Способ получения ациламинозамещенных 5-членных гетероциклических производных Советский патент 1979 года по МПК C07D333/10 C07D307/02 C07D207/02 

Изобретение огр 1осится к области получения новых ациламинозамещенных ряда пиррола, тиофена и фурана, кото рые могут найти применение в фармацевтической промышленности. В патентной литературе известны ациламинотиофены и ациламинопирролы 1 и 2 . Однако эти соединения находят при менение либо как промежуточные продукты, либо используются как гербициды, тугоплавкие трудновоспламеняющиеся добавки. Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающих фармакологической активность:). Поставленная цель достигается опи сываемым способом получения ацилами нозамещенных 5-членных гетероцикличе ких производных общей формулы з-От -, ПЛТ1 - t, где Z - кислород или сера или групп формулы N-R, где R - -алкил. Rj -C -С-у-алкил, С -С -алкенил, Сд-С -алкинил, бензил замещенный по крайней мере одной группой, выбранной из водорода, галогена или нитрогруппы;R Cj -Cj-алкил, С -С|д-циклоалкил, фенил и бензил; RJ- водород, С -Сф-алкил и фенил, замещенный по крайней мере одной группой, выбранной из группы,включающей водород, галоген, трифторметил и С -С -алкокси, причем, когда Нот водород, то R2 - не метил, и если Rj метил, этил или бензил; заключающимся в том, что ацилпроизводное общей формулы Z COR, и R имеют вышеуказанные ,где Z, R; значения; R4 - водород или COORfr где R - водород или С1 -С4-алкил; подвергают взаимодействию с гидридом щелочного металла и полученное соединение обрабатывают алкилирующим агентом общей формулы RX. 3 где X - .галоген; R - имеет вышеуказанные значения;в инертном растворителе при температуре от до комнатной с последую1чим, если Rjj - не водород, дегсар оксилированием при 200-210с с пред шествующим, в случае необходимости, гидролизом группы Rr гидроокисью щел ного металла в среде инертного растворителя. В том случае, когда ядро представ ляет собой фурил, алкилирование особо предпочтительно, поскольку аминофураны и аминопирролы неустойчивы и чрезвычайно подвержены окислениго под действием кислорода воздуха. Соединения формулы (II) могут быт алкилированы путемрастворения амида в подходящем инертном, безводном, полярном растворителе, таком как диметилформамид, взаимодействия с гидРИДОМ щелочного металла, предпочтительно гидридом натрия, с образованием соли, которую обрабатывают алки лирующим агентом формулы R X, где X,- реакционноспособный атом, такой как атом галогена, предпочтительно йод, или такая реакционноспособная группа, как алкилсульфатная. Декарбоксилирование кислоты можно провести путем нагревания одной кислоты или в Присутствии высококипящегр,растворителя (например, колидина) предпочтительно в .атмосфере инертного газа. Пример 1 (получение исходног продукта). Трет-бутил-2-фурилкарбамат. 2-Фу ранкарбоновую кислоту (56 г, 0,5 моля) смешивают с триэтилагданом (70 м 0,5 моля), трет-бутиловым спиртом, (100 мл) и 1,2 дихлорэтаном (300 охлажденным до , Постепенно, nppi перемешивании добавляют азид дифенил фосфиновой кислоты (108 мл, 0,5 моля), и образовавшийся прозрачный светло-желтый раствор постепенно нагревают (на масляной бане, 100-110°С Газообразование начинается при 65°С при ,80С процесс газовыделения стаб лизируется, а окончательная температ ра раствора составляет . Через4 ч-выделение газа заканчивается, и образовавшийся коричневатый раствор выливают в ледяную воду. Органически слой отделяют последовательно промывают 10 и. раствором соляной киллоты затем насыщенным раствором бикарбоната натрия. Промытый органический слой выпаривают (ротационно), в результате получают легко кристаллизу ющийся 1{оричневатый маслянистый про дукт. Его перекристалливовывают из 60-80 петролейного эфира, в результ чего получают требуемое соединение в виде бледно-желтых кристаллов (63,4 г) с т.пл. . 4 Пример 2 N-(н-бyтил)-N() -З-этилбутанамид. Трет-бутилкарбамат из примера 1 (27,5 г, 0,15 моля) растворяют в сухом тетрагидрофуране (75 мл) и при температуре 0-5°С по каплям добавляют к суспензии гидрида натрия (50%яая масляна дисперсия,7,2 г 0,15 моля) в суком тетрагидрофуране (75 м-п) . По .окончании газовыделения смесь охлаждают до -10°С и по каплям вводят диэтилацетилхлорид (20 г,0,15 моля) в сухом тетрагидрофуране (30мл). В течение 1 и 1/4 ч температура раствора повышается до комнатной, после чего образовавшийся светло-коричневый раствор выливают в ледяную воду. После экстракции дихлорметаномпри рН 7 органический слой выпаривают (ротационно), в результате чего получают светло-коричневый маслянистый продукт, который растворяют в метилэтилкетоне (150 мл) и кипятят с обратHbitvi холодильником на паровой бане в .присутствии безводного йодида лития (20 г, 0,15 моля) в течение. 