Изобретение относится к способу получения новых производных пенициллановой кислоты, обладающих ценными терапевтическими свойствами, который основан на известной реакции нуклеофильного присоединения аминов к имид эфирам ij, и позволяет получать со динения с лучшими свойствами, чем из вестные ранее структурные аналоги 2 Цель изобретения - получение новых соединений общей формулы Aj-CHCONH ., inVr 1М-i. осоон COCHNW X где Ah- фенил, 4-оксифенил,. 2-тиенил и 3-тиенил; Р - водород, метил или этил; водород или алкил с 1-3 атомами углерода; X - группа формулы -,, NHNH NHNH aNH где Rg- нафтил,. фенил, бензил или фенил, однозамещенный галогеном. метил-, метокси-, ацетил-, диметиламино-, амидино-, фенил-, циан-, трифторметил-, амино-, окси-, йлканоиламиногруппой, содержащей 2-5 атомов углерода;, метилТИО-, нитро-, кар-. боэтокси-, к арб оке амид о-, метилсульфонил-, сульфамоил-, Ц -метил- сульфамоил- или N,N .-диметилсульфа-. моилгруппа; фенил двузамещенный ОКСИ-, алкоксигруппой, содержёццей 25 атомов углерода, метилтио-, ацетокСИ-, метилсульфониЛ-, трифторметил-, N,N -диметилсульфамоил-, циан-, карбэтокси- или аллилоксигруппой или галогеном; фенил, тризамещенный галогеном или метоксигруппой; бензил, замещенный хлором, фтором, окси-, ди , метил- или трифторметилгруппой;б ФУРИЛ, дибром-2-фурил, тиени/, тенил, тиазолил, 2-бензоксазолил, 2-бензо--у-пирон, 2-бензотиазолил, 2-бензотиенил или 2-бензотиенил, замещенный фтором, хлором или бромом; 2,3-дигидро-1,4-тиазинил, бензофурил или тиенил, одно- или двузамещенный бромом, хлорсвл, метокси-, метил-, сульфамоилгруппой форму.пы 1, К NSO , гдей и - водород или алкил, содержащий 1-3 атома углерода, или тиазолил, однозамещенный метилом, изо тиазолил, оксазолил или изоксазодил; пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, бензимидазолил, пи рил, 2-пирролинил, пиколил или пиридйл, замещенный фтором, хлором, бромом; 2,6-дихлоргруппа или пиридил-1-окись;, Т о-алкилтио-, алкилсульфинил- , алкилсульфонилгруппа, везде алкил содержит 1-3 атома углерода, фенилтио бензилтиогруппа или фенилтиогруппа, замещенная метил- или метоксигруппой хлором или бромом; алкоксигруппа, содержащая 1-3. атома углерода/ фенок си- или феноксигруппа, замещенная хлором, 3,5-дихлором, 3,4-дихлором; фтор, хлор, ОКСИ-, амино- или амино группа, Зсшещенная алканоилгруппой, содержащей 2-4 атома углерода, алкилом, содержащим 1-3 атома углерода бензоил, бензолсульфонил или бензоил замещенным хлором или 3,4-дихлором; ,2-теноил, фенил или фенил, замещенны хлором или 3,4 дихлором; водород или алкил, содержащи атома углерода; фенил или алкил, содержащий 1-3 атома углерода; или их солей. Производные пенициллановой кислот общей формулы (I) получают путем вза имодействия соединения общей формул Ah-CHCONH .NH tA. COCHNHR;° °° где ftif, Я , R., имеют указанные значения, с соединением общей формулы , H,-w-x (ш), ; где К,- низший алкил; W - кислород или сера; имеет указанные значения в среде инертного органического раст ворителя (предпочтительно в среде бе водного апротонного растворителя) или без растворителя при комнатной температуре; Для избежания побочных реакций рекомендуется охлаждать реагенты перед их смешением. Строение иолуч енных соединений подтверждено данными спектров ЯМР. Йример. б- 3 -2-фенил-2-(N -метил-3,4-дихлорбензимидоил)-аминоацетамидо)-ацетаМидр -пенициллановая кислота. К раствору 7,6 г 6- 2-фенил-2-(аминоацетамидо)-ацетамидо}-пеницил лановой кислоты в 70 мл диметилформамида (ДМФА) прибавляют 4,17 г этил -3г4-дихлор-М-мётилбензимидата в 10 мл даФА. Смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре и разбавля т 1 л-хлороформа. Осадок отфильтровывают, фильтрат прибавляют к 1 л гек сана, осадок отфильтровывают, сушат и растворяют в смеси 50 мл хлористого метилена и 2,0 г триэтиламина. Смесь упаривают досуха, растворяют в 25 мл ДМФА и обрабатывают смесью 400 мл хлороформа и 600 мл гексана. Осадок отфильтровывают, прогуливают эфиром и растворяют в хлористом метилене. После фильтрования и сушки получают 1,76 г (22%) целевого продукта. П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 с использованием в качестве исходных соединений соответствующих иминоэфиров и Э-6- 2-фенил-2-(иминоалканоиламино)-ацетамидо -пенициллановых кислот получают соединения общей формулы tl), где Аи - CgHg-, , X-C(-Rg.)NH . В табл. 1 приведены R и выход полученных соединений. Пример 3. Аналогично примеру 1 с использованием в качестве исходных реагентов . соответствующих соединений формулы (.П и (Ш) получают соединения общей формулы (.1) , где А| - CftHff , CHR А, К . В .табл. 2 приведены и А. П р и м е р 4. Аналогично примеру 1 с применением в качестве исходных реагентов соответствующих иминоэфиров формулы СШ) D-б- - арил-2-(аминоацетамидо)-ацетамидо -пенициллановой кислоты- производные общей форм.улы (i) , где X-Hj-C NRj, В табл. 3 приведены Air- , R , Т, R, Kg-П р и м е р 5. Аналогично примеру 1 с использованием в качестве исходных соединений соответствующих иминоэфиров и 1)-б-С2-арил-2-(амино алканоиламино)-ацетамидоД-пенициллановых кислот получены производные общей формулы (1) , где X-R5C NH. В табл. 4 приведены значения радикалов, П р и м е р б. Натриевая соль .(3-амино-4-оксибензимидоиламиноацетамидо)-ацетамидоД-пенициллановой кислоты. К суспензии 2,4 г б- D-2-фенил-2-(аминоацетамидо)-ацетамидо -пенициллановой кислоты и в 50 мл ДМФА прибав ляют 1,6 г этил-З-нитро-4-оксибензимидата в 50 мл ДМФА, 0,9 мл триэтиламина смесь перемешивают при комнатной температуре 4ч, затем фильтруют и филь рат прибавляют по каплям к 800 мл эфира. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают эфиром и растирают с хлороформом. Получают 1,7 г 6-Г1)-2-фенил-2-(3-нитро-4-оксибензимидоиламинО ацетамидо)-ацетамидоД-пеницилланОвой кислоты. К 110 мг бикарбоната натрия в 30 мл воды прибавляют 1,4 г полученно кислоты, а затем 1,4 г 10%-ного палладия на угле. Смесь встряхивают в атмосфере водорода при комнатной тем пературе и давлении 3500 н/м до прекращения поглощения водорода. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат лиофилизуют. Получают 650 мг цел вой натриевой соли. Пример. При применении в качестве исходных материалов соответ ствующих иминоэфиров и 6- D-2-фенил -2-(аминоалканоилацетамидо)-ацетамидо -пенициллановой кислоты аналогично примеру 6 получают .