(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИМИДОВ КАРБОНОВЫХ
КИСЛОТ, ИХ ПРАВО- ИЛИ ЛЕВОВРАЩАЮЩИХ
ИЗОМЕРОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
/7 о
V(
он ХУ I
-(СпН2п)-Х.
где л, R4 и Rs имеют указанные значения, или его право- или левовращающий изомер .ацилируют хлорангидридом 3-индолкарбоновой кислоты формулы
СОС1
/
in
где :Ri, R2, Ra и Re имеют указанные значения, в органическом растворителе, при температуре от ком-натной до температуры кипения смеси с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде, в виде их право- или левовращающих изомеров, или их солей.
Ацилирование обычно проводят в бензоле, толуоле, ксилоле, пиридине, хлористом метилене или их смеси.
Пример 1. Получение бицикло 2,2,1 гептан-эндо-2,3-дикарбокси - 5 - эндооксиу-лактона(11-а).
500 г концентрированной серной кислоты медленно добавляют при сильном перемешивании к суспензии 164 г ангидрида эндо(«с-бицикло 2,2, - 5-ен-2,3 - дикарбоновой кислоты в 500-600 мл воды. Реакция экзотермическая; температура поднимается до 80-90°С. К реакционному раствору добавляют 2 Л кипящей воды и немедленно фильтруют. По охлаждении фильтрата выкристаллизовываются бесцветные пластинки соединения П-а. По заверщении кристаллизации кр-исТаллы отфильтровывают, промывают холодной водой и получают 138 г высущеиных на воздухе кристаллов; т. пл. 200°С.
.Пример 2. Получение имидов 5-эндоокси-М- амино(низщий алкил) - бицикло 2,2,1 гёптан-2,3-ди-эндо - карбоновой кислоты (И). . .
Смесь 0,1 моль лактона П-а примера 1 и .50 мл хлористого тионила кипятят с обратным холодильником 2 ч на водяной бане. Избыток хлористого тионила удаляют в вакууме и, оставшийся маслянистый остаток промывают w-гексаном (или петролейным эфиром) и растворяют в 50 мл безводного бензола. К этому раствору при перемёхциванни добавляют 0,12 моль соответствующего амина , например, М,М-диметиламинопропиламинаи 100 мл безводного бензола. Смесь кнпятят 5 ч с обратньщ холодильником и затем концентрируют Под вакуумом. Получившееся коричневое сиропообразное вещество кипятят 5 ч с обратным холодильником в 300 мл 50%-него водного этанола, содержащего 0,12 моль гидроокиси калия. Растворители удаляют -под вакуумом, добавляют насыщенный раствор углекислого калия и полученный раствор повторно экстрагируют смесью этилацетат - бензол 1:1. Объединенные органические
экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом натрия. После фильтрования раствор концентрируют в вакууме и продукт .формулы III извлекают
кристаллизацией, хроматографией, и/или вакуумной Перегонкой.
Пример 3. Получение амидов 5-эндоокси-N - амино(низший) алкил - бицикло 2,2,1 гептан-2,3-ди-эндо-карбоновой кислоты.
