(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗЮДНЫХ ИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Изобретение относится к области получения новых соединений, которые могут найти применение как биологически активные вещества. Известно, что для альдегидов и кетонов характерными являются реакции, при которых происходит замещение атома кислорода различ ными группировками: при действии различных аминосоединений вьщеляется вода и образуются иминосоединекия 1. Цель изобретения - синтез биологически активных соединений. Это достигается известным способом получения производных имидаэола обпдей фор -ОR C-C-M-(CH2)(l) 1 I I R2 Ар где RI , Rj - водороду .низший алкил; есл р - 0,1 или 2, то Ар - фенил, фенил, замещ ный атомом галогена, низшим аякилом, нргашей алкоксигруппой, тиекил или галотиенил; Ар- фенил, фенил, замещенный атомом галогена, низшим алкилом, низшей алкокси-, -циано-, нитро-, аминогруппой или тетралил; R- водорюд, метил, этил; водород, метил; если п - О, то Ар а-тетралил или фенил; или их солей, заключающимся в том, что соединение формулы R, I I 2 Ар где В, R, RI, RJ, Ар имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы HaN - (аЬ) - Ар(III). где п. Ар имеют указанные вьиле чначения. в инертном растворителе, в присутствии кисюты, с последующим восстановлением промежуточного соединения в С()ответс1вую1иий амии
и выделение целевого продукта р виде основания или сопи.
В качестве инертного растворителя применяют, преимущественно, ароматические углеводороды, например бензол, толуол.
П р и м е р 1. Смесь 11 вес. ч. N-ацетилимидазола и 19 вес. ч. фенацилбромида в 40 вес, ч. ацетоннтршв перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение двух часов. Растворитель вьшарквается в вакууме, Твердьш остаток обрабатьшают горячей водой и раствор охлаждают и фильтруют. К водному фильтрату прибавляют водный раствор карбоната натрия до рН 9; продукт немедленно осаждают. Его фильтруют и дважды перекристаллизовьтактг из воды, а затем из смеси диизопропилового эфира и 2-пропанола. Получают 1- (бензил-метил)-имидазол с т. пл. 114-117°
По методике,описанной в примере 1,и, заменяя фенацилбромид эквивалентным количеством соответствунвдего кетона, получают следую щие соединения:
1-(4-мегилбензоилмет;ад)-имидазол, т. пл. 133-134°С, 1- (4-метилбензоилметил)-имидазол солянокислый, т. пл. 210,5-216°C,l(4-xлopбeнзoилмeтил)-имидазол солянокислый, т. пл. 228229° С.
Пример 2. К раствору 20,4 вес. ч. имидазола в 40 вес, ч. метанола добавляется 23,3 вес. ч. -хлорфенацилбромида, полученную смесь перемешивают в течение 2 час при 0°С. йстворитель отгоняют в вакууме. Остаток вливают в воду. Продукт 2-хлор-2-(1-имидазолил)-адетофенон, экстрагируют хлороформом. Перекристаллизовьшают сначала из смеси 2-пропанола и диизопропилового эфира, а затем из смеси метанола и диизопропилового эфира, получают 2-хлор-2-(1-имидазолил)-ацетофенон солянокислый, т. пл. 186,5-189° С.
Пример 3. К раствору 276 вес. ч. п-фторадетофенона в 400 вес.ч. дисжсана и 640 вес. ч. абсолютного эфира по каплям прибавляют 320 вес. ч. брома. Смесь непрерьшно охлаждают льдом и перемешивают. Затем смесь доводят до комнатной температуры и растворитель отгоняют в вакууме, до тех пор, пока тем пература не достигнет 110° С. Остаток охлаждают на ледяной бане и: к нему добавляют 640 вес. ч. ацетона. При перемешивании при 0°С добавляют раствор 528 вес. ч. имидазола в 640 вес. ч. метанола. Смесь перемешивают в течение 3 час при охлаждении, йстворитель удаляют при атмосферном давлении до достижения температуры 125° С. После охлаждения к остатку добавляют 750 вес. ч. хлороформа и 500 вес. ч. воды. Хлороформовьш слой отделяют, перемешивают 30 мин, промьшают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Из остатка, содержащего .1-(п-фторфенацил).-имидазол, известным способом готовят солянокислую соль.
Сырую соль дважды перекристаллизовывают из смеси 2-пропанола, метанола и диизопропилового эфира. Свободное основание вновь получают при обработке соли эквивалентным количеством гидроокиси натрия и перекристаллизовывают из смеси 2-прси1анола и диизопропилового эфира. Получают 178 вес. ч. 1-(р-фторфенацил)-имидазола, т. пл. 149-155°С.
