин; 4-ОКСИ-4- п-хлорфенил) -т,Л-ди4 нилпиперидин-1-бутирамиД; 4-ОКСИ-4- (п-этоксифенил) -o, фенилпиперйдин-1-бутирамид; 1-{4-14-(п-хл6рфенил)-4-оксипиперидинсГ -2- (п-фторфенил) -2-фенш1бутирил}-пирролидин;N,N-диэтшl-0 (п-фторфенил)-4-0 си -ОС-фенил-4-п толилпиперидин-1-бутн рамид;4-(п-хлорфенил)-Л-(п-фторфенил)-4- окси-о г-Ленил-М ,N- -тpимeтилпипepидин--l-бyтиpaмид;4- 4-Г4-(4-хлор-3-трифторметил НИЛ)-4-оксипиперидино -2-(п-фторф НИЛ)-2-фенилбу-тирил |-морфолин; -(:-)М,М-диаплил-а,(-бис-(п-ф орфенил)-4-окси-3-метил-4-(З-трифто метилфенил)-пиперидин-1-бутирамид О, -()-Н-0ензил-4-окси-Ы-3-диметил-4-(п-толил) -О,0б-дифенил/1иперидин-1-бутирамид;d -(t)-4-п-xлopфeнил-N,N-диэтилo , 0 -бис-(п-фторфенил)-4-окси-3-м« тилпйперидин-1-бутирамид J Из-за наличия асимметрических леродов в предлагаемых соединения они могут существовать в виде сте еоизомеров. Разделение и выделениё i зомеров при необходимости можно осупествлять известными способами. В нижеследующих примерах под ч тями, если нет особых указаний, п нимают весовые части.. Пример 1. Смесь 6,33 ч. 4-(п-хлорфенил)-4-пиперидинола, 8 |ч. соды, 0,2 ч. йодистого калия и 24 ч. 4-метилпентанона-2 перегоняют азе тропно. Затем вносят 12,12 ч. бромистого диметил-(тетрагидро 3,3-дифе нил-2-фуршшден)-аммония и нагрев ют при температуре кипения и nepei шивании в течение 15 ч. Реакционн смесь фильтрjnoT горячей и фильтра Зшаривают. Маслянистый остаток pai воряют в изопропаноле и в раствор вносят избыток насыщенного газообразг ным хлористым водородом H3onponaHOj(ia. Раствор упаривают, маслянистый ост ток нагревают с разбавленной соляь кислотой. После добавления толуол выпадает соль. Ее отфильтровывают КИПЯТЯТ в ацетоне и вновь отфильтр вывают после охлаждения. Получают гидрохлорид 4-(п-хлорфеннл)-4-oKCH4N, 1 К-диметил-сС-.О -дифенилпиперидин-1 -бутирамида, т.пл. 222,. Описанным в примере 1 способом, з менив бромистый диметил-(тетрагидро-3,3-дифенш1-2 Фурилиден)-аммоний эквивалентным количеством соответств ющего соединения формулы I1 а и взяв соответствующий 3- -4-АГ,-4-оксипипе ридин формулы 111, получают соединения, приведенные в таблице. Пример 2, Описанным в приме ре 1 способом, используя эквивалентные количества соединений формул 1I и in в качестве исходных, получают следующие соединения: 1- |4- L4- (п-хлорфенил)-4-оксипиперидино -2,2-бис-(п-фторфенил)-бутирил}-пирролидин;1 (п-хлорфенил)-4-оксипкперидино -2,2-бис-(п-фторфенил)-вале рилЗ-пирролидин; 4-L4-(п-хлорфенил)-4-оксипиперидиноJ-2-(п-фторфенил)-2-фенилбутирил}-пирролидин; ( .