2,5-3 ч. Коричневый раствор выпаривают (ротационно) для удаления метилэтилкетона, затем выливают в воду и экстрагируют бензолом при рН 2. Бензольный экстракт последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем водой и выпаривают (ротационно) . В результате получают светло-коричневое кристаллическое веш.ество, которое перекристаллизовывают из системы бензол - петролейный эфир (60-8б°С) и получают 2-(2-этилбутанамино)фуран (19,6 г) с т,пл. 100°С. атем полученный продукт (18,1 г, 0,1 моля) растворяют в сухом диметилформамиде (50 мл) и по каплям при перемешивании добавляют к суспензии гидрида натрия (50%-ная масляная дисперсия, 4,8 г 0,1 моля) в сухом диметил.формамиде (75 мл), охладив до 10°С. По окончании газовыделения по каплям, при непрерывном перемешивании вводят н-бутилйодид (19,0 г, 0., 1 моля). Через 1,5-2 ч, когда температура системы достигает комнатной, смесь обрабатывают несколькими каплями этанола для разрушения оставшегося гидрида натрия, затем выливают в ледяную воду и экстрагируют дихлсрметаном при рН 7, устанавливаемом.путем добавления нескольких капель ледяной уксусной кислоты. Органический экстракт выпаривают (ротационно) и получают светлокоричневую подвижную жидкость, после фракционной .перегонки которой под вакуумом получают требуемое соединение в вид-е. бесцветной жидкости (16,0 г) с т,кип. 106 с/1 мм. Вьтаислено, %: С 70,8; Н 9./77; N 5,90. CH Найдено,%: С 70,6,- И 9,42; N 5,57. Пример 3. N-(н -бутил)-N -(фур-2-ил) 2 мегилпропанамид. Указанное соединение получают же методом, что и в примере 2, но использовании вместо диэтилацетил рида изобутирилхлорнда, Т. кип., пр дукта 92С/2 Вычислано, %; С 68,9; Н 9,15; N 6,69. c jH NOaНайдено, %: С 68,7; К 9,32; N Пример 4. N-(н-бyтилJ-N фур-2-ил)-ацетамид. Указанное соединение получают же методом, что и в примере 2, но пользуют хлористый ацетил, на пос дней стадии алкилирования экстраг ,ют эфиром и используют н-бутилйо Т.кип, продукта 6в°С/0,09 , Вычислено, %: С 66,3; Н 8,34; N 7,73. CioHisNO.. Найдено, %: С 66,2; Н 8,12; Пример 5 N-(н-бутил} Н.(фур-2-ил) -циклопеЕ танкарбо сса.мид Указанное соединение получают же методом, что и в примере 4, но при использовании хлорангидрида ц лопентанкарбоновой кислоты. Т.кип продукта 9б°С/0,15 гш. Вычислено f %: С 71,6; Н 9,01; N 5,-96. , NO. Найдено, %: С 71,5; И 9,28; N 6,03. Пример 6, N-(н-бутил)-N-(фур-2-ил)-циклогексанкарбоксамид Указанное соединение получают же методом, что и в примере 4, но при использовании хлорангидрида ц логексанкарбоновой .кислоты. Т. ки продукта ,3 мм. Вычислено, %: С 72,4; Н 9,31; N 5,63. . Найдено, %: С 72-, 3; Н 9,13; N 5,52. Пример 7. N-(н-бутил)-М-фур-2-ил)-адамантанкарбоксамид. Указанное соединение получают тем же методом, что и в примере 4 но и при использовании хлорангидр 1- адамантанкарбоновой кислоты. Вычислено,%: С 75,7 Н 9,03; N 4,65. Ci9 2 Найдено, %: С 75,Э; Н 9,25; N 4,92. П р и м е.р 8. N-(к-бутил)-Ы-(5-метил-фур-2-ил)-2 метилпропан ами д. Проводят реакцию трет-бутил-5тил-2-фурилкар6амата (т. пл. 24 г, 0,12 моля), полученного ана гично примеру 1 из 5-метил-2-фура боновой кислоты, такую же, как и в примере 2, в результате чего получают 2-изобутанамидо-5-метилфуран (13,4 г), т. пл. , с которьом затем поступают как в примере 4, и получают указанное соединение. Т. кип, 94°С/0,3 мм. Вычислено, %: С 69,9; Н 9,48; N 6,24. . Найдено, %: С 69,7; Н 9,28; N 6,43. П р и м е р 9. N-(н-бутил)-N-(5.метил-фур 2-йл) -3-зтилбутанамид. Указанное соединение получают тем же методом, что и в примере 8, но при использовании диэтилацетилхлорида в виде хлораигидрида карбоновоП кислоты, т. , продукта ,1мм. Вычислено, i: С 71,7; Н 10,02; N 5,57. С,-Н,Ы02. Найдено, %: С 71,6; Н 10,12; N 5,74. Пример 10. N-(н-бутил)-N-(5-метил-фур-2-ил)-диклопентанкарбоксагжд. Указанное соединение получают тем же методом, что и в примере 8, но при использований хлорангидрида циклопентанкарбоновой кислоты. Т. кип. продукта 115С/0,2 мм. Вычислено, %: С 72,3; Н 9,30; N 5,62. С,-Н2зЫО Найдено, %: С 72,5; Н 9,57; N 5,52. П р и мер 11. Ы-метил-Ы-(5-метил-фур 2-ил) -циклопентанкарбоксамид. Указанное соединение получают тем же методом, что и ,в примере 10, но при использовании на конечной стадии йодистого метила, а также хроматографии на силикагеле (этилацетат-петролейный эфир 60-80°, 1/10 об./об. как проявляющий растворитель). Т. кип. продукта 150С/1 мм. Вычислено, %: С 69,6; Н 8,28; N 6,.77. С .. С 66,8; Н 7,71; Найдено, %; 6,37. Пример 12. N-этил-N-(5-метилур-2-ил)-циклопентанкарбоксамид.Указанное соединение получают тем е методом, что и в примере 11, но ри использовании на конечной стадии одистого этила. . кип. продукта .50c/l Mtvi. Вычислено, %: С 70,6; Н 8,67; N 6,34. 13 . Найдено, %: С 70,4; Н 8,47; N, 6,18, Пример 13. N-(5-метил-фур-2-ИЛ-)-N-(н-пропил)-циклопентанкарбоксамид. Указанное соединение получают тем же методом, что и в примере 11, но при использовании на конечной стадии Т. кип. продукта 1-йодпропана. 