По мeтoдикe описанной в примере 3,и заменой п-фторацетофенона на эквивалентное количество соответствующего метиларилкетона или 2-метилпропиофенона могут быть синтезиреааны следунндие соединения:
нитрат З-хлор-2- (1-имидазолил)-ацетофенона, т. пл. 179,7° С;
4-бром-2-(1-имидазолил)-адетофенон, Тчпл. 164°С;
нитрат 2,4-дюа10р-2-(1-имидазолил)-ацетофенона, т. пл. 164,5° С;
нитрат 2- (1-имидазолил)-2-метиладетофенона, т. пл. 165,5-167°С;
нитрат 2-(1-имидазолилметил)-2-тиенилкетона, т. пл. 136° С;
нитрат 2-(1-имидазолил)-2-метилпропиофенона, т. пл. 167,5°С.
Пример 4. К охлажденному (5-15° С шламу 120 вес. ч. имидазола в 125 вес. ч. диметилформамида добавляют порциями 82 вес.ч. 2-(5-хлор-2-тиенил)-ацетилбромида в 125 вес.ч. диметилформамида. После введения всего вешества смесь перемеиивают при охлаждении льдом в течение 2 час. 1 акционную смесь вливают в воду и вьшадает 5-хлор-2-тени л- (1-имиазолилметил)-кетон. . Осадок отфильтровывают, растворяют в 750 вес. ч. хлороформа, промывают водой после чего хлороформ вьшаривают. Остаток растирают в порошок в эфире и снова фильтруют. Получают свободное основание с т. пл. 104-106° С. 4,4 вес. ч. его превращают в азотнокислую соль и после перекристаллизации из этанола, получают 3,7 вес. ч. 5-зслор-2-тиенил- (1-имидазолилметил) -кетон,т лл.161,5° С.
По мeтoдикe oпиcaннoй в примере 4, и заменой имидазоля на эквивалентное количество соответствующего производного имидазола и 2-{5-хлор-2-тиенил)-ацетилбромида на эквивалентное количество соответствугацего ацетофенона или пропиофенона могут быть получены следующие соединения:
нитрат 4хлор-2-(1-имидазол)-иэобу1ирофенона, т. пл. 178,2°С;
41хлор-2- (2-метил-1 -имидазолил) -ацетофенон, т. пл. 209,5°С;
4-хлор-2- (2-этил- 1-имидазолил)-ацетофе}юн, т. пл. 160° С;
4 хлор-2- {2,4-диметил-1 -имидазолил)-ацетофенон, т. пл. 185,8°С; g6 2,4-дихлор-2-(2-метил-1-имидазолил)-ацетофенон, :2-метокси-2-(2-метил-1-имидазолил)-ацетофенон, (5-хлор-2-тиснил)-(2-метил-1-имидаэолилме1ил)-кетон, I 4-бром-2- (2-этил- 1-имидазолил)-ацетофенон 2- (2-этил- 1-имидазолил) 2 метилацетофенон, (2-Э1ИЛ- 1-имидазолилметил)- {2-тиенил)-кетон, 2-(2-этил-1-имидазолил)-2-метилпропиофе-. нон, 2- (2,4-диме-шл-1-имидазолил)-ацетофенон, 4-метил-2- (2,4-диметил-1-имидазолил)-ацетофенон, 2-меток си-2- (2,4-диметил-1-имидазолил)-ацетофенон, 2,4-диктор-2- (2,4-диметил- 1-имидазолил)-ацетофенон, 2, 4, 6-трихлор-2-(2,4-диметил-1-имидазолил)-ацетофенон. Пример 5. К перемешиваемому горячему (60-80° С) раствору 155 вес. ч. п-хлораце тофенона в 250 вес. ч. пропиленгликоля по кап лям приливают 160 вес. ч. брома, смесь переме шивают 16 час. После этого реакционную смесь вливают в разбавленный раствор гидроокиси натрия и по.11ученный продукт экстрагируют бензолом. Экстракт сушат и вьшаривают в вакууIVB. Маслянистый остаток перегоняют, получают 220 вес. ч. маслянистого 2-(бром-метил)-2--(п-хлорметил)-4-метил-13-Диоксолана, т. кип. 133° (/1,25 мм рт. ст. Дистиллат