Смесь 0,1 моль лактонапримера 1 и30мл РС1з кипятят на водной бане 2 ч с обратным холодильником. Избыток РС1з удаляют в вакууме, маслянистый остаток растворяют в 50 мл хлороформа или хлористого метилена и при перемешивании и охлаждении добавляют раствор 0,12 моль соответствующего амина, например Н,М-диметиламинопропиламина, растворенного в
100 мл безводного хлорОформа или хлористого метилена. Перемещивание продолжают еще 2 ч, после чего смесь нагревают до комнатной температуры и затем кипятят с обратным холодильником 15 мин. Раствор
промывают насыщенным раствором углекислого калия, охлаждают и разделяют. Отделенную органическуюфазу промывают насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом
натрия, отфильтровывают и концентрируют под вакуумом. По примерам 4-10 получают соединения 1Па, 111ж, представленные в таблице 1. Пример И. Получение имидов (±)-5эндо-бензоилокси N - амино(низщий алкил)-бицикло1 2,2,1 гептан - 2,3-ди - эндокарбоновой кислоты
RI
Имид 5-эндо-окси-Ы-1 амино (низший алкил )бицикло 2,2,1 гептан - 2,3-ди - эндокарбрновой кислоты формулы III (0,01 моль), полученный в примере 2, добавляют к 50 мл раствора пиридин-пиперидина (100: 1), содержащего 0,012 моль подходящего бензоилгалогенида, например хлористого бензоила, при пер«мещивании. Получившуюся смесь оставляют стоять на ночь в холодильнике или нагревают на водяной или масляной бане. Смесь выливают в смесь воды со льдом, насыщают углекислым натрием и затем экстрагируют смесью бензол-этилацетат (1 : 1). Объединенны-е органические экстракты Промывают насыщенным раствором хлористого натрия и высушивают над -безводным сульфатом натрия. После отфильтровывания и концентрирования в получают целевой продукт V. Пример 12. Получение имида (±)-5эндо - бензоилокси-К-(3-диметиламино1пропил)-би.цикло 2,2, И гептан - 2,3 - ди-эндэкарбоновОЙ кислоты (V6). А. Вместо подходящего бензоилгалогенида берут эквивалентное количество хлористого бензоила и вместо имида дикарбоновой кислоты П1 берут эквивалентное количество П1а и получают целевой продукт в виде хлористоводородной соли. Б. Свободное основание растворяют в почти кипящем этаноле (700 мл) и добавляют 90 мл этанола, насыщенного хлористоводородным газом. Раствор охлаждают льдом и после кристаллизации из смеси метанол-ащетон получают бесцветные пластинки хлористоводородной соли V6; т. пл. 239°С (с разложением). Выход 90%. Вычислено, %: С 61,07; Н 6,83; N 6,96. С2зН2704С1 . 1/3 НгО Найдено, %: С 60,63; Н 6,8-8; N 7,33. Пример 13. Разложени-е хлористоводородного имида (±)-5-эндо-бензоил-окси-М(3 - диметиламинопропил) - бицикло 2,2,1 гептан-2,3-ди-эндо-карбоновойкислоты I. Получение (-)-энантиомера. А. Имид (-f )-5-эндо-бензоилокси-Ы - (3ДИметиламинопропил) - бицикло 2,2,1 геНтан-2,3-ди-эндо-карбоновой кислоты (V6). Смесь хлористоводородной соли V6 (Юг) в воде (150 мл) и эфире (200 мл) нейтрализуют при перемешивании добавлением углекислого натрия. Водный слой экстрагируют эфиром (2X200 мл). Объединенные эфирные экстракты промывают водой, затем водой, насыщенной хлористым натрием (3 раза) и высушивают над сульфатом натрия. После удаления эфира получают бесцветные кристаллы рацемического основания V6 (9,3 г); т. пл. 106-107,5°С. Б. (+)-10-соль сульфокамфорной кислоты имида (-)-5-эндо-бензоил-окси-М-(3димбтиламинопропил) - бицикло 2,2,1 гептан-2,3-ди-эндо-карбоновой кислоты. Горячий раствор (4-)-10-сульфокамфорной кислоты (276,5 г, 1,19 моль) в этаноле (1,1 л) добавляют к рацемическому основанию W (441,1 г 1,19 моль) в эта-ноле (3,5 л), содержащему воду (175 мл). Расгвор нагревают почти до кипения и быстро охлаждают до 20°С. Получившиеся после 3 Ч стояния при 20°С бесцветные кристаллы собирают, промывают холодным этанолом (600 мл) и получают 325,3 г целевого продукта; т. пл. 221-226°С. Соль перекристаллизовывают из ацетонитрила и Получают бесцветные иглы (282,6 г) с т. пл. 230-233С. Этанольный маточный раствор сохраняют для выделения (-|-)-изомера. В. Имид (-)-5-эндо-бензоилокси-Ы-(3диметиламинопропил) - бицикло 2,2,1 гептан-2,3 - ди-эндо - карбоновой кислоты ((-)-V6). Соль сульфокамфорной кислоты из стадии Б (282,6 г) распределяют между перемешиваемой смесью этилацетата (3,5 л) и воды (3 л), содержащей углекислый натрий (150 г). Водный слой экстрагируют этилацетатом (600 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывают водой, насыщенной хлористым натрием (3 раза) и высушивают над сульфатом натрия. После Здаления этилацетата остается -продукт в виде-бесцветных кристаллов (173,3г); т. пл. 131,5-132,5°С; ,53 (с 4,26, этанол). Г. Хлористоводородный ИМИД (- )-5-ЭНдо-бензоилокси - N - (3-диметиламинопропил)-бицикло 2,2,1 гептан-2,3 - ди - эндокарбоновой кислоты (V). К почти кипящему раствору (-)-изомера (173,3 г, 0,468 моль) из стадии В, в 95%-ном эталоне (3,5 л) добавляют 475мл 95%-ного этанола, содержащего 0,468моль НС1. Раствор охл.