соединения общей формулы (II , где АР , ,aX-h- NH) или M-HjWC H C (ЫН) . Примере. Натриевая соль 6- Б-2-фенил-2-(3-тенимидоиламиноацетамидо)-ацетамидо} -пенициллановой кислоты. К 740 мг этил-3-тенимидата в 7 мл ДЧФА прибавляют 1,6 г натриевой соли 6- ТЭ -2-фенил-2-(аминоацетамидо) -аце амидо -пенициллановой кислоты, перемешивают при комнатной температуре 1 ч, затем дополнительно прибавляют 214 мг производного пенициллановой кислоты и перемеишвают еще 2-3 ч. См фильтруют и фильтрат прибавляют при перемешивании по каплям к 75 мл эф ра. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме. Получают 2,1 г целево соли. Свободную кислоту выделяют, приба ляя осторожно разбавленную соляную кислоту к охлажденному водному раств ру натриевой соли до рН 6. Осадок, представляющий собой амфионную форму продукта, отфильтровывают и сушат в ракууме. П р и м е р 9. При применении соответствующих исходных материалов аналогично примеру 8 получают пенициллины или их натриевые соли общей формулы (I) , где АР - CgHj , -Т1+ - Н , X - CCRg) NH .В табл. 5 приведены Tig, М и выход полученных кислот или их натриевых солей. Пример 10. )-2-фенил-2-(2-тенимидоил)-аминопропионамйдоД-ацетамидопенициллановая кислота. Смесь 4,2 г )-2-фенил-2-(2-аминопропионамидо)-ацетамидоЗ-пенициллановой кислоты и 1,4.1 г метил-2-тенимидата в 15 мл ДМФА перемешивают при комнатной температуре 2ч, затем прибавляют триэтиламин (2,4 мл). Смесь медленно при перемешивании прибавляют к 150 мл хлороформа. Твердые вещества отфильтровывают, фильтрат разбавляют равным объемом гексана. Продукт отфильтровывают , промьшают последовательно , смесью хлористого метилена с гексаном, хлористым метиленом, эфиром и сушат в вакууме. Получают 1,62 г целевой кислоты. Прим.ер 11. Аналогично примеру 10 при использовании соответствующих . реагентов получают пенициллины общей формулы (1У, где , Ie NH . В табл. 6 приведены АР, К , Кб . Пример 12. 6-I D-2-фенил-2- .2- (3-пиридоимидоил) -аминопропионамидо -ацетамидо -пенициллановаЯкислота. К раствору 4,20 г 6- D-2-фенил-2- (2-аминопропионамидо)-ацетамидо -пенициллановой кислоты в 15 мл даФА прибавляют 2,2 г метил-3-пиридоимидата, перемешивают 2,5 ч и прибавляют триэтиламин (2,4 мл), за- тем смесь прибавляют при перемешивании к 150 мл хлороформа, фильтру- ют, фильтрат прибавляют к равному объему гексана, образовавшийся осадфк отфильтровывают, промывают смесью хлористого метилена с гексаном, хло ристым метиленом и эфиром и сушат в вакууме. Пример 13. 6-{ D-2-фенил-2 - (4-пириДоимидоил)-аминопропионамидо -ацетамидо -пенициллановую кисло ту получают аналогично примеру 12с использованием соответствующих исходных материалов. П р и м е р 14. 6-С 1)-2-фенил-2-(4-пиридоимидоиламиноацетамидо)-ацетамидоЗ -пенициллановая кислота.. К охлаждаемой смеси 114,3 г )-2-фенил-2- (аминоацетамидо) -ацетамидо -пенициллановой кислоты и 200 мл даФА прибавляют 42,16 г метил- 4 -пиридоимидоилимидата , перемешивают на холоду 15 мин, затем нагре вают до комнатной температуры, перемешивают 1 ч 45 мин, прибавляют триэтиламин (48,5 г), перемешивают 10 мин и раствор по каплям прибавляют к 4 л хлороформа. Осадившиеся твердые вещества удаляют, фильтрат прибавляют к 6 л гексана, образовавшиеся твердые вещества отфильтровывают, последовательно промывают хлор эформом и эфиром и сушат при пониженном давлении. Получают 61 г целевого продукта. Для дальнейЕней очистки продукта его растворяют в 200 мл ДМФА, содер-, жащего 12,1 г триэтиламина, смесь фильтруют, фильтрат прибавляют по каплям к 2 л хлороформа. Небольшое