растирают при охлаждении в 400 вес. ч. 2-пропанола, продукт становится твердым, его «тфильтровьшают и перекристаллизовьюают из 2-пропанола. Очищенньш 2- (бромметил) -2- (п-хлорфенил) -4-метил-1,3-диоксалан имеет т. пл. 71°С. По методике описанной в примере 5, и, заменяя ацетофенон и гликоль на эквивалентное количество соответствующего кетона и гликоля: получают следующие соединения: 2- (бромметил) 2-0- толил-1,3-диоксолаи, т. кип. 113- 15°С/0,8 мм рт. ст., 2- (бромметил)-2-п-тслил-1,3-диоксолан, т. кип. 135-137° С/2,5 мм рт. ст., 2- (бромметил)-2- (2,5-дихлорфенил)-1,3-диоксолан, т. пл. 61,5° С, 2- (бромметил)-2-м-толил-1,3-диоксолан, т. пл. 59° С, 2- (бромметил) - 2- (о-метоксифенил) -1,3-диоксолаи, т. пл. 99-100 С, 2- (бромметил)-2- (л-фторфенил)-1,3-диоксолан, т. пл. 50° С. П р и м е р 6. Перемешивают и охлаждают 37,8 вес. ч. метил-2-тиенилкетона, 48 вес. ч. брома, 48 вес. ч. диоксана и 96 вес. ч. абсолют ного эфира. Растворитель удаляют в вакууме. К остатку добавляют 60 вес. ч. этиленгликоля в 160 вес. ч. толуола и несколько кристаллов «-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение J 5 часов. Смесь охлаждают, толуольный слой отделяют, промьтают карбонатом калия и водой, сушат, фильтруют и вьшаривают в вакууме. Маслянистый остаток перегоняют в вакууме и в присутствии карбоната калия. Получают 2-бромметил-2- (2-тиенил)-1,3-диоксолан, т. кип. 95° С/0,6 мм рт. ст. По методике, описанной в примере 6, и заменяя ацетофенон и гликоль на эквивалентное количество соответствующего кетона и гликоля получают следующие соединения: 2-бромметил-2- (о-хлорфенил) -1,3-диоксолан, т. кип. 130° С/0,8 мм рт. ст. 2-(бромметил)- 2-(л -мeтoкcифeнил)-l,3-диoкcoлэн, т. пл. 61° С. 2- (бромметил) -2- (2,3,4-трихлорфенил) -1,3-диоксолан, т. пл. 59,5° С. 2-бромметил-2- (л -хлорфенил)-1,3-диоксоглн, т. кип. 149°С/0,2 мм рт. ст. Пример 7. К раствору 23 вес. ч. натрия в 600 вес. ч. этанола добавляют 154 вес. ч. этил-5-метилимидазол-4 -карбоксилата. Затем 440 вес. ч. этанола вьтаривают и к теплому остатку добавляют 1600 вес. ч. 2-дииэопропилового эфира. Смесь охлаждают, натриевая соль вьтадает в осадок, ее отфильтровывают. Получают натриевую соль этил-5-метилимидазол-4-карбоксилата. Смесь 17,7 вес. ч. натриевой соли этил-5-метилимидазол-4-карбоксилата, 35 вес. ч: 2-бромметил-2- (п-хлорфенил)-1,3- диоксолана, 22,5 вес. ч. йодистого калия, 30 вес. ч. диметилформамида и 4 вес. ч. толуола перемеимвают и нагревают с обратным холодилыожом в течение 12 часов. Смесь охлаждают, добавляют 400 вес. ч. эфира. Органическую фазу трижды промьшают водой, сушат и добавляют избыток концентрированной азотной кислоты. Выпавшу-ю азотнокислую соль отфильтровьгаают и перекристаллизовьтают из смеси 40 вес. ч. абсолютного этанола и 400 вес. ч. диизопропилового спирта. Получают нитрат этил-1-2-(л-хлорфенил)-1,3-диоксолан-2- илметил - 5- ме ти лимида зол- 4- ка рбок силаха т. пл. 130,3° С. Смесь 2 вес. ч. нитрата