(п-фторфенил )-4-окси-М ,N-диметил-4-п-толилпиперидин-1-бутирамид-гидрохлорид; ( -бис- (п-фторфенил)-4-окси-Ы,М-(1 -триметил-4-п-толилпиперидин-1 -бутирамид-гидрохлорид;гидpoxлopид-0 |J4- 4-(3,4-дихлорфeнил)-4-oкcипипepидинoJ-2,2-бис-(п-фторфенил) -бу тирил -пиперидина; гидрохлорид (3,4-диxлopфeнил)-4-oкcипипepидин -2- (п-фторфенил ) - 2-фенилвал ерил -пиперид ина; гидрохлорид 4- .2,2-бис-(п-фторфенил). p oкcи-4-(З-трифторметилфенил)-пиперидино7-бутирил г-морфолина;гидрохлорид , 2-бис-(п-фторфенил) -4-| 4-окси-4- (З-трифторметилфенил)-пиперидинов -валерилд-морфолина;гидрохлорид (п-фторфенил) -2 -фенилЛ-4- Jj4-окси- (3-трифторметилфенил)-пиперидинов -бутирилд-морфолина;гидррхлорид (п-фторфенил)-2 -фенил1 -4-С4-окси-4- (З-трифторметилфенил)-пиперидино/ валери/п -морфолина;гидрохлорид 1--U- 4-(п-фторфенил) -4-оксипиперидино -2,2-дифенилвапе- рил -пиперидина; гидрохлорид 1-l - 4-oкcи-4-(п-мeт oкcифeнил)-пипepидинo -2, 2-дифенил л. вал epttnj-пиперидина; 6 гидрохлорид 4-(4- 4-окси-4-(3-трифторметилфенил)-пиперидино -2,2-дифенилналерилЯ-морфолина;гидрохлорид 4- 1.4- (4-окси-4-фенилпиперидино)-2,2-дифенилваперШ1 -морфолина;гидрохлорид 4-(3,4-диxлopфeнил)-N , М-диэтил-4-окси-}$-метил-а,а дифенилпиперидин-1-бутирамида;гидрохлорид 4-Е4-(4-окси-4-фенилпиперидино)-2,2-дифенилвалерил -2,6-диметилморфолина;гидрохлорид 4- |4- 4-окси-4- (п-толил) -пипepИдинoJ-2,2-дифeнилвaлepилJ-2,6-диметилморфолина; гидрохлорид 4-л4- 1 4-окси-4-(3-трифторметилфенил)-пиперидино1-2,2-дифенилвалерил}- 2, 6-диметилморфолина; гидрохлорид 1-|4-(4-окси-4 (-П-ТОлил)-пиперидино -2,2-дифенилвалерил}-4-метилпиперидина;гидрохлорид 1- |4- 4-окси-4- (3-трифторметилфенил)-пи11еридино1 -2,2-дифенилвалерилЯ-4-метилпиперидина;гидрохлорид (4-окси-4-фенилпиперидино) -2, 2-дифенилвалерш1 -4-метилпиперидина;гидрохлорид N-бeнзил-4-oкcи-N-J$-диметш1-4-фенил-о,Об-дифенилпиперидин-1 бутирамида;. гидрохлорид Ы-бензил-4-окси-М-Х-диметил-4-п-толил-с,Сб-дифенилпиперидин-1-бутирамида;гидрохлорид М-бензил-4-окси-4-(п-метоксифенил) -М-5(-диметил-С1б,0-дифенилпиперидин-1-бутирамида;гидрохлорид N-бeнзил-4-(3,4-дихлорфенил) -(Х,сХ-бис- (п-фторфенил) -4-окси-N-метилпиперидин-1-бутирамида;гидрохлорид М-бензил-О -(п-фторфенил) -4-ОКСИ-4-(п-метоксифенил)-N-метил-с1-фенилпиперидин-1 -бутираьшда; гидрохлорйд N-бeнзил-tt,ci-биc-(п-фторфенил)-4-окси-4-фенил-Ч-Й ДИметилпиперидин-1-бутирамида;гидрохлорид N,N-диaллил-4-(п-хлорфенил) -о,0 -бис- (п-фторфенил) -4-оксипиперидин-1-бутирамида;гидрохлорид N,М-диаллил-4-(п-хлорфенил) (п-фторфенил)-4-окси-(Х-фенилпиперидин-1-бутирамида;гидрохлорид ОЬ- ()-N,Н-диэтил-4-окси- -3-диметил-сз ,Об-дифенил-4- (3-трифторметилфенил)-пиперидин-1-бутирамида;гццрохлорид OL- (-Р) -Н-бензил-4-окcи-N-4- j -тpимeтшI-Oyi-4-тpифeнилпипeр идин- -бутирамида; 98 гидрохлоридct 1)4-14- 4-окси-З-метил-4-(п-толил)-пиперидин }-2, -д фенилвалерил1-морфолина; гидрохлорид ot- (F)-4- |4- 4-окси-4- (п-метоксифенш1)-3-метил1шперидин|-2,2-дифенилвалерШ1у-пиперидина; гйдрохлорид С1.