количество твердых веществ удаляют фильтрованием и хлороформные диметилг формамидные фильтраты прибавляют к 6 л гексана. Продукт отфильтровывают, сушат и растворяют в 200 мл ДМФА. Полученный раствор прибавляют к 2,5/1 хлороформа и осадившийся продукт отфильтровывают, растирают с тремя порциями хлористого метилена по 500 мл и сушат. Выход 36,2 г. Пример15. Адалогично примеру .14,используя подходящие исходны материалы,получают соединения общей формулы (1), где At-CeHe , RI , «- МИ . В табл. 7 приведены г Пример1б. Аналогично примеру 1, используя в качестве исходных материалов соответств5пощи е иминоэфиры и б-С1)-2-арил-2-(аминоалканойлами но)-ацетамидо -пенициллановые кислоты, получают соединения общей формулы (1У, где , X - NH В табл о 8 приведены At-, R , R 9 П р и м е р 17. )-2-фeнил-2 -(-мeтoкcиaцeтaмидoилaминoaцeтaмидo) -ацетамидо 3-пенициллановая кислО та. Смесь б- Э-2-фенил-2-{аминоацетамидо)-ацетамидо -пенициллановой кислоты, 845 мг этилметоксиацеттио имидата ( в форме хлоргидрата) и 1,4 г триэтиламина в 40 мл ДМФА пере мешивают при комнатной температуре 4 ч. Смесь фильтруют и фильтрат прибавляют к 1 л эфира. Осадившийся про дукт отфильтровывают, проглывают ацетоном, хлороформом и сушат в вакууме Получают 1,5 г целевого продукта. При мер 18. Заменяя иминоэфиры или тиоэфиры этилметоксиацеттиоимидатом и используя )-2-фенил 2- (аминоацетамидо) -ацетамидо1 --пенициллановую кислоту, аналогично примеру 9 получают соединения общей формулы (I) , где Af - , Н- в Х- СС NM) табл. 9 приведены выход полученньЕх продук тов ,. Пример19. 6- :в-2-фенил-2- (аминоацетамидоиламиноацетамидо) ЗцетамидсЗ -пенициллановая кислота. 2,5 г )-2-фeнил-2-{бeнзилoкcикapбoнилa инpaцeтaмидoилaминoaцeтaнидo) -ацетамидоЗ-пеницилланово кислоты и 2,5 г палладия на угле в 90 мл водного метанола встряхивают в Г атмосфере водорода n начальном давлении 2800 н/м. Через 45 мин , реакция завершается и смесь фильтруют сквозь суперцель. Фильтра концентрируют при пониженном давлен до удаления метанола, рН остатка проводят до 5, раствор подвергают лиофильной и получают 1,1 г де вого продукта. Аналогично при использовании в к честве исходного материала соответствующего беНЗЯЛОКСИКарбОНИЛЬНОГО производного получают б- 2-2-фени -2-(глицил&миноацетамидоиладшноацет амидо)-ацетамидс -пенициллановую ки лоту, выход 90%. Пример 20. Аналогично прим ру 17 при использовании соответству щих исходиьах материалов получают пе аицилланы общей формулы (1), где Й -C(--NH)CH,R. В табл. 10 приА / « , o едены и м е р 21. 6- D -2-фенил- 2П р (2-окси-2-фенилацетимидоиламиноацетмидо)-ацетамидр -пенициллановая кисота . 1,08 г хлоргидрата этил-2-окси-2фенилацетамида,. 2,03 г 6- В-2-феил-2-(аминоацетамидо)-ацетамидо -пенициллановой кислоты и 1,4 мл тритиламина в 25 мл ДМФА перемешивают ри комнатной температуре 5 ч. Смесь ильтруют и.