150°С/1 мм. %: С 71,6; Н 9,01; Вычислено, N 5,96. С 14 На, N02. Найдено,: С 69,5; Н 8,85; И . - ... Пример 14. N-гексил-Ы-(5-ме- ю тил-фур-2-ил) -циклопентанкарбоксамид. Указанное соединение получают тем же методом, что и в примере 10, но при использовании на конечной стадии 1-йодгексана. Т. кип, продукта 120с/ j5 /0,1 мм. %: G 73,6; Н 9,81; Вычислено, N 5,05. С j YH27N02 . С 73,8; Н 9,53; Найдено, N 5,20. Пример 15. Ы-аллил-Ы-(5-метил-фур-2-ил)-циклопентанкарбоксамид. Указанное соединение получают тем же методом, что и в примере 10, но при использовании на конечной стадии бромистого аллила. Т. кип. продукта 94°С/0,08 мм. Вычислено, %:С72,1;Н8,21; N 6,00. Ci4«19N02Найдено,%: С 72,3; Н 8,01; N 6,24, Пример 16. Ы-бензил-N-{5-метил-фур-2-ил) -циклопентанкарбокса21Шд. Указанное соединение получают тем же методом, что и в примере 10, но при использовании на конечной стадии бромистого бензила. Т. кип. продукта 124°С/0,03 мм. Вычислено, %: С 76,3; Н 7,47; N 4,94. С18 21 N0 Найдено, %: С 76,1; Н 7,43; К 5,03. Пример 17. Ы-(н-бутил)Н-(5-тре т-б утил-фур-2-ил)-2-метилпропанам1 д. Указанное соединение получают тем же методом, что и в примере 8, из 5-трет-бутил-2-фуранкарбоновой кислоты. Т. кип. продукта ,07 мм. Далее продукт подвергают очистке при помощи хроматографии на селикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси этилацетат/ /петролейный эфир (60/80°Сг1/10 об./об. Вычислено, %: С 72,4 Н 10,3; , Найдено, %: С 72,2; Н 10,0; N 5,23. Пример 18. N-{фур-2-ил)-N -пропаргилциклогексанцарбоксамид. Получают 2-(циклогексанкарбоксамидо)-фуран так же, как и в примере 6, ,т, пл. 120С, а затем проводят реакка те ни N N ду -2NN -ме N Ч4 N N -2 7б N N ти 1 N N т 1 N т 8 N 60 N т 65 -1 ию его с бромистьам пропаргилом, описано в примере 4, в результакоторой получают целевое соедине. Т. кип. 90°С/0,05 мм. Вычислено, %j С 72,7; Н 7,41; 6,06. С14 «17 N02Найдено, %: С 72,6; Н 7,48; 5,82. Аналогичным способом получают слещие соединения. N-бензил-К-(фурПример 19. ил)-ацетамид. Т. кип, 106 С/0,15 мм. Т. Вычислено, %: С 72,5; Н 6,09; 6,50. CisHijNO. Найдено, %: С 72,,6; Н 6,06; 6,48. Пример 20. N-(фур-2-ил)-Nтилацетамид. Т, кип. 40С/0,05 мм. -Вычислено, %: С 60,4; Н 6,51; 10,10, С Н 9 N02 . Найдено, %: С 60,2; Н 9,97. 21, Н-{фур-2-ил}-МПримернитробензил) -ацетгиадщ.- Т. пл,54 С Вычислено, %: С 60,0; К 4,65; 10,8, Cl3«i2 0 Найдено, %: С 59,8; Н 4,72; 10,9, Пример 22, Ы-аллил-Ы-(фур-ил)-2-метилпропанамид, Т,кип, С/1 мм. Вычислено, %: С 6Р,4; Н 7,82; 7,25. С11 HIS N0,,. . - Найдено, %« С 68,1; Н 7,63; 7,14. Пример 23. М-метил-М-(5-мeл-фyp-2-ил)-бeнзa дад. Т. кип, 4°С/0,08 мм. Вычислено, 4: С 72,5; Н 6,09; 6,50, Cj HjjNOa. Найдено, %: С 72,3; Н 6,31; 6,45. . Пример 24. Ы-аллил-Ы-(5-мел-фур-2 ил)-бензамид. Т. кип. 5С/0,08 мм. Вычислено, %: С 74,7; Н б , 27; 5,81. 15 ts aНайдено, %: С 74,9; Н 6,47;N 6,06. Пример 25, Ы-метил-Н-(5-мел-фур-2-ил)-гептанамид, Т. кип. 0/0,07 мм. Вычислено, %.: С 69,9;. Н 9,48; 6,27, CjjHg NO. Найдено, %: С 69,8; Н 9,49; 6,21. Пример 26i Т -гексил-Ы-(5-мeл-фyp-2-ил)-гeптaнaмид. Т. кип, 6°С/О,09 мм. Вычислено, %: С 73,7; Н 10,7; N 4,77. CjgHj NOg. Найдено, %: С 73,7; Н 10,9; N 4,82. Пример 27. N-(5-метил-ф -2-ил)-N-{4-нитро6ензил)-гептанам Т. кип. 175°С/0,05 мм. Вычислено, %:Сбб,3;Н7,02; N 8,14. .С19 4«204-, Найдено, %: С 66,1 Н 7,06; N 8,09. Вьинеупомянутые соединения ряд фурана были дополнительно охарак зованы при помощи ИК, УФ-спектр ПИИ, и спектров ЯМР. Пример 28.N -(н-бутил) -(5-фенил-фур-2-ил)-2-метилпропан Как и в примере 8,проводят ре между трет-бутил-5-фенйл-2-фурил аматом (т.пл. 8-7°С) , полученным так же, как и в примере 1, из 5нил-2-фуранкарбоновой кислоты, в зультате которой получают указан соединение. Т. кип. ,3 мм Вычислено, %: С 75,7; Н 8,12; N 4,91. . Найдено, %:С 75,5; Н 8,15; N 4,67. Аналогичным образом получают дующие соединения ряда фурана. Пример 29. N-метил-N-(5 нил-фур-2-ил)-циклопентанкарбокса Т. кип. 140°С/0,07 мм. Вычислено, %:C75,8;H7,11 5,20. C H NOaНайдено, %:С76,1;Н7,33; N 5,36. Пример 30. N(н-бутил)-N -(5-фенил-фур-2-ил)-диклопентанк оксамид. Т.кип. 160с/0,05 мм. Вычислено, %: С 77,1; Н 8,09; N4,50. С20 25№2Найдено, %: С 77,1; Н 7,97; N 4, 49. П р и м е р 31. Ы-бензил-Ы-( нил-фур-2-ил)-циклопентанкарбокса Т, кип. 180°С/0,04 мм. Вычислено, %: С 80,0; Н 6,71; N 4, 06. . Найдено, %: С 79,8; Н 6,45; N 4,05. Пример 32. N-(н-бутил)(5-фенил-фуо-2-ил)-гептанамид,. Т. кип. 160°С/0,1 мм. Вычислено, %: С 77,0; Н 8,93; N 4,28. . Найдено, %: С 77,3; Н 9,10; N 4,29. Пример 33. Н-аллил-Ы-(5-фенил-фур-2-ил)-гептанамид. Т, кип. 145°С/0,15 мм. Вычислено, %: С 77,1;, Н 8,09; N 4,50. C oHjgNOg. Найдено, %: С 77,4; Н 7,85; N 4,40. пример 34, N-(н-бутил)(4-хлорфенил)-фур-2-ил -2-метилпропанамид. Т.