Способ получения производных 14-гидроксиморфинана Советский патент 1980 года по МПК C07D221/28 A61K31/485 

Изобретение относится к новому способу получения производных 14-гидроксиморфинана общей формулы (I) N-CHQ-B где R - циклобутил или циклопропил R - водород Или низший алкил, обладающие ценными фармакологическими свойствами. Известен 12-стадийный способ получения Н-циклоггропилметил-14 рг-гидрокс -3-метоксиморфинана, N-циклобутилметил-14 |Ь-гидрокси-3-метоксиморфинана N-циклопропилметил-3,14}Ь-дигидроксиморфинана и Н-циклобутилметил-3,14р-дигидроксиморфинана, вк.гаочающий обработку 7-метокси-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталенона 1,4-дибромбутаном и трет-амиловым спиртом в присутствии СИЛЬНОГО основания для образования спирокетона, который обрабатывают раствором ацетонитрила в присутствии н-бутиллития с получением 1-гидрокси-7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-2,2-тетраметилен-1-нафталенацетонитрилазатем 1-нитрильную группу преобразуют в 1-(2-аминоэтил)-группу, после чего КИСЛОТНЫМ гидролизом получают аминопроизводное 9-гексагидро-6-метоксифенантрена, которое через стадии, эпоксидирования и ацилирования преобразуют в производные 14-гидроксиморфинана 1. Цель изобретения - расширение сырьевой базы для синтеза морфинановых производных и упрощение процесса. Цель достигается способом, заключающимся в том, что соединение общей формулы (II) где R - циклобутил или циклопропил. низший алкил., восстанавливают бором в инертном органическом растворителе при .50-115°С и полученный комплекс бора с соединением общей формулы (III) , , LlN-CHj-B OT/LoH где R - циклобутил или циклопропил а R - низший алкил, обрабатывают фосфорной, рртофсэсфорной или пирофосфорной, предпочтительно водной, кислотой, предпочтительно безводной фосфорной кислотой и пятиокисью фосфора для получения соединения общей формулы (IY) где R, R имеют вышеуказанные значе ния, и.при желании превращают полу ченное соединение расщеплением RO - эфирной группы в соединении общей формулы (V) где R - циклобутил или циклопропил, обработкой NaSC2Hg-, бромистоводородной кислотой, трехбромистым бором или хлористоводородным пиридином с последующим выделением целевого соединения известными методами. Для восстановления соединения общей формулы (II) используют бор предпочтительно в виде диметилсуль фида бора или бора, генерированного в результате реакции борогидрида натрия и трехфторйстого бора или борогидрида натрия и бортрехфто ристого тетрагидрофуранового комал:е са, или борогидрида натрия и алкил эфирата трехфторйстого бора. Бор используют предпочтительно всоотношении 1 моль соединения фор мулы (II) к 1,33-2,0 моль бора. При мер 1. 2-Циклобутилкарбо нил-1-(п-метоксибензил)-1,2,3,4,5,6 8-октагидроизохинолин. Триэтиламин (22,2 г, 0,22 моль) медленно добавляют к 1-(п-метоксибензил) -1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроизохинолиновому гидрохлориду (29,4 0,1 моль), растворенному в 200 мл хлористого метилена, при перемешив нии и охлаждении в ледяной ванне. Затем к ймеси прикапывают при перем шивании хлористый циклобутилкарбони (13 г, 0,0107 моль) в 30 мл хлористого метилена, поддерживая при этом температуру равной 0-(+5)С. После перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч при комнатной температуре добавляют 100 мл воды, смесь окисляют добавлением 50 мл 100%-ной серной кислоты и слой хлористого ме тилена отделяют. При желании раство хлористого метилена, содержащий целевое соединение, можно использовать для следующей ступени непосредственно или его можно концентрировать и получить масло, которое при отстаивании отверждается. После рекристаллизации образца такого твердого материала из ацетона получают кристаллический продукт, т.пл. 89-91°С. Различные органические третичные амины, обычно применяемые в качестве протоновых акцепторов в реакциях ацилирования, можно заменять на триэтиламин в вБниеуказанной реакции. Такие амины - это три(низшие)-алкиламины, например триметиламин, триэтиламин и им подобные, пиридин, диметиланилин, N-метилпиперидин и т.д. Пример 2. 2-Циклобутилкарбонил-9,10 эпокси-1-(п-метоксибензил)-пергидроизохиВОЛИНЫ. Способ А. Окисление надуксусной кислотой. К раствору 2-циклобутилкарбонил-1-(п-метоксибензил)-1,2,3,4,5,6,7, 8-октагидроизохинолина (0,1 моль) в 230 мл хлористого метилена добавляют надуксусную кислоту (40%-ную., 23,8 г, 0,12 моль) с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась равной 30-35°С. После перемешивания полученного раствора прикомнатной температуре в течение 1 ч добавляют 200 мл воды, а избыток надуксусной кислоты разрушают 100 мл 10%-ного раствора бисульфита натрия. Фазу хлористого метилена отделяют и концентрируют при пониженном давлении, что дает маслянистой осадок, состоящий согласно газовой хроматографии из изомерных целевых эпоксидов в соотношении 23:78. Два эпоксида могут быть разделены при желании