фильтрат выливают в 300 Mh фира. Осадок промывают последовательно эфиром, ацетоном, хлористым метиеном и сушат в вакууме. Получают ,3 г целевого продукта. Пример 22. б- Б-2-фенил-2-(2-окск-иуз- бутироимидоиламиноацетамидо)-ацетамидо -пенициллановую кислоту получают аналогично примеру 21, выход 80%. Пример23. Аналогично примеру 21,используя соответствующие исходные материалы, получают соединения общей ф рмулц (1), где IR - Н , X ( NH)C(OH)R..R,- . В табл. 11 приNH)C(OH-) ведены Ah Т , R Пример 24. Натриевая соль б-С В -2-фенил-2- (2-тенимидоиламиноадетамидо)-ацетамидоЗ-пенициллановой кислоты. К раствору 1,0 г ) -2-фенил-2-(2 Тенимидоиламиноацетамидо)-ацетамидо}-пенициллановой кислоты в 7 мл диоксана в 40 дл воды, охлажденной до 10°С, прибавляют раствор 160 мг бикарбоната натрия в 10 мл воды. Раствор перемешивают 10 мин, диализуют 30 мин, фильтрат лиофильно сушат. Образовавшийся твердый продукт переводят в состояние шлама в хлороформе, отфильтровывают и сушат в вакууме. Выход 880 г. Аналогично при использовании подходящего основания, получают калиевую, кальциевую, магниевую и другие, фар-г мацевтически приемлемые соли 6- С D -2-фенил-2-(2-тенимидойламиноацетамидо) -ацетамидоЦ-пеницисгатановая кислота. П -р и м е р 25. Триэтиламмониевая соль ) -2-фенил-2-(3-амидонопрот пионамидо)-ацетамидоД-пенициллановой кислоты. 1,7 г 6-1Б-2-фенил-2-(3-амидинопропионамидо)-ацетамидоЗ-.пенидйллановой кислоты в 20 мл воды обрабатывают 0,5 мл триэтиламина, перемешивают 5 мин, отфильтровывают небольшое количество нерастворимых веществ и фильтрат лиофильно сушат. Пример 26. Натриевая соль б- в-2-фенил-2-(4-пиридоимидоиламиноацетамидо)-ацетамидо -пенициллановой кислоты. 1 раствору 520 мг бикарбоната натрия в 100 мл воды при 10°с прибавлявют за 20 мин 3,19 г 6- 1 -2-фенил-2-(4-пиридоимидоиламиноацетамидо)-ацетамидоД-пенициллановой кислоты. Охлажденный раствор перемешивают 10 мин, фильтруют и фильтрат лиофильно суша1
П р и м е р 27. Хлоргидрат 6- D-2-фенил-2-(4-пиридоимидоиламиноацетамидо) -ацетамидо -пенициллановой кислоты.
К 1,53 г -2-фeнил-2-(4-пиpидoимидoилaминoaцeтaмидo) -ацетамидо -пенициллановой кислоты в 25 мл воды при 0°С прибавляют 3 мл 1 н. соляной кислоты и раствор лиофильно сушат. Продукт растирают с ацетоном и отфильтровывают. Получают 1,2 г целевого продукта.
Пример 28. Цитрат -2-фенил-2-{4-пиридоимидоиламиноацетамидо)-ацетамидо -пенициллановой кислоты.
1,53 г ) -2-фенил-2-(4-пиридоимидоиламиноацетаг.идо) -ацетамидоу -пенидиллановой кислоты в 25. мл воды обрабатывают 576 мг лимонной кислоты в 1 мл воды, получают 1,7 г целевого продукта. .Пример29.
А. -2-фенил-2-(бензилоксикарбониламиноацетамидо)-ацетамидо пенициллановая кислота.
К охлажденному до Ос раствору 41,8 г N гбенэилоксикарбонилглицина и 23,0 г Ы-оксисукцйнимида в 800 мл хлористого метилена прибавляют 41,2 г дициклогексилкарбодиимида, смесь перемешивают на холоду 10 мин, в затем 1 ч при комнатной температуре. Отфильтрованные твердые вещества
10
промывают хлористым метиленом ( Nf и объединенные промьшные воды и ;11нльт рат прибавляют за 10 мин к 80 г триэтиламиновой соли D - L -аминобензилпенициллина в 600 мл хлористого метилена при 5°С. Смесь перемешивают на холоду 1 ч, раствор концентрируют в вакууме и остаток распределяют между 1 л воды и 600 мл этилацетата. Устанавливают рН 8,5, водный слой отделяют и промывают этилацетатом (2200 мл), затем водный слой прибавляют к 800 мл
0 этилацетата, рН устанавливают 2,6, органическую фазу отделяют и последовательно промывают водой (500 мл) с рН 2,8, водой и нас лщенным раствором хлористого натрия (300 мл). Этилацетат5 ный раствор сушат над сульфатом натрия и концентрируют при поииженном давлении. Получают 96 г целевого полупродукта.