-()(п-xлopфeнил) -4-окси-3-метилгшперидино -2,2 -дифенш1ваперил1г-пирролидина; гидрохлорид oC.-(ir)-4-i4- 4-окси-З-мeтил-4-фeнилпипepидинoJ-2,2-дифени валерил}-4-метилпиперидина; гидрохлорид об- Cf) -4- (п-хлор фенил)-4-окси-3-метил1шперидино -2,2 -дифeнилвaлepилJ-2,6-димeтилмopфoлина;СХ/ -() -N ,Ы-диаллил-4-окси-3-метил-о,,06-4-трифенилпиперидин-1 -бутирOL/ -(tl -N-бeнзил-4-oкcи-N-3-димeтил-о(„с1-дифенш1-4- (п-тслил) -пиперидин-1-бутирамид;Ot/ -0) -4-| 4-окси-3-метил-4- п-толил) -пиперидине -2,2-дифенилбутирил-морфолин;Ct -()-4- 4- 4-окси-3-метил-4-(п-м оксифенил)-пиперидин -2,2-дифенилбутирил -пиперидин;Об -()(4-(п-хлорфенш1)-4-окcи-3-мeтилпипepидинoJ-2,2-дифeнилбyтирил}-пирролидин;ci -()(4-окси-3-метил-4-фени пиперидине)-2,2-дифенилбутирил -4-ме тилпиперидин; ОС, -(+)-4-$4- 4-(п-хлорфенил)-4-окси-3-метилпиперидино -2,2-дифенилбутирил}-2,6-диметилморфолин. Пример 3. Смесь 16,3 ч. бро мистоге диметил-(тетрагидро-5-метил-3,3-дифенш1-2-фурш1иден)-аммония 5,3 ч. 4-феннлпиперидинела-4, 8ч. соды, 0,5 ч. йодистого калия и 200 ч 4-метилпентанона-2 нагревают йри тем пературе кипения и при перемешивании 32 ч с водоотделителем. Реакционную смесь отфильтровывают горячей, при охлаждении фильтрата до комнатной те пературы выпадает кристаллический продукт. Его отфильтровывают, сушат, , и II V L I получают 4-окси-К,М-«(-триметш1-оС, .-трифенилпиперидин-1-бутирамид, т.пл. 193,. Повторив процесс конденсации и взяв эквивалентные количества сбответствующих исходных соединений формул II и ИГ, получают следукицие соединения формулы 1: 4-(п-фторфенил)-4-Ькси-Н,N- -TpяметилпоС о -дифенилпиперидин-1 -бутир амид, т.пл. 165,6 С; 4-(п-хлорфенил)-4-окси-М, жметил-С,(Х.-Дифенилпиперидин-1 -бутир|амид, т.пл. 200,8°С; 4-окси-Ы, N-2 тpимeтил-t X -дифeнил-4- (сз6,оС,о,-трифтор-м-толил) -пиперидин-1-бутирамид, т.пл. 169,2 С;4- (4-хлор-Ь о,а6 -трйфтор-м-тол1:л) 4 окси-М, М- -триметил-),ОЛ-дифенил- пиперидин-1-бутирамид-гидрохлорид, т.пл. 207,. (4-окси-4-фенилпиперидин)-2,2-дифенш1валерил -пирролидин, т.пл.. 1- (п-фторфенил)-4-оксипи11еридино -2,2-дифенилвалерил -пирролидин, т.nil. 86, (п-хлорфёнил)-4-оксипш1еридин -2,2-дифенилвалерилд-пирролндин, т.пл. 2.06,2С; гидрохлорид дигидрат l-| 4- 4-oiiси-4- (сХ,0,0 -трифтор-м-толил)-пиперидинр -дифенилваперилт-пйрролидина, т.