этил-1- 2-(w-xлopфeннл)-l,3-диoкcoлaн-2-илмeтиJ -5-мeтили fl дaзoл- 4-карбоксилата и 7,5 вес. ч. 10 и раствора гидроокиси нагрия переме1Ш1вают и нагревают с обратным холодильником 15 мин. Добавляют 20 вес. ч. воды, затем 4,5 вес. ч. уксусной кислоты. Осадок отфильтровывают и перекрнсталлизовывают из 80 вес. ч. этанола. Получают 1- 2-(и-хлорфекил)-1,3-диоксолаи-2-илметил -5-метилимидазол-4-карбоновую кислоту, т. пл. 258,3°Г К 40 вес. ч. ларафиново1о масла при 250 С порциями прибавляют 25 вес. ч. I- (2-(«-хлорфонил) -1,3-диоксолан- 2-илметил) - 5 мстилими;ипол-4-карбоновой кислоты. Смесь нагревают до 270° С до тех пор, пока не прекратится выделеш е дв окиси углерода. Смесь охлаждают, добавляют 240 вес. ч. эфира. Раствор фильтруют и к фильтрату добавляют избыток концентрированного раствора азотной кислоты. Осажденную азотно- , кислую соль отфильтровьшают и перекристаллизовывают из смеси 120 вес. ч. этанола и 340 вес. ч. диизопропилового эфира. Полутают 1- 2-п- хлорфенил) -1,3-диоксолан- 2- илметил - 5-метилимидазол нитрат, т. пл. 153,6° С..|Q
Смесь 13 вес. ч. («-хлорфенил)-1,3-Д} oкcoлaн-2-илмeтнл -Sмeтили raдaзoлa, 100 вес.ч. уксусной кислоты и 50 вес. ч. разбавленной соляной кислоты перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Рас- 5 творитель выпаривают, к остатку последовательно добавляют 100 вес. ч. воды и избыток гидроокиси натрия. При этом выпадает в осадок 4-хлор-2- (5-метил- 1-имидазол)-адетофенон. Продукт отфильтровьшают и перекристаллизовьша- 20 ют из 50 вес. ч. 10% диметилформамида. Получают 6,5 вес. ч. 4-хлор-2-(Ь-метил-1-имидазол)-ацетофенона, т. пл. 123°С.
Примере. По методике, описанной в примере 7, за исключением того, что эквива- 25 лентное количество каждого диоксоланового производного заменяют на 2-бромметил-2-(л-хлорфенил)- ,3-диоксолан, получают следующие кетоны:
(1-имидазолилметил)-2-тиени.ш етон; 2хлор-2- (5-меткл- 1-имидазолил)-ацетофенон; 2-метил-2- (5-метил-1-имидазолил)-ацетофенон; 4-метил-2- (5-метил-1-имидазолил)-ацетофенон; 3-метокси-2- (5-метил-1-имидазолил)-ацетофенон; 35 2,5-дихлор-2- (5-мехил- 1-имидазолил)-ацетофенон; 3-метил-2- (5-метил-1-имидазояил)-адетофенон; 2,3, 4-трихлор-2- (5-метил-1-имидаэолил)-адетофенон; 2-метокси-2-(5-метил-1 -имидазолил)- -лцетофенон; 3-хлор-2- (5-метил-1-имид-|о азолил)- ацетофенон; 4-фтор-2-(5-метил-1-имидазо/шл)- ацетофенон.
П р и м е р 9. По мeтoдикe описанной, и Примере 7, заменяя эквивалентное количест- 5 во каждого из следующих диоксолановых производных:
2-бромметил-2-фенил- 1,3-диоксолан; 2-бромметил-2-(«-бромфенил) ..1,3-диоксолан; 2-бромметил-2-(«-метоксифенил)-1,3-диоксолан и 2- 50
-(2-бромизопропил)-2-фенил-1,3-диоксолан на 2-б5Х)Мметил-2- (п-хлорфенил)-1,3-диоксолан, получают 5-метилимиддзолилкетоны общей формулы II:
2-(5-метил-1-имидазолил)-адетофенон; 4- 55 ром-2(5-метил- 1-имидазолил)-ацетофенон; 4-метокси-2- (5-метил- 1-имидазо.гшл) -адетофенон и 2- (5-метил-1-имидазолил)-2-меГи;тропиофенон.