кип. 152с/0,08мм. Вычислено, %: С 67,6; ,93; N 4,38. . Найдено, %: С 67,5; Н 7,17; N 4,33. Пример 35. N-(н-бутил)-N(ФУР-З-ил)-2-метилпропанамид. Как и в примере 2,проводят реакцию между трет-бутил-3-фурил-карбаматом (т. пл. 120С) , полученным тем же методом, что и в примере 1, из 3-фуранкарбоновой кислоты,в результате которой получают N-(фу.р-3-ил)-2-метилпропанамид, т. пл. 122°С. С последним проводят реакцию,как в лримере 4, я получают N -(н-бутил)-производное. Т. кип. 115°С/0,1 мм. Вычислено, %: С 68,9; Н 9,15; N 6,69. 12 L9 °ZНайдено, %: С 68,6; Н 8,93; М 6,47, Аналогичным образом получают следующие соединения. Пример 36. N-(н-бутил)-N(фур-З-ил)-циклопентанкарбоксамид. Т. пл. 105с/0,15 мм. Вычислено, %: С 71,4; Н 9,00; N 5,97. . Найдено, %: С 71,2; Н 9,23; N 5, 76; Пример 37, Трет-бутил-(5-мегил-2-тиенил)-карбамат. Это соединение получают, тем же етодом, что и в примере 1, за исклюением того, что вместо 2-фуранкарбоовой кислоты используют 5-метил-2тиофенкарбоновую кислоту. Указанный карбамат получают в виде кремовых кристаллов Т. пл, 86-89 С, Вычислено, %: С 56,3; Н 7,00; 6,6. . CioHlsNO S, Найдено, %: С 56,4; Н 7,25; 6,6. Пример 38. N-(5-метил-2-тиеил)-2-метилпропанамид, Полученный в примере 37 карбамат брабатывают аналогично тому, как то описано в примере 2, Указанное оединение получают в виде белых чеуек, Т. пл. 95-97°С, Вычислено, %: С 59,0; Н 7,1; 7,65. CgHjj NOS. Найдено, %; С 59,2; Н G,9; N 7,70. Пример 39. N (5 -мeтил-2ти нил) -циклопропнлкарбоксамид. Это соединение получают тем же методом, что и в примере. 38, в виде тускло-желтых кристаллов, т. гш„ 15 161°С. Вычислено, %: С 59,6; Н 6,lj N 7,70. . NOS. Найдено, %: С 59,5; Н 6,1; N 7,85. П р и -м е р 40. N-(н-бутил)Ы-{5-метил-2-тиенил)-циклопропилкарбокса1«1ид. Это соединение получают тем же методом, что и в примере 2, в виде светло-желтого маслянистого продукта. Т. кип. 109-110°С/0,7 NLM. Вычислено, %: С 65,8: Н 8,0; N 5,9. Cj,, Найдено, %: С 65,6; Н 8,2; N 5,8, Пример 41 (получение исход ного продукта). N(3-кapбoмeтoкcи 5 мeтил 2 тиeнил) Циклопропилкарбоксамид. В перемешиваемый раствор метил-2 -амино-5-ме.тил-З-тиофен-карбоксил ата Cl7,l г, 0,1 моля) в безводном пири дине (100 мл), поддерживаемом при О С(. в течение 40 мин по каплям вво дят хлорангидрид циклопропанкарбоно вой кислоты (10,9 г, 0,105 моля). Следующие 4 ч реакционную смесь пер мешивают при температуре ниже 10®С, затем; в течение ночи. - при комнатно температуре и 1,5 ч в условиях обра ного охлаждения. Избыток пиридина выпаривают под пониженным давлением а остаток растворяют в хлороформе (200 мл) и последовательно экстраги руют 2 Но нее, HjiO, 2н. NaOH и , Высушенный над сульфатом натрия (NajS04) органический раствор выпаривают, а остаток перекристаллизовывают из этилового спирта, в результа те чего получают требуемый амид в ви де желтых кристаллов (11,1 г, 46%) Т. пл. 121-123°C. Вычислено, %. С 55,2; Н 5,4; N 5.85. C -HjgNOgS. Найдено, %; С 55,3; Н 5,3; N 5,70. Пример 42 (получение проме жуточного продукта), N-(5-метил 2-тиенил)-циклопропилкарбоксамид. Горячий раствор полученного выше сложного эфира (14,8 г, 0,062 мо ля) в кодлидине (50 мл) добавляют к горячему раствору двойного гидрата йодида лития (40,8 г, 0,24 моля) в коллидине (80 мл), находящегося под атмосферой азота,, Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч, охлаждают и экстрагируют диэтилозым эфиром ( мл) и 4 и. ЕС2 (400 мл). Органический . слой последовательно промывают Н2О, 2м, NaOH и HgiO. После выпаривания осушенного при помощи эфирата сульфата натрия раствора получают требуемый продукт в виде кремового вещества, (7,3 г, 65%). Т. пл, 159-1б1®С, Вычислено, %: С 59,6; Н 6,1; N7,70. С НцКЮБ. Найдено, %: С 59,5; Н 6,1; N 7,85. Пример 43. Ы-аллр1л-Ы-(5-мe тнл-2 тиeнил) -циклопропилкарбоксамид, К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,49 г, 0,0204 моля) в сухом ДМФ (50 мл) в течение 30.мин добав.ляют раствор описанного выше амида (3,7 г, 0,0204 моля) в сухом (25 мл). В течение последующих 1,5 ч темную реакционную смесь перемешиваю при комнатной температуре, а затем добавляют бромистый аллил (2,72 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего ДМФ выпаривают под вакуумом. Остаток экстрагируют эфиратом (100 мл) и Н2О (100 мл), Органический слой промывают Н2О (50 мл), высушивают Na2SO.и перегоняют, В результате получают требуемый продукт в виде практически бесцветного масла кип. 124-127°С/ (3,1 г,. 69%) . Т /0,6 1.