пл. 133,8 С. Пример 4. Смесь 2,1 ч. 4-т; -хлорфенилпиперидинола-4, 2,67 ч соды и 80 ч. 4-метилпентаноиа-2 п€ регоняют азеотропно досуха с водо отделителем. После охлаждения до 5°С вносят 4,07 ч. йодистого (те гидро-4-метил-3,3-дифенш1-2-фурил ден -диметиламмония и оставляют в чение ночи при температуре кипения перемешивании. Реакционную смесь лаждают до и добавляют, воду. ганический слой отделяют, сушат и ривают. Остаток переводят в гидро лорид (в ацетоне). Чистую соль отфильтровывают и сушат. Получают гидроххорид 4-(п.-хлорфенш1)-4-окси-М,Ы- 1риМетил-о(.,0 -дифенилпиперидин-1 -бути ;; амида (гемиизопропанол), т.пл. Описанным в примере 4 способом, взяв эквивалентные количества пиперидинола формулы 111.получают следукцие соединения формулы I: гидрохлорид чип , си-М,М-йг-триметш1-е(,С)-дифенил-/три ч i Vf фтор- м-толил)-1 -пиперидинбутирамцца, фтор- м-толил)-1-1Шпеошшнбутиоамш1а т.пл. 252,8°С и 4-(4-хлор-с(,о(,оСг-тряфтор-м-толил) -4-oкcи-N ,Н-(-триметип - Д дифенил-1 -пиперидинбутирамид, т.пл. 200,2°С. Пример 5. Смесь 16,9 ч. 4-(п-хлорфенил)-4-пиперидинола и 13,58 ч. диметил-(тетрагидро-3,3-д1 ешш-2-фурилиде1 -аммонийбромида це18ремешивают в масляной бане в течение 15-30 мин. Реакционную смесь охлаждают и подкисляют 10%-ной соляной кислотой. Органический слой отделяют и добавляют 10%-ньй раствор едкого натра. Основание извлекают толуолом. Экстракт высушивают и упаривают. Масляный осадок превращают в соль соляной кислоты в ацетоне и 2-пропаноле Получают 4-(п-хлорфенил)-4-окси-- -М,М-диметип-,а -дифенилпиперидин-1-Ьутирамид-гидрохлорид. Пример 6, Смесь 7 ч. 4-(4-хлор-3-трнфторметилфенил)-4-пиперидииола, 8 ч. карбоната натрия, 0,1 ч йодида калия и 240 ч. 4-метил-2 пенTaHOfia азеотропно перегоняют для высушивания. После охлаждения до добавляют 17,-5 ч, п-толуолсульфоната 3-(диметилкарбамоил)-3,3-дифенил-2-пропанола, перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждают до 80С и добавляют воду. Органический слой отделяют и сушат. Филь руют горячий раствор и фильтрат упаривают. Маслянистый остаток растворяют в диизопро/пшовом эфире, раст пор фильтруют и фильтрат -лодкисляют избытком 2-пропанола, насьиценного хлористым водородом. Растйориуель удаляют. Соль кристаллизу;о- пз ,тил-2-пентано11а и диизоироанлсвиго эфира и получают 4-(4-хлор--3-тр Г)Тор метилфенил) -N ,N-диметил-4-окск-Й.а-д фенилпиперидин-1-бутирамид-гидрохлоПример 7.