аждают во льду. Бесцветные кристаллы собирают, промывают холодным 95%-ным этанолом (600 мл), высушивают и получают указанный продукт (182,6 г); т. пл. 207-209°С; а -85,56° (с 1,5, вода). После дальнейшей перекристаллизации из &5%-ного этанола температура плавления и вращение существенно не изменяются. Получение (-+)-энантиомера. А. Виннокислая соль имида (-|-)-5-эндобен-зоилокси-N - (3 - диметиламинопропил)бицикло 2,2,1 гептан, - 2,3 - ди-эндо-карбоновой кислоты. Этанольный маточный раствор из стадии 1Б (см. выще) хранят при 0°С для получения дополнительного кристаллического материала (237,2 г), т. Пл. 183-186°С. Фильтрат концентрируют и получают дополнительную порцию бесцветных кристаллов (119,9 г); т. пл. 168-177°С. Обе порции объединяют, распределяют между этилацетатом и водным раствором углекислого натрия по примеру 1В и получают смесь (-J-) и (-)-изомеров (214 г); т. пл. 125-129°С. сильно обогащенную (+)-энантиомером. (-)-винную кислоту (89,6 г, 0,596 моль) добавляют к горячему перемешиваемому раствору обогащенной (-f) изомером смеси (221,4 г, 0,596 моль) в этаноле (3,6 л), содержащему воду (40 мл). Перемещивае.мую смесь нагревают почти до кипения и затем охлаждают до 25°С в течение 4 ч. Бесцветный кристаллический материал собирают, Промывают холодным 95%-ным этанолом (500 мл), высушивают и получаютю виннокислую соль (+)-энантиомера (291,6 г); т. пл. 157-161°С (с разложением).
Перекристаллизация из ацетонитрила дает 247,2 г очищенной соли; т. пл. 162- 164°С.
Б. Имид (-|-)-5-эндо-бензилоксн-.М-(3-диметиламинопропил) - бицикле 2,2,1 гептан2,3-ди-эндо - карбоновой кислоты ((+) - V6).
Виннокислую смесь из стадии А (247,2 г) разлагают водным раствором углекислого натрия и освобожденный (+)-энантномер экстрагируют этилацетатом по примеру 16. После удаления этилацетата остается (+)изомер (171,6 г) в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 131-133;5 С; +77,74 (с 1,89, этанол). .
В. Хлористоводородный ИМИД (+)-5-эндобензоилокси-N - (3 - диметиламинонролил)бицикло 2,2,1 гептан-2,3-ди-эндо - карбоновой кислоты (VI).
( + )-энантиомер (171,6 г) из стадий Б обрабатывают эквивалейтом этанольного хлористого водорода, как описано для (-)-энантиомера в 1Г и получают бесцветные кристаллы хлористоводородного (+)энантиомера (188,2 г); т. пл. 207-209°С а 25 +-85,88 (с 1,36, вода).
Пример 14. Получение имида 5-ЭНдоокси-N - (4 - диметиламинобутил)бищикло 2,2,1 гептан-2,3-дн-эндо-карбоновой кислоты (П1к).
К перемешиваемой смеси 7-лактона-5-эндо-окси-бициклО 2,2,1 гептан - 2,3-ди-эндокарбоновой кислоты (15,2 г, 0,144 моль) в 100 мл сухого CHsCla добавляют хлористый тионил (25 мл) и ДМФ (3 калли). Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании 3 ч. Затем реащиойный раствор охлаждают до 23°С и растйОритель отгоняют под уменьшенным дайлением. Оставшееся желтое масло растворяют в 50 мл бензола и после отгонки под уменьшенным давлением получают бледно-желтое твердое веш,ество. Это вешество растворяют в 100 мл СН2С12 и по каплям доб авляют к нему 4-диметиламинобутиламин (20 г, 0,173 моль), растворенный в 50 мл СНгСи. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при 23°С 2,5 ч. Затем реакционную смесьобрабатывайт насыщенным раствором КзСОз и фазы разделяют. Водную фазу Зкстрагиру5от 2X125 мл СНзСЬ, эти фазы объединяют, промь1еают насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия, oтфильtpйвывaют и отгойяюг под уменьшенным давлением. Полученную
бледно-желтую жидкость обрабатывают кипящим этилацетатом, декантированный этилацетатный раствор отгоняют под уменьшенным давлением и получают бледножелтое твердое вещество.