В. . -2-фенил-2-(аминоацетамидо)-ацетамидо -пенициллановая кислота.
0
К смеси 3,1 бикарбоната натрия в 50 мл воды и 76 мл этилацетата прибавляют 20,0 г полученного в п. А соединения, устанавливают рН 7,4 насыщенньм водным раствором бикарбоната натрия. Отделившийся водный слой гидрируют в атмосфере водорода при начальном давлении 3500 н/м. Отработанный катализатор отфильтровывают, рН фильтрата устанавливают 4,5, водный слой фильтруют и лиофильно сушат. Получают 15 г сырого полупродукта, который используют при последующих реакциях без дополнительной очистки.
Аналогично примеру 29 получают соединения общей формулы (ji) . в табл.
R . 15.
12 приведены Аг
Ч
Т а б л и
Ц а
11
609468
12 Продолжение таблицы 1.
13
609468
14 Таблица 3
Н
Н
Н
СНз
сн,
Н
Н
Н
Н
CHjCHj
Н
СНд
Н
Н
сн
СНд
CHjCHj
Н
Н
Н
fH
Н е
СНдСН
Н
CHj
-
сн,
CHjCHg Н
сн сн,
Н
j S
сн
Н Н
п-сн,сос,н.
ус 4M-CHjCOC H
Н М-(СН,. NC, Н.
сн,
л -S 64 n-CCH,). сн,
Н
CHj
M-NCC,H.
H-CjH
D А
M-NCC H
Н
i«5
0-ИОС Н
Н
П-НОС Нд
сн,
п-нос н
Н Н
ijo-c H
п-сн..согчис н.
9од
n-CH-CONHC H.
сн. уо 4
n-C HjCONHC H -« «эЗСбИд
С;г«У
S««r
n-CHjSO C H
н сн, M-HjNSO CgH
сн,
«3
)
Н Н -CjH, П-CHjCOC H
«5
M-CHjCOC H
Н м-сн,аос, Н.
Н
5о 4n-(CH,-).jNCgH4
сн,
Н
NCCgH
н-с,н,
п-HOCgH сн.
n-CHjCONHCgH. n-CHjSO C H
S«5
н,
M-H.jl45D CgH4
Н н, П-СН..СОС,Н,
Н Н
Н Н
ло 4
n-CHjCOC H
15
СН CH.J CHjCHj СН,
1 1
Н - CjH
н
16
Продолжение таблицы 3. 5
СН.
П-HOCgH
-CHjSC H.
«-с,н.
M-NCC,H.
о 4
Та6лица4
3,5-СЕ2С Нз
з,4-се,,
17
Ar
CH.
4-HOCgH
H H H H
To же
H i i
H
I t
H
C«3
I I
H CH,
CHj
H I i
СНз
H I
CHj
СЯ, I I
CHjCH
H I f
CHjCH2
H
CHj
H
H
H
H
To же i i
H
H
H
CH, i I
H
CH CH,
«3
I I
CH,
СНз
CHjCH
H H
H
H
o же
H
H 1
H
CH,
I i
CHg
CH,
It
CH,
CH,
I
H
G,H,
H I I
CHjCHj
H
609468
18 Продолжение табли
3,5-(CF,),,
з,5-се2С Нз
3,4.