на хроматографической колонке с использованием окиси алюминия или окиси кремния (проявление диэтилэфиром). Температура плавления эпоксида транс-конфигурации 82-84 С, а эпоксида цис-конфигурации 82-84°С, конфигурация определяется относительно п-метоксибензиловой группы и оксирановой группы. Способ Б. Окисление пертрифторуксусной кислотой. к раствору 2-циклобутилкарбонил-1-(п-метоксибензил)-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроизохинолина (0,05 моль) в 125 мл хлористого метилена добавляют карбонат натрия (, 0,19 моль) и смесь охлаждают до 0°С. Раствор пертрифторуксусной кислоты изготовляют путем смешивания трифторуксусного ангидрида (16,6 г, 0,077 моль) и 90%-ной перекиси водорода (2,94 г, 0,077 моль) в 35 моль хлористого метилена при 0°С. Раствор перкислоты прикапывают к реакционной смеси с такой скоростью, что температура реакции поддерживается от О до . По окончании прикапывания реакционную массу перемешивают в течение 0,5 ч при температуре от О до , а избыточную перкислоту разрушают 10%-ным раствором бисульфита натрия при перемешивании, пока не прекратится выделение углекислого газа. Фазу хлористого метилена вымывают водой, высушивают безводным сульфат натрия и концентрируют при пониженном давлении до маслянистого осадка состоящего согласно газовой хромато рафии из изомерных эпоксидов при соотношении транс;цис около 35:65. Пример 3. 2-Циклобутилкарбонил-9,10-дигидрокси-1(п-метоксиб зил) -пергидроизохинолин. Смесь изомерных эпоксидов пример 2 окисления надуксусной кислотой растворяют в 300 мл ацетона и охлаж дгиот до . К этому раствору приливают сначаша 30 мл воды, а затем 30 МП концентрированной серной кислоты с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась ниже . После перемешивания реакционной смеси в течение 1,5 ч при 25С добавляют 150 мл воды и 300 мл толуола. Полученную двухфазную смес подщелачивают раствором гидроокиси натрия и слой толуола отделяют и ко центрируют до маслянистого остатка, Это масло, перемешанное с 300 мл ци логексана, дает суспензию белого твердого вещества, которое собирают на фильтре. Это вещество включает в основном целевой транс-диол, соде жащий, как показывает газовая хроматография, изомерный транс-диол. В ход транс-диола определяется по исходному амину и составляет 75%. Цик логексановый фильтрат обрабатывают серной кислотой для получения транс диола с выходом 10%. Дальнейшую очи ку белого твердого вещества осуществляют путем кристаллизации из аце тонитрила для получения соединения с т.пл. 145-147 С. Вместо концентрированной серной кислоты, использован ной выше, можно применять другие кислоты, такие, как азотйая, хлористоводородная, бромистоводородная или сильные органические кислоты, например алкилсульфокислота, трифтрруксусная кислота. Пример 4. 2-Циклобутилметил -9,10-дигидрокси-1-(п-метоксибензил) -пергидроизохинолин. К раствору 2-циклобутилкарбонил-9,10-ДИГИДРОКСИ-1-(п-метоксибензил) -пергидроизохинолина (30 г, 0,08 мол в 300 мл тетрагидрофурана добавляют диметилсульфид бора в чистом раствор (14 мл, 0,14 моль) с помощью игольчатого шприца, в атмосфере азота. Полученную смесь нагревают 2 ч, а за тем концентрируют при пониженном дав нии для удаления растворителя, Образовавшийся борный комплекс цикло бутилметилового амина можно использовать непосредственно для следующей реакции или можно гидролизовать водной кислотой, например хлористоводородной, для получения целевого диола примера .3, т.пл. 120-122 0. Восстановление амидо-функции транс-диола примера 3 соответствующими борными соединениями также дает целевой продукт. Пример 5. Циклобутилметил-14 -гидрокси-3-метоксиморфинан. Способ А. Циклизация борным комплексом. К остатку борного комплекса от реакции восстановления бора (0,08 моль)из примера 4 добавляют 320 г безводной фосфорной кислоты (полученной из 85%-ной фосфорной кислоты и пятиокиси фосфора) и 50 г пятиокиси фосфора. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч, а затем при 70-75с в течение 4 ч. Реакционную массу разбавляют ;200 мл воды, а затем выливают в смесь 600 мл концентрированной гидроокиси аммония и 1 л осколков льда. Смесь экстрагируют 400 мл гептана и гептановый экстракт высушивают сульфатом натрия. Концентрация высушенного гептанового экстракта дает 23,1 г (выход 85%) целевого продукта в виде масла. Это масло растворяют в ацетоне и обрабатывают безводным хлористым водородом для получения кристаллической хлористоводородной соли целевого продукта, т.