Это вешество перекристаллизовывают из этилацетата и получают светло-желтые кристаллы П1к (13,3 г, 33,Э%; т. пл. 108- 109°С). Вычислено, %: С 64,26; Н 63; N 9,9.
C,5H24N203
Найдено, %: С 64,21; Н 8,46; N 10,02. (скорректировано для 1,61% Н2О). Пример 15. Получение имидов 5-эндо(3-индолкар-бонилокси) - N - амино(низший аякил)бицикло| 2,2,1 гептан - 2,3-диэндо-карбоновой кислоты. (I).
Имид (+)-5-эндо-окси-Ы-{амино(низший алкил) - бицикло1 2,2,1Тгептан-2,3-ди-эндокарбоновой кислоты (1П) (0,01 моль) добавляютПри перемешивании к сухому раствору замещенного хлорангидрида индол-3карбоновой кислоты (0,011 моль), например индол-3-карбонил хлорида, в хлористом метилене, содержащем около 1 мл пиридина. Полученную смесь оставляют стоять на ночь в холодильнике или нагревают на водяной или масляной бане. Затем GMetb- выливают в ледяную, воду, насыщают
угл-екисльтм натрием и экстрагируют хлороформом или смесью бензол-этилацетат 1 : 1. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом натрия. После концентрации профильтрованного раствора в вакууме получают целевой продукт (1).
Пример 16. Получение хлористоводородного имида 5-эндо-(3-индолкарбонил)окси-Ы-(З-диметиламинопропил) - бицикло {2,2,1 гептан-2,3-ди-эндо-карбоновой кислоты (+)-la.
К суспензии индол-3-карбоновой кислоты
(6,44 г, 0,04 моль) в 100 мл сухого эфира добавляют 3,6 мл (0,05 моль) хлористого тионила и смесь перемешивают в безводных условиях 2 ч. Растворитель и хлористый тионил удаляют выпариванием под
уменьшетнным давлением при 25-30°С и полученное масло обрабатывают донолни-. тельным объемом сухого эфира, который затем удаляют, как описано выше, и получают твердое вещество, инфракрасный спектр
которого соответствует целевому индол-3карбонилхлориду.
Этот хлор ангидрид кислоты (7,16.г, 0,04 моль) растворяют в 100 мл сухого ОНйСЬ, содержащ,его 13 капель сухОго пиридина, добавляют спирт (±) 1Па (5,32 г, 0,02 моль) и смесь перемешивают при 25°G. Через 5 мин вьшадает в осадок тяжелое твердое вещество и для растворения добавляютеще 20 мл сухого ниридина. После киПячения смеси с обратным холодильником
11
в течение 10 мин продукт осаждается из раствора.
После охлаждения и фильтрования получают 7,6 г (выход 86%) неочищенного названного в заголовке соединения, которое очищают перекристаллизацией из смеси 20 : 1 этилового и метилового спиртов; т. пл. 25б°С
Вычислено, %: С 62,09; Н 6,12; N 9,44; €1 7,97.
С2зН27Мз04 -НС
Найдено, %: С 62,27; Н 6,19; N 9,36; CI 7,95.
Примеры 17-20. Заменяют в примере 16 индол-3-карбонилхлорид эквимолекулярным количеством 2-метилиндол-З-карбонилхлорида или 2-бром-индол-З-карбонилхлорида соответственно и получают хлористоводородный имид 5-эндо-(2-метил - 3-индолкарбонилокси) - N-(3 - диметиламинопропил)-бицикло 2,2,1 гет1тил - 2,3 - ди-эндокарбоновой кислоты (+)-1в, к хлористоводородный имид 5-эндо-(2-бромо-3-индолкарбонилокси) - N - (З-диметиламинопропил)-бицикло 2,2,1 гептан - 2,3 - ди-эндокарбоновой кислоты (-|-)-1с, а замена в примере 15 имида дикарбоновой кислоты 1П эквивалентным количествам соединения Шж и П1в дает соответственно имид б-эндо-(3 - индолкарбонйлокси)-М-(3 - морфолилпропил)бицикло- 2,2,1 гептан - 2,3 - ди12
эндо-карбоновой кислоты (+)-1 и имид 5-эндо-(3 - индолкарбонилокси) - М-(3-пиперидинопропил) - бицикло 2,2,1 - гептил2,3-ди-эндо-карбоновой кислоты (la).