3,)
3-NC-5-bhCgHg
з-се-4-BrC Hj 3 ce-4-BrCgN,
3,5-(СНз5)2ЧНз 2-F-5-CeCgH,
,
3,5-Бг- С Нз 3,5-ЬГ2С Нз -4-СНзОС Нз
3,
ЗИ-РдС Нз
з,5-се2СбН,
3-(CH,),2NSO -4-CeC Hj 3,5-С« а-СзН70)
2-F -5-cec Hj
3,5-(СНз5),, 3,)
3,5-( 3,5-(С.)2СбИ5 3,5-(C2H50,jC), 3- NC-S-BrC H, 3-МС -5-BrCgHj
3, 3-4-(CH50).jCgH,
3,4-ic« CA
2-се -6-FC Mj 3,,)NSOjjC,
Таблица 5
21
22
Продолжение таблицы 6,
25
CHjCH
26 Таблица
CHjO
29
4-HOCg Н То же
То же
30 Продолжение таблицы 11
н
СНз
н
СНз
и
СИ,
н
CHj
н
СНз
н сн«
Ca«5
н31
То же
I I I I I t Формула изобретения Способ получения производных пенициллановой кислоты общей формул Ar-CHCONH . ,. с СН, I V-r S 3 JCH, .ИCOCHNIR Xгде Ar- фенил, 4-оксифенил, 2-тианил или 3-тиенил; Tt - .воДород, метил или этил; водород или алкил, содер жащий 1-3-атома углерода; X - группа формулы «10 4 «5 С{ОН)С / и где Я0- нафтил, фенил, бензил или фенил, однозамещенвый галогеном метил-, мётокси-, ацетил-, диметиламино-, амидино-, фенил, циан-, трифторметил-, алшно-, окси-, апка ноиламиногруппой, содержащей 2-5 . атомов углерода; метилтио-, нитрокарбоэтокси-, карбоксамидо-, метил сульфонил-, сульфамоил-, N -метилсульфамоил- или М ,Н-диметилсульфамо группа; фенил, двузамещенный, окси алкоксигруппой, содержащей 2-5 атом углерода, метилтио-, ацетокси-, метилсульфонйл-, трифторметил-, N,N -диметилсульфамоил-, циан-, карб этокси- или аллилоксигруппой или галогеном; фенил, тризамещенный галогеном или метоксигруппой; бензил замещенный хлором, фтором, окси-, дяхлор-, метил- или трифторметил руппой t Дибром-2-фурил, тенил, тиазолил, 2-бензоксазолил. 2-бвнэо-ТГ-пирон, 2-бензотиазолил 2-ввнзотиенил или 2-бензотиенил, мещенный фтором, хлором или бромом 2|.3-дигидро-1,4-тиазинил, бензофур или тиенил, одно- или двузамещенн
32
Продолжение таблицы 12
СН;
н
сн,
C.HS
н сн
э
CHjCHj
н бромом, хлором, метоксиг метил-, сульфамоилгруппой формулы W KgNSOof где и Rg- водород или алкил, содержащий 1-3 атома углерода, или тиазолил, однозамещенный метилом, изотиазолил, оксазолил или изоксазолил; Rp- пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, бензимидазолил, пиррил, 2пирролинил, пиколил или пиридил, замещенный фтором, хл.ором, бромом; 2,6-дихлоргруппа, или пиридил-1-окись; алкилтио-, алкилсульфинил-, алкилсульфонилгруппа, везде алкил содержит 1-3 атома углерода, фенилТИО-, бензилтиогруппа или фенилтиогруппа, замещенная метил- или метоксигруппой, хлором или бромом; алкокСигруппа, содержащая 1-3 атома углерода; фенокси-или феноксигруппа, замещенная хлором, 3,5-дихлором и 3, 4-дихлором;. фтор, хлор, окси-, амино- или аминогруппа, замещенная алканоилгруппой, содержащей 2-4 атома углерода, алкилрм, содержащим 1-3 йтома углерода, бензоил, бензолсульфонил или бензоил, замещенный хлором и 3,4-дихлором; 2-теноил, фенил или фенил, замещенный хлором или 3,4-дихлором; водород или алкил, содержащий 1-3 атома углерода; Ч - фенил или алкил, содержащий 1-3 атома углерода; или их солей, отличающийся, тем, что соединение общей фориулыA -CHCONH NH COCHNHR, ° ° Т где А, R и И имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (Ш), где H(j низший алкил;
3334
4W - кислород или сера;1, Неницеску К. Д. Органическая
X имеет указанные значения. химия. М., Иностр. лит., 1962,
Источники информации, принятые , 2. Антибиотики. Варшава, Польское во внимание при экспертизе:гос. мед. изд-во, 1969, с. 1046-1065.
609468
с. 797