пл. 248-250 ССпособ Б. Циклизаций бе3 борного комплекса любого типа. 1,5 г 2-циклобутилметил-9,10-дигидpoкcи-l- (п-метоксибензил) -пергидроизохинолина и 16,0 г безводной фосфорной кислоты перемешивают при 80-85°С в течение 23 ч. Реакционную смесь разбавляют 20 мл воды и выливают в смесь льда и 35 мл концентрированной гидроокиси аммония. Смесь экстрагируют 40 мл хлористого метилена и экстракт хлористого метилена концентрируют для получения 1,15 г масла. По данным газовой хроматографии масло содержит 57% N-циклобутил- метил-14 4-гидрокси-3-метоксиморфи- на, 27% дегидрированного побочного продукта и 15% нециклизованного исходного продукта. Пример 6. Левовращаиощий Ы-циклобутилметил-14р-гидрокси-3-метоксиморфинан. Замена в примере 1 правовращающего 1-(п-метоксибензил)-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроизохинолина гидрохлорида на рацемический и последовательное применение способов примеров 2-5 дает целевой левовращающий продукт. Операции, описанные в примерах 4 и 5, осуществляют следующим образом. К раствору левовращающего 2-циклобутилкарбонил -9 ,1О-дигидрокси-2-(п-метоксибензил)-пергидройэохинолина (10 г, моль) в 100 мл толуола добавляют чистый раствор ди метилсульфида бора (б мл/ 0,057 мол с помощью игольчатого шприца под да лением азота. Полученный раствор нагревают и охлаждают в течение 3 ч концентрируют при пониженном давлении до удаления приблизительно 40 м растворителя и борный комплекс лево вращающего циклобутилметиламина используют непосредственно в реакции циклизации. Циклизацию левовращающего циклобутилметиламина осуществляют путем добавления вышеуказанного толуолбор ного комплекса частями к 200 г безводной фосфорной кислоты и 35 г пятиокиси фосфора при перемешивании, поддерживая температуру равной О- 25 С. По окончании добавления смесь нагревают и перемешивают в течение 5 ч при 10°С, а затем выливают в смесь 400 мл концентрированной гидр окиси аммония с большим количеством льда для поддержания температуры при . Далее смесь экстрагируют толуолом, экстракт промывают водой, а затем концентрируют при пониженном давлении для получения левовращающего Ы-циклобутилметил-14(Ь-гидрокси-3-метоксиморфинана. Маслянистое основание переводят в сульфат путем обработки серной кислотой для получения 7,2 г (выход 61%) левовращающего Ы-циклобутилметил- 14р|-гидфОкси-З-метоксиформинана, т.пл. 232-237С, -55,4С (с О, 56 СНо,ОН) Пример 7, 2-Циклопропилкарбонил-1- (п-метоксибензил) -1,2,3, 4,5,6, 7,8-октагидроизохинолин. Это соединение получают по примеру 1, заменяя хлористый циклобутилкарбонил эквимолярным количеством хлористого циклопропилкарбонила. Пример 8. 2-ияклопропилкарбонил-9,10-ЗПОКСИ-1-(п-метоксибензил) -пергидроизохинолин . Это соединение получают, как в примере 2, но исходное рацемическое соединение используемое в этом прим ре заменяют эквимолярным количество целевого продукта примера 7. Пример 9. 2-Циклопропилкар нил-9,10-дигидрокси-1-(п-метоксибен зил) -пергидроизохинолин. Замена в примере 3 рацемических исходных соединений, используемых там, на эквимолярное количество целевого продукта примера 8 дает соецянентле, указанное в заглавии приме Пример 10. 2-Циклопропилме тил-9,10-дигидрокси-(п-метоксибензи -пергидроизохинолин. Это соединение получают, как в п мере 4, но paцe ичecкий исходный продукт, испольиуемый в примере 4,за меняют эквимолярным количеством целевого соединения примера 9. Пример 11. N-Циклопропилмети л- 14(3- гидр окси-3-метокси морфин ан. В результате замены в способе Б примера 5 рацемического исходного соединения на эквимолярное количество целевого продукта примера 10 полу4EUOT соединение, указанное в заглавии. Пример 12. N-Диклобутилметил -3,14 -гидроксиморфинан. Смесь Ы-циклобутилметил-14р-гидроокси-3-метоксиморфинана (1,0 г, 2,58 моль) и 10 МП 48%-ной бромистоводородной кислоты нагревают и охлаждают в атмосфере азота в течение 5 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и подщелачивают водной гидроокисью аммония. Водную основную смесь экстрагируют несколькими порциями хлороформа и комбинированные экстракты хлороформа высушивают безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток - масло (730 мг) экстрагируют сухим эфиром и полученный раствор фильтруют через двухатомный уголь. Фильтрат обрабатывают насыщенным раствором хлористого водорода в сухом эфире. Полученную таким образом хлористоводородную соль собирают и кристаллизуют из смеси метанол-ацетон для получения 565 мг (56,5%) N-циклобутилметил-З,14-гидроксиморфинана хлоргидрата, т.пл. 272-274 С. ЯМР- и ИК-спектры согласуются со структурой. Найдено,%: С 68,10; Н 8,14; N 3,80. нее-1/2 сноон. 21 2. i: с 67,97, Н 8,49; Вычислено, N 3,49. Окисление -отфильтрованного раствора сухого эфира, указанного выше, определенными кислотами дает различные фармацевтически доступные соли с кислотной добавкой. 3-метоксиэфирную функцию N-циклобутилметил-14 | -гидрокси-3-метоксиморфинана можно также расщеплять путем обработки эфирными расщепляющими агентами, такими, как NaSCj Hy, трехбромистый бор или хлористоводородный пиридин, до получения желаемого диметилированного продукта. Формула изобретения 1. Способ получения производных 14-гидроксиморфинана общей формулы I где R циклобутил или циклопропил, а R - Н или НИ3111ИЙ ал кил, о т л ичающийся тем, что восст.анавливают соединение формулы II