Пример 21. Получение имида 5-эндо(З-индол-карбонилокси.)-Н - (2-диметиламиноэтил)-бицикло 2,2,1 гептан - 2,3-ди-эндокарбоновой кислоты (±)-1Л. Индол-3-карбоновую кислоту (4,52 г, 28 моль) превращают в хлорангидрид обычным образом. Хлорангидрид растворяют в сухом GH2C12 (100 мл) и при перемещивании добавляют спирт П1 (4,8 г, 19 моль) и сухой -пиридин (1 мл). После 70 мин кипячения смеси с обратным холодильником продукт выпадает в осадок в виде белого твердого вещества (6,7 г, 81,6%). Образец для анализа получают перекристаллизадией из смеси изопропиловый спирт - метиловый спирт 2:1; т. пл. 259-261°С (с разложением).
Вычислено, %: С 61,8; Н 6,07; N 9,73.
С22Н25НзН4 «С1
Найдено, %: С 61,53; Н 6,10; N 9,85.
Примеры 22-30. По примерам 16 и 21 получают соответствующие имиды 5-эндо(замещенные 3-и«долкарбонилокси) - N-(3.-диметиламинопропил) - бицикло 2,2,1 гептан-2,3-ди-эндо-карбоновой кислоты, сведения о которых представлены в табл. 2.
Таблица2
Пример 31. Хлористоводородный имид ( + )-5 - эндо - (З-индолкарбонилокси)-М(3 - диметиламинопропил) - бицикло 2,2,1 гептан-2,3-ди - эндо - карбоновой кислоты
(+)-1а.
А. Имид (+)-5-эндо-окси-Н-(3-диметиламинопроаил) - бицикло 2,2,1 гептан-2,3ди-ЭНдо-карбоновой кислоты (+)-1Па.
Хлористоводородный имид (-|-)-5-эндооксй-М-(З-диметиламинопропил) - бицикло 2,2,1 гептан-2,3 - ди-эндо-карбоновой кислоты (3,65 г, 0,0086 моль) (-Ь)-V0 суспендируют в 18,8 мл . 1 Н NaOH, нагревают при перемешивании в течение 45 мин на масляной бане при 120-125°С. Затем раствор охлаждают, профильтровывают, выпаривают под уменьщенным давлением и получают белое твердое вещество. Затем твердое вещество обрабатывают тремя, порциями по 80 мл горячего этилацетата. Объединенные порции выпаривают и получают масло, -застывающее при охлаждении. Затем твердое вещество снова-суспендируют в 100 мл циклогексана и 15 мл этилацетата
и йагревают с обратным холодильником. Профильтрованный горячий раствор после охлаждения до 20°С дает кристаллическое твердое вещество (1,53 г, выход 67%,т. пл. 121 - 122°С), определенное как (+)-1Па.
Б. Хлористоводородный имид (+)-б-эндо-(3-индолкарбонилокси)-Ы - (3-диметиламинопропил) - бицикло 2,2,1 гептан-2,3ди-эндо-карбоновой кислоты (+)-la.
К перемешиваемой смеси индол-3-карбоновой кислоты (2,6 г, 0,015 моль) и этилового эфира (40 мл1 добавляют 3,0 мл хлористого тионила и 1 каплю безводного диметилформамида. После перемешивания в течение 3 ч при 23°С, смесь профильтровывают, от фильтрата отгоняют иабыток реагента и растворитель и получают неочиш,енный хлор ангидрид кислоты (2,6 г) в виде темного полутвердого сиропа. Хлорантидрид кислоты извлекают 40 мл сухого СН2С12, добавляют 5 капель пиридина и затем спирт (-f)-П1а (2,0 г, 0,075 моль). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником 2 ч в безводных условиях, затем отгоняют растворители под уменьшенным давлением. Темный остаток хроматографируют в колонке с окисью алюминия (100 г), продукт элюируют смесью СНСЬ, СНз СНаО и СНзОН 45:45: 10. От фракций, содержащих продукт, отгоняют растворитель, полученное желтовато-коричневое масло растворяют в смеси этилового эфира и этилового спирта (75:25) насыщенный хлористоводородным газом. После удаления растворителя и перекристаллизации твердого вегцества из этилового спирта и сушки йад в высоком вакууме получают чистую хлористоводородную соль (0,921 г, выход 27,6% , Т; пл. 193-195°С).