ЛМ. С 65,15; Н 6, Вычислено, %: N 6,3. .NOS. Найдено, %: С 65,00; Н 6,6; N 6,0. Пример 44. N-(п-бромбензил)-N (метил-2-тиенил) -циклопропилкарбоксамид. Указанный амид получают в виде бесцвб:тного масла (56%), т. кип, 187191С/О, 4 5 мм, тем же методом, что и в предьщущем примере,- При охлаждении масло отверждается с образованием белых кристаллов (т. пл« ) , которые могут быть перекристаллизованн из петролейного эфира. Вычислено, %: С 54,85; Н 4,6; N 4,0. Cj Hj BrNOS. Найдено, %: С 54,60; Н 4,8; N 4,2, Пример 45, N-(н-гексшт)-NЧЗ-карбэтокси-5-этил-2-тиенил)-2 метилпропанамид, L- Конверсию этил 2-амино-5-этил-3«гтиофенкарбоксилата в N-(3-карбзтокси-5-этил-2-тиенил)-2-метилпропанамид ос тдествляют при помощи метода, описанного в примере 41, В результате алкилртрования неочищенного продукта йодистым н-гексилом, методика которого описана в примере 43, получают указанное соединение в виде светло-желтого масла. Т. кип, 145-147°С/0,25 мм Спектры ЯМР показали, что полученны продукт является требуемым соединением. Пример 46. 5-ЭТИЛ-2-(N-H-гексил-2-метилпропанамидо) -3--тиофен карбоновая кислота. К раствору (11,1 г,0,0314 ,ля) , описанного в предыдущем примере, в этаноле (25 гдл) добавляют раствор гидроксида калия (1,758 г) в воде (10 мл),и в течение 4 дней реакционную смесь поддерживают при комнатной температуре. Раствор упар вают до четверти объема при и добавляют большой избыток 2н, ЯС. Полученный продукт экстрагируют хло роформом и получают светло-желтое масло. Его перекристаллизовывают из петролейного эфира (т. кип, бО--80 с в результате чего получают указанно соединение в виде белых кристаллов, Т. пл., 98-101°С, Вычислено, %: С 62,8; Н 8, 3 ; N 4,3. , %: С 62,7; Н 8,0; Найдено, 4,2. 47, N-(н гексил)-N П р- и м е р -(5-этил 2-тиенил)2-метилпропанамид Описанную в предшествующем приме ре карбоновую кислоту (3,0 г) в течение 25 мин нагревают при 200-210°С Охлажденную реакционную смесь раство ряют в хлороформе (25 мл) и промывают последовательно 2н„ NaOH (25 мл)и HgO (3x25 мл), Осушенный при помощи , органический раствор выпари вают, а остаток очищают при помощи препаративной газо-жидкостной хрома тографии. Спектральные данные (вклю чая масс-спектры), подтвердили идентичность полученного соединения. Пример 48. N-(З-карбометок си-5-метил-2-тиенил)-2-метилпропан аь1ид. К перемешиваемому раствору метил-2-амино-Б-метил-З-тиофенкарбоксилата (34,2 г, 0,2 моля) в сухом гексаметилфосфорамиде (100 мл), поддерживаемом при температуре , в течение 40 мин по каплям приливают изо бутирилхлорид (22,4 г). В течение сл дующего чр,са температуру поддерживают на этом же уровне, а затем в тече ние 16 ч реакционную смесь выдержива ют при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в воду (1600 мл), а выпавший желтый осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают при 50°С. После перекристаллизации полученного продукта из петролейного эфира (т. кип. 60 ) образуются.кристаллы кремового цвета (39,6 г, 98%). Т. пл. 636Б°С. 14 С 54,8; Н 6,2; 13 Вычислено, 5,8. CiiH gNOoS, Найдено,%: С 54,9; Н 6,4; N 6,1, Пример 49 (получение промежуточного продукта). N-(5-метил-2тиенил) -2--метилпропанамид. Полученный в предшествующем примере продукт обрабатывают в соответствии с методом,- который описан в примере 42. В результате получают указанное соединение в виде белого твердого вещества (14,8 г, 54%), т. пл. 9б-97 С, Вычислено, %: С 59,0; Н 7,1; N-7,65.. ., N05. Найдено, %: С 59,2; Н 6,9;N 7,70. . Пример 50. N-бeнзил-N-(5метил-2-тиенил) -2-метилпропанамид. При помощи описанного в примере 43 метода проводят конверсию полученного в предшествующем примере соединения в целевое соединение, которое получают в виде светло-желтого масла (4,15г, 61%). Т. кип. 132-134с/0,3 мм). Вычислено, %: С 70,3; Н 6,95; N 5,1. С(,Н,,Ы08. Найдено, %: С 70,1; Н-7,10; N 5,2. Пример 51. N-(н-гексил)-N(5-метил-2-тиенил)-2-метилпропанамид. При ПОМО1ДИ описанного в примере 43 метода из N-(5-метил--2-тненил)-2-метилпропанамида получают указанное соединение в виде практически бесцветного масла (4,1 г, 11%), Т. кип. 109111°С/0,35 мм. С 67,4; Н 9,4; Вы.числено, N 5,2. СЪ-Н25 03. С 67,2; Н 9,2; Найдено, %: N 5,1; . П р и м ер 52. (промежуточный продукт) . 1Я-(2-метилпиррол-2-ил)-адет1-Метил 2-нитропиррол (15,0 г, 0,1189 моля) в уксусном ангидриде (60 мл) и триэтиламин (150 мл) подергают гидрогенизации над окисью платины (1,50 г) при комнатной температ5ре под давлением. Реакцию прерывают в тот момент, когда поглотилось 3,3 эквивалента водорода. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают под вакуумом, .в результате чего получают темный маслянистый продукт (18,1 г). Его подвергают хроматографической разгонке на селикагеле при использовании в качестве растворителя 10% смеси этил ц етат-эфир, В результате получают розрачное масло (8,7 г), легко обесвечивающееся при действии света и/ ли воздуха. Его перегоняют под вакуумом и получают бесцветное масло (7,20 г, 44%).. Т, кип. (воздушная баня) ,15 мм. Масса иона, определенная по масс-спектру, составляет 138, а структура указанного соединения подтверждена при помощи инфр.акрасных спектров и спектра протонного магнитного резонанса.