:N-C( он R

где R - циклобутил или циклопропил, а R - низший алкил, путем взаимодействия с бором в инертном органическом растворителе при температуре от 50 до и полученный в результате комплекс бора с соединением общей формулы (III)

где R - циклобутил или циклопропил, а R - низший алкил, обрабатывают фосфорной, ортофосфорной или пирофосфорной кислотой для получения соединения общей формулы (IV)

N-CHj-R ОН

где R, R имеют вышеуказанные значения, и при желании превращают полученное соединение в соединение общей формулы (V).. .

N-СН 2-R

О

где R - циклобутил или циклопропил, расщеплением Ro-эфирной группы обработкой NaSCj Hj-, бромистоводородной кислотой, трехбромистым бором или хлористоводородным пиридином с последующим выделением целевого продукта.

2,. Способ по П.1, о т л и ч. а ющ и и с я тем, что соединение формулы (II) восстанавливгиот диметилсульфидом бора.

3.Способ по п.1, отличающий с я тем, что соединение формулы (II) восстанавливают бором, генерированным в результате реакции борогидрида натрия и трехфтористого бора или борогидрида натрия и бортрех 1гго5 ристого тетрагидрофуранового комплекса, или борогидрида натрия и алкилэфирата трехфтористого бора.

4.Способ по пп.1-3, о т л и ч а ющ и и с я тем, что бор используют

0 в соотношении 1 моль соединения формулы (11) к 1,33-2,0 моль бора.

5.Способ по пп.1-4, о т л.и ч а ющ и и с я тем, что борный комплекс соединения (III) обрабатывают безвод5 ной фосфорной кислотой и пятиокисью {фосфора.

6.Способ по пп.1-5, о т л ичающийс я тем, что борный

комплекс соединения (III) гидролизуют водной кислотой.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США № 3819635, кл. 260-286, опублик. 25.06.74.

Примечание. Приоритет от 23.03.76 согласно заявке ( 669795 отклоняется, так как, совмещение двух стадий получения боранового комплекса и циклизации в одну не нашло отражения в формуле изобретения по данной заявке.