CzsHsrNsOi НС1
Вычислено, %:С 61,95; Н 6,33; N 9,42; С1 7,95.
Найдено (с корректировкой для 1,65% НгО), % :С 62,45; Н 6,41; N 9,74; С1 8,13.
а |9-+57,8 (,069, ).
Пример 32. Хлористоводородный имид (-)-5 - эндо-(3-индолкарбонилокси)-Ы-1 3диметиламинопропил 2,2,1 - гептан - 2,3ди-эндо-карбоновой кислоты (-)-П1а.
А. Имид(-)-5-эндо - гидрокси - N - (3диметиламинопропил) - бицикл0 2,2,1 гептан-2,3-ди-эндо-карбоновой кислоты (/-/- П1а).
Замена в примере 31 А соединения (+)-V на эквимолярное количество соединения (-)-Ve дает соединение (-)-Ilia; т. п. 119-120°С.
Б. Хлористоводородный имид(-)-5-эндо(З-индолкарб-онилокси)-М - (3 - диметиламинопропил) - бицикло| 2,2,1 гептан - 2,3ди-эндо-карбоновой кислоты.
Индол-3-карбоновую кислоту (2,6 г, 0,015 моль) превращают в неочищенный хлорангидрид кислоты ПО прим-еру 31Б. Обработку спиртом (-)-1Па (2,0 г,
0,0075 моль) в смеси СНгСЬ - пиридин проводят по примеру 31Б для соединения (+)-la и получают неочищенный продукт. Хроматография его в колонке с окисью алюминия (100 г) после элюирования смеСЬЮ СНС1з (СНзСНг) Оа и СНзОН 33 : 12 : 55 дает очищенное свободное основание. От фракций, содержащих продукт, отгоняют растворитель, остаточное масло извлекают смесью этилового эфира - метилового
спирта 75 : 25 и обрабатывают хлористоводородным газом. После удаления растворителя получают хлористоводородную соль в виде коричневого твердого вещества. Две перекристаллизации из этилового спирта,
обработка горячим этилац€татом и сушка при 78°С над РгОд в глубоком вакууме дает требуемый продукт (1,47 г, выход 44%, т. пл. 172-174°С).
Вычислено, % : С 61,95; Н 6,33; N 9,42;
С1 7,95.
C23H27N304 НС1
Найдено (с корректировкой для 5,02% воды):
С 62,01; Н 6,07; N 9,52; С1 3,22. -58,2 (с 0,052, Н2О)
Пример 33. Этанольный сольват хлористоводородного имида 5-эндо-(индол-3карбонилокси)-Ы - (2 - диметиламинопроПил) - бицикло 2,2,1 |гептан-2,3-ди - эндокарбоновой кислоты.
Лактонокислоту На (8,0 г, 44 моль), SOC12 (12 мл) и сухой диметилформамид (20 капель) суспендируют в сухом СН2С12
(200 мл) и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником 1,5 ч. Выделенный обычным образом неочищенный хлорид кислоты снова растворяют в сухом CHaCla (150 мл). Затем при перемешивании в течение 10 мин добавляют раствор 2-Диметиламино - н- пропиламина (6,74 г, 66 ммоль) в 50 мл сухого СН2С12. Смесь кипятят с обратным холодильником 3 ч и перемешивают 16 ч при и затем промывают раствор 5%-ным раствором Ыа2СОз и насыщенным солевым раствором, высушивают над MgSO4 и растворитель удаляют. Имид 5-эндо-окси - М-(2-диметиламинопропил)-бицикло1 2,2,1 гептан - 2,3 - ди-эндо-карбоновой кислоты (III) получают в виде неочищенного желтого масла. Твердые загрязнения удаляют обработкой Скеллисольвом В и этилац€татом и фильтрованием. Очищенное масло III (II,4 г,42,8 ммоль, выход 97,4%) добавлят к индол-3- карбонилхлориду (из 10,0 г 62 ммоль индол-3-СООН обычным образом), в сухом СН2С12 (200 мл), содержащем пиридин (2 мл),как
описано в примере 20. Продукт отделяют от