Пример 53 (промежуточный продукт). 2-Метил-Н-(1-метйлпиррол2-ил)-пропанамид,

Соединение (т. пл. 122-124 с) получают тем же методом, что и в примере 52.

Пример 54. Ы-бутил-Н-(1-метилпиррол-2-ил)-ацетамид.

При перемешивании под атмосферой азота к N-l-мeтилпиppoл-2-ил)-ацетамиду (3,20 г, 0,0231 моля) в сухом диметилформамиде, поддерживаемом при температуре менее О-с, медленно добавляют 50%-иую смесь гидрид натрия масло (1,11 г, 0,0231 моля), после Введения смесь в течение 30 мин перемешивают при .0°С, а затем дают возможность повыситься температуре до 15°С, после чего вводят йодид н-бутила (8,50 г, 0,0461 моля). Реакционную смесь перемешивают при комнатной, температуре в течение ночи, затем выливают в воду (200 мл), экстрагируют эфиром (4x50 мл), Объединенные экстракты промывают водой ( мл) и осушают при помощи сульфата магния.. Растворитель отгоняют под вакуумом, а оставшийся маслянистый продукт перегоняют. В результаjTe получают бесцветное масло (3,72 г, 83%), т, кип. (воздушная баня) 100с/ /0,4 мм.

Вычислено, %: С 68,О,Н 9,3; N 14,4;О 8,2.

Сц .

Найдено,. %: С 67,7; Н 9,6; N 14,25 О 3,0.

П р и м е р ы 55 и 56. Аналогичным образом получают:

N- (1-метилпиррол-2-ил)-(2-пропенил)-а11етамид,т.кип. (воздушная баня) 100°С/С,4 мм.

Вычислено. % С 67,4; Н 7,9; N 15,7; О 9,0.

..

.Найдено, %: С 67,2; Н 7,9; N Д5,8; о 9,0.

1 -бутил-2-метил-Ы-(1-метилпиг рол2-ил)-пропанамид, Т. кип. (воздушная баня)°110С/0,6 мм.

Пример 57 (промежуточный продукт). 2-Meтил-N-(l-мeтилпиppoл-3ил) -пропанамид .

1-Метил-З-нитропиррол (30,4 г, .0,2410 моля) в 2-метилпропановом ангидриде {200 мл) .и триэтиламин (340 мл) подвергают гидрогенизации над окисью пгатины (3,0г) при комнатной тэмпера-./ре и давлении 4,2кг/см. Расход водсгОда соответствует теоретическому. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают под вакуумом, В результате получают темное, масло, которое растворяют в этилацетате и промывают 15%-ным водным раствором карбоната натрия, а затем водой. После этого органический слой осушают и выпаривают под вакуумом. Образовавшееся желтовато-коричневое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат-четыреххлористый углерод, в результате чего получают бесцветный игольчатый продукт (17,13г. 43%) , т. пл. 125-125,,

Вычислено, %: С 65,0; Н.8,5; N 16,85; о 9,9.

.

Найдено, %: С 65,1; Н 8,3; N 16,7; о 9,9.

Пример 58 (промежуточный продукт). Аналогичным образом получают N-(1-метилпиррол-З-ил)-ацетаМИД, т. пл. 120-120,5°С.

П р и м е -р 59. 2-Диметил-Ы-(1метилпиррол-З-ил)-прЪпанамид.

2-.Метил-К- (1-метилпиррол-З-ил) -лропанамьд (2,5 г, 0,015 моля) в сухом

диметилформамиде (10 мл)охлаждают до температуры ниже и перемешивают под атмосферой азота .в процессе введения в него 50.%-ной.. смеси гидрид натрия-масло (0,73 г, 0,0152 моля).

После введения реактанта смесь перемешивают при в течение 30 мин, а, затем повышают температ.уру до 15°С и вводят йодметан (4,30 г, 0,0302 моля) . Реакционную смесь перемешивают

при комнатной температуре в течение ночи, а затем выливают в воду (200мл); после чего .смесь экстрагируют эфиром (4x50 мл). Объединенные экстракты пpo ttJвaют. водой (3x50 мл) и осушают при помощи сульфата магния. Растворитель выпаривают под вакуумом и получают твердое вещество, которое при -10°С высаждается из пентана в виде белых хлопьев (2,11 г, 78%).

Вычислено, %: С 66,60; Н 8,95;

N 15,6.

CioHiaNaO.

Найдено, %: С 66,35; Н 8,70; N 15,6.

Примеры 60-67. Аналогично получают J

2-метил-Н-(1-метилпиррол-З-ил)-N-(2-пропенил)-пропанамид, т. пл. 54-54,5°С.

Вычислено, %: С 69,9;.Н 8,8; N 13,6; О 7,8. .

Найдено, %:С69,7; Н8,7; N 13,5; О 7,5.

М-бутил-2-метил-Ы-(1-метилпиррол-3-ил)-пропанамид, т. пл. 57-57,.

Вычислено, % С 70,20; Н 10,0; N 12,6; о 7,2.

.