- Все, как в примере 6, но используют эквивалентное ко 0 12 личество 3-(диметилкарбамоил -3,3-дифенил-1-пропанолметансульфоната. Пример 8. Смесь 8,45 ч. 4-(п-хлорфенил)-4-пиперидинола, 13,58 ч. диметш1-(тетрагидро-3,3-дифенил-2-фурилиден)-аммонийбромида 8,5 ч. карбоната натрид/, 0,1 ч. йодида калия и 240 ч диметилформамида перемеш„ вают намас яной бане( ) течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают в . Экстрагируют бензолом, сушат и упаривают. 0с, переводят в соль соляной кисло.й в ацетоне и 2-пропаноле. Соль отфильтровывают, перекристаллизовывают из смеси ацетона и 2-пропанола и получает 4-(п-xлopфeнил)-4-oкcи- J,-димeтил-Ci,o. дифeнилпипepидин- 1 -бутирамид-гидрохлорид. Пример 9. Смесь 6,33 ч. 4-(п-хлорфенил)-4-пиперИдинола, 2/i 2о ч. диметил-(тетрагидро-3, 3-ди фенил-2-фурилиден)-аммонийбромида, 4 ч. триэтиламина и 240 ч. 4-метил-2-пентапона перемешивают с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждают до. 80 С и добавляют воду. Органический слой отделяют, сушат и упаривают. Остаток переводят в соль соляной кислоты в ацетоне и 2-пропаноле, которую отфильти перекристаллизовывают из ровыгзают смеси ацетон 2-пропанол. Получают 4-(п-хлорфенил)-4-окси-М,М-диметил-С,о.-дифенилпиперидин-1 -бутирамидгидрохлорлд.

4-F-Ph 4-F-Ph N(Me)5 Ph PhN(N6)5, a-CHo -ce-Ph HCB-1/2 234,6 -CB-Ph ,5

Продолжение табл. 17 Формула изобретения Способ получения 2,2-диарил-4-(4 -оксипиперидино)-бутирамидов общей формулы О Т /-(/ОН -jf X APi-C-AlK УАГ где R - водород или метил; Аг ,Аг, фенил или галоидфенил; A.k - группировка -CH,(, -CH(CHj) или -СНд-СН(С1,) выбрана из группы, включающей NHi, . , 0-0 -в-о.-г Г где R, ,R,j,R - С -С -алкил; U С -С -алкил или бензил, или водород; фенил или фенил, замещенный по крайней мере одной группой из следующего ряда: С -С -алкил, С -С -алкоксигруппа, галоид или трц. фторметил, при условии, когда AEk - группировка CH5.-CH(CHj)-, то не является группировкой -N(,),j, или, если AEk - группировка -СНССН5), 845776 или тем где или гд сл ти по ни гд ни в во сл та в ТО как Аг , так и Аг, являются фенилом, а если является NHj или NH (низший алкил;,, то AEk - группировка CHjCH -, их солей, отличающийся что соединение общей формулы Z лг, а Aq ,Аг, ,Agk, имеют указанные выше значения, N- - анион, предпочтительно бромид соединение общей формулы О APi-i-Alfc-X Аг2 Аг, ,Аг2 ,Atk, имеют указанные t,вьше значения, - галоид или реакционноспособная но-эфирная группировка, предпочльно мезилат или тозилат, вергают взаимодействию с соединем общей формулы ШГ X. АГ R и Лрп имеют указанные вьше значе , реде инертного органического растителя присутствии основания с по дующим выделением целевого продукв виде основания или переводом его оль известными приемами.