Найдено, %: С 70,15; Н 9,7; N 12,6; о 7,5. Ы-гексил-2-метил-Ы-(Т-метилпирр -3-ил)-пропанамид, т. пл. 31-31, Вычислено, %: С 71,95; Н 10,5; N 11,2; О 6,40. CisHj NzO Найдено, %: С 71,70; Н 10,-3; N 11,1; 06,65. 2-метил-Ы-(1-метилпиррол-З-ил) (фенилметил)-пропанамид, т. пл, 73 74С. Вычислено, 1: С Н 7,90; N 10,9; О 6,65, . Найдено, %: С 74,7; Н 7,5,5; N 11,2; О 6,4. 2-метил-м-(1-метилпиррол-З-ил)- 4-бромфени-лметил} -пропанамид, т.пл. 88-89 °С. Выаислено, %: Р 57,3;Н 5,7; Вг 23,8f Ы 8,4; О 4,8, Cjfe Hj BrNgO. Я 5,7; Найдено, %; С 57/1/ Вг 23,6; N 8,1; О 5,5. Ы- (1-меГилпиррЬя-З-ил) -N- (2-про пенил)-ацетамид, т. кип, (воздушна баня) 120°С/0,4 . 67И; К 7,9; Вычислено, з: С 15,7; о 9,0. . Найдено, %: С 67,4; Н 8,0; 15,6; о 9,1. ff-бутилЧ4 {1-метилпиррал-3-ил)-ацетамид,т.кип.(воздушная баня)11 /0,5 4M. С 68,00; Н Вычислено, 14,40;о 8,2. N ,0. Найдено, %: ,67,75; Н 9,3; N 14,25; О 8,5. К-(1-метилпиррол-З-ил)-N-(фенил метил) -ацетамид, т. кип. (воздушна баня) ,4 M. Вычислено,, %: С 73,7; и 7,0; N 12,3; О 7,0. Cj4Hi N O. Йайдено, %: С 73,4; Н 7,0; N 12 О . Пример 68 (промежуточный ЯУКт). М(3-кар6оксиметил-5-фенилwтиeнил)-бензамид. Метил-2-с1мино-5-фвнил-тиофен-3боксилат (1,3 г, 0,0055 моля), пол ченный пр использовании цианоацет та вместо этилцианоацетата,в гекса метилфосфораимиде (20 мл) перемешив ют и обрабатывают хлористым бензои (1,56 г, 1,28 мл, 0,011 моля). Ра вор перемешивают 2 ч, затем вылива в воду (750 мл), выдерживают в теч ние ночи, после чего отфильтровыва рт целевой продукт (1,31 г), т. пл . П р и м е. р 69. N-(3-карбоксим тил-5-фенил-2-тиенил)-циклогексанк боксамид. 1318 Соединение (т. пл. 121-122°С) попучают методом, описанным в примере 68. Пример 70. N -(5-фенил-2тиенил)-бензамид. а.Двойной гидрат йодида лития (25,5 г, 0,168 моля) в коллидине (50 1лл) f находящийся под атмосферой азота, перемешивают и кипятят с обратным холодильником до полного растворения. Добавляют амидоэфир (по примеру 68) (17 г, 0,053 моля) в теплом коллидине (400 мл), полученный раствор перемешивают и кипятят с обратным холодильником 48 ч. Охлажденный раствор смешивают со смесью 5н. НС (800 мл, 4 моля) и льда, экстрагируют хлороформом, промывают насыщеннш раствором кислого карбоната натрия, сушат сульфатом натрия и выпаривают. В результате получают полуотвержденное вещество. Его нагревают под вакуумом с водой для удаления оставшегося коллидина, смешивают с насыщенным раствором кислого карбоната натрия, осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают целевое соединение (7,85 г), т. пл. 202-203 С. б.Указанное -соединение можно также получить из гидрохлорида 2-амино5-фенилтиофена (2,1 г, 0,01 моля), растворяют в гексаметилфосфорамиде (20 мл) под атмосферой азота, обрабатывают.триэтиламином для освобой(дения амина, Затем - хлорис.тым бензоилом (2,1 г, 0,015 моля, . 1,73 мл), перемешивают в течение 1,5ч, после чего смешивают с водой (400 мл) и получают указанный амид.(1,52 г), т. ил. 202-203°С, который после переясристс1ллизации из этилового спирта образует желтые микро-прямоугольные кристаллы. Пример 71. N-(5-фенил-2тиенил)-циклогексанкарбоксамид. Соединение (т. пл. получают из N-(3-карбоксиметил-5-фенил-2-. тиенил) -циклогексанкарбоксамида (31, 1г0,1 моля) и LiJ2H20 (48,1 г, 0,32 моля) путем кипячения их в колбе с обратным холодильником в коллидине (125 мл) согласно методу, описанному в примере 70а. Это соединение можно также получить методом, описанным в примере 700,, с использованием в качестве ацилирующего агента циклогексанкарбоновой кислоты. Продукты, полученные двумя указанными способами, спектрально идентичны и имеют т.пл. 175С. Пример 72. N-п-хлорбензолN-(5-фенил-2-тиенил)-бензамид, К перемешиваемому и охлажденному на льду раствору гидрида натрия ( моля) (из 40-50% NaH в масле 0,74 г) в диметилформамиде (25 мл.) добавляют амид по примеру 70 (2,8 г, 0,01 моля) в диметилформамие (25 мл). Смесь перемешивают 0,5 ч, брабатывают раствором хлорис ого -хлорбензила (3,22 г, 0,02 моля) ДМФ (15 мл) со следами NaJ. Смесь еремешивают сначала при температуе, достигаемой охлаждением в ледяной бане, а затем в течение ночи ри комнатной температуре, после его 3 ч кипятят с обратным холодильником до .полного протекания реакции. МФ выпаривают, к остатку добавляют воду, образовавшийся продукт экстрагируют хлороформом, хлороформенные экстрактысушат сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают„ Получают К п-хлорбензил бензамид (2,07 г) в виде вяз::ого масла, т, 1сип„ 240-245 С/0,35 мм рт.ст.

Масс-спектр 403 м/е.

Примеры 73-7б„ Аналогично примеру 72 получают -следующие соади нения:

N-бутил- -(5-фенил-2 тиенил)-бенз амид, вязкое масло, т.кип, 232- ,25 мм, п1,1,6338.

Масс-спектр 335 м/е.

К-аллил-Н-(5-фенил 2 тиенил)-циклогексанкарбоксамид, масло, т« кип, 178 180°С/0,3 мм, 1,6028.

.

Масс-спектр 325 м/.ё;

Ы-метил-Ы-(5-фенил 2-гиенил)-циклогексанкарбоксамил. т, пл. .®С.

М-матил-Ы- (фенил 2--тиенил) -бенз- ам21д, т„ Ш1. 128°С..

Примеры 77-79, Способом, описанным в примерах 29-34, получают соединения ряда фурана:

N-(н-бутил)(3-трифторметилфеНИЛ) -фур-2-ил -2-метил--пропанаг шд, т. кип. 135°С/0,15 мм.

Вычислено, %: С 64,6; Н 6,28 N 3,96.

,

Найдено, %; С 64,5; Н 6,13 N 3,82.

N мeтил-N 5 {3-трифторметилфенил) ФУР-2-ил1-2-метилпропанамид,, -s, шт. 68°С;

Ы(н-бутил-Н-1,5-(4 метокснфенил) -фур-2-ил 2-метилпропана 1 ИД,т.кип.

1бО°С/-0,15 глм.

Вычислено, %: С 71,7; Н 10,0 N 5,57.

С|5 25 °2Найдено, %: С 71,9j Н 9,83; N 5,3t).Примеры 80,81. Способом, описанным в примере 35, получает следующие соединения ряда фуранаг

N -(н бутил)-Н(фур-З-ил)-гептанамид, т. кип. мм,

Вы шслено, %; С 7i,7;H lO,OslM 5,57,

CiS 25N°2

Найдено, %: С 71,9; Н 9,83 N 5,30.

М-метил-Ы- (ФУР--2-ИЛ) тептаиамнд, т. кип. 95-100 0/0,15 мм.

с 68,9; Н 9,15;

Вычислено,

N 6 ; 6 9 ,

.

С 69,1; Н 9,05;

Найдено, N 6,40.

Пример 82 (промежуточный продукт) . N-(5 метил--2 тиенил) 2 метилпропанамид.

N-(3-карбоматокси-5-метнл-2-тиенил)-2 метилпропанамид (4,1 г, 6,017 молл) , полученный по гметоду, описанному в примере 48, растворяют в горячем коллидине (10 мл) к добавляют к смеси двойного гидрата йодида лития (10,1 г, 0,06 моля) в коллидине (20 мл), находящегося под атмосферой азота. Реакционную смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 48 Чу охлаждают и экстрагируют эфиром (Зх Х50. мл) и 5 и. соляной кислотой (50мл Эфирный слой промывают водой (25мл), сушат сульфатом натрия и выпаривают. В результате получают требуемое соединение в виде белого вещества (2,7г 47%) , т. пл. 96-97 С. Полученное соединение оказалось идентичным соединением, полученному в примере 38.

Пример 83. N-(н-бутил)N(5-мет-ил-2-тиенил) -2-метилпропанамид

Продукт примера 82 алкилируют метдом, описанным в примере 2, и получают требуемый продукт в виде практически бесцветного масла .{4,1 г, 71%) т. кип. 11б-119°С/0,6 мм, 1,5075.

Пример 84 (промежуточный продукт). 5 Метил-2(2-метилпропанамидо)-3-тийфенкарбоновая кислота.

Сложный эфир из примера 48 обрабатывают двойны1у1 гидратом йодида лития, как в примере 42, и получают декарбоксилированный N- (5.-метил-2- иенил)-2-метилпропанамид, т. пл. 96-97-Cf выход 54%.

Водные щелочные экстракты подкисляют концентрированной соляной кис(гготой, в результате чего выпадает осадок. Его отфильтровывают, вают водой и перекристаллизовывают из водного этанола. Получают целевое соединение в виде белых игольчатых кристаллов (23%) , т. пл. 160162°С.

Пример 85 (промежуточный продукт) . N-(3-карбометокси-5-метил--2-тиенил)-фенилацетамид,

.-По способу, описанному в примере 48, с использованием хлористого феннлацеткла.вместо изобутилхлорнда получают целевое соединение в крис1аллич.еском виде (98%), т. пл. 107ЮЭ С.

П р и м е р 86 (промежуточный продукт). N-{5-метил-2-тиенил)-фенилацетамкд..

Продукт., полученный в примере 85, обрабатывают двойны. гидрате йодида лития, как в примере 42« Указанное соединение получают в виде кремовых игольчатых кристаллов (/5%), т. пл 127-129 С, после перекристаллизации из системы метанол-петролейный эфир (т. кип. 60-80 С). Пример 87. Ы-метил-М-(5-ме тил-2-тиенил)-фенилацетамид. Продукт примера 86 алкилируют йодометаном,как в примере 2,и получают требуемое соединение (59%), т. пл. 77-7Э°С, из циклогексана. Пример 88. Ы-аллил-Ы-(5-метил-2-тиенил)-фенилацетамид. N-(5-метил-2-тиенил)-фенилацетамид, полученный как в примере 86, алкилируют бромистым аллилом, как в примере 2. Требуемое соединение получают в виде светло-красного масла (63%), т. кип. 144-145 С/0,25 ,5742. Формула изобретения Способ получения ациламинозамеще ных 5-членных гетероциклических про изводных общей формулы I 3-Fl-Mi 2 COR, Z - кислород или сера или груп па N-R, где R - С -Сд-алкил R|- С -С алкил, С2,-С,-алкенил и Cj-С -алкинил, бензил, замещенный по крайней мере одной гр пой, выбранной из группы, включающе водород,галоген и нитрогруппу; Rg- С -Су-алкил, Cj-Cjp-циклоал кил, фенил.и бензил; Rj- водород, Сц-С -алкил и фенил, замещенный по меньшей мере одной группой, выбранной из группы, включающей водород, галоген, трифторметил и Cj-Сд-алкокси, причем, когда Rj- водород, то не метил, и если R|- метил, этил или бензил; отличающийся тем, что ацилпроизводное общей формулы. -t/T-H где Z, R и Roимeют указанные зна- чения; R - водород или COOR, где R водород или С{-С4 -алкил, подвергают взаимодействию с гидридом щелочного металла, полученное соединение обрабатывают алкилирующим агентом формулы , . . где Х - галоген, а имеет указанные значения, в инертном растворителе при температуре от до комнатной с. последующим, если R - не водород, декарбоксилированием при 200-210с с предшествующим, в случае необходимости, гидролизом группы R гидроокисью щелочного металла в инертном растворителе. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе .1. Патент Бельгии 819088, кл. С 07 d, 1974. 2. Патент Бельгии № 767244, кл. С 07 d, 1971.