Пример 10. Раствор 18,6 вес. ч. 1- (бензоилметил)-имидазола и 14,5 вес. ч. /3-фенетиламина в 160 вес. ч. абсолютного бензола, содержащего небольшое количество и-толуолсульфокислоты, перемешивают и нагревают с обратным холодильником. После 24 час выделяют теоретическое количество воды. Растворитель удаляют в вакууме. Ос-таток растворяют в 120 вес. ч. этанола и раствор подвергают гидрогенизации при начальном давлении водорода 4,5 кг/см и комнатной температуре в присутствии 3 вес. ч. палладиевого катализатора, нанесенного на активированный уголь в количестве 5%. После введения рассчитанного количества водорода гидрогенизацию заканчивают. Раствор фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в ацетоне, к полученному раствору добавляют избыток раствора концентрированной азотной кислоты в дииэопропиловом эфире, азотнокислую соль отделяют в виде масла. Растворитель декантируют и к остатку добавляют новую порцию ацетона вместе с небольшим ко.пичеством диизопропилового эфира, из которого криста.ллизуют твердую соль. Продукт отфильтровьшают, промьшают ацетоном и перекристаллизовьшают из смеси метанола, ацетона и щизопропилового эфира. Получают диниграт 1-|3-фенетиламино-фенетил)-имидазола, т.пл. 164,5-168°С.
Заменой-|3-фенетиламина на эквивалентное количество соответствующего амина, синтезируют следующие имидазоламины:
1-{|3-анилинофенетил}-имидазол дигидрохлорид, т. пл. 217,5-230° С (с разл.), (-тетраалиниламино)-фенетил -и,мидазол дкнитрат, т. пл. 139-143° С.
При мер 11. Раствор 18,6 вес. ч. 1- (бензоилметил)-имидазола и 12,9 вес. ч. бензиламина в 80 вес. ч. бензола, содержащего 0,5 вес. ч. л-толуолсульфокислоты, перемешивают и нагревают с обратным холодильником . в течение 4 час. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в 120 вес. ч. этанола. При комнатной температуре добавляют первую порцию 3,8 вес. ч. натрий боргидри:да, смес перемешивают и нагревают с обратным холодилником 30 мин.После этого добавляют вторую порцию 3,8 вес. ч. натрий боргидрида, смесь снова перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение часа, йстворитель удаляют в вакууме. К остатку последовательно добавляют 100 вес. ч. воды и 70 вес. ч. концентрированной соляной кислоты до рН 2-3. По.дученный раствор перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение часа. После охлаждения льдом раствор фильтруют и фильтрат подщелачивают 10 н раствором гидроокиси штрия. Полученное свободное основание экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промьгаают водой, сушат, фильтруют и вьшаривают в ваку9уме. Вьвделенное свободное основание растворя ют в ацетоне и к этому раствору добавляют избыток 2-пропанола, предварительно насыщенного газообразным хлористым водородом. При добавлении к полученному раствору динзопро лилового эфира вьтадает в осадок хлористоводородная соль. Ее отфильтровьюают и дгважды перекриааллизовьшают: первый раз из смеси метанола и диизопропилового эфира и второй раз из смеси этанола и диизопропилового эфира. Получают 1-(бензиламинофенетш1)-ими .азол 1 дагидрохлорид, т. пл. 263,5-266,5° С. Формула изобретения 1. Способ получения производных имидазола общей орормулы , .N -О-И,- с -C-SH -(CH2) (I) Иг Ар где RI, R2 - водород, низ1ний алкил; если п 0,1 или 2, то Ар - фенил, фенил,.замещенный атомом галогена, низшим алкилом, низиюй аякоксигру1той, гиенил или галотиени Ар фенил, фенил, смещенный атомом гало гена, низшим алкилом, низшей алкокси-, циан нитро-, аминогруппой или тетралил. R - водород, метил , этил, R - водород, метил; ес;ш п - О, то Ар - as тетралил или фенил; или их солей отличающийся тем, что соединение обшей формулы 6 к .--- -« ЧЛ &, I К2 Ар где R, R, R(, Rj, Ар имеют вышеуказацные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы H2N-(CH2)j -Ap(III), где л, Ар имеют указанные выше значения, в инертном растворителе, з присутствт кислоты с последующим восстановлением промеяс)точного соединения в соответствуюи.ий змии и р.ыделением целевого продукта в виде основанпя или corai. 2. Способ по п. 1, о г л и ч а ю ц и йс я тем, что в качестве инертного растаорителя применяют зролтатическне зтлеводороды, например, бензол, толуол. Приоритет по признакам: 19.08.68. R, Rj - водород, низший алкил; если п - 0,1 или 2, то Ар - фенил, эамещенньш атомом галогена алкилом, низшей алкоксигруппо, и .енил или галотиентгл. Ар - фенил, , замещенньш атомом галогена, ш{злим алкилом, тшкейялкоксп-, циано-(штро-, ам1-шогр ппой пли 7етраллл, R - водород, метил, этил, R - водород; если п - О, то Ар - а-тетраж л или фенил; ИЛ.И их СОЛ1{. 19.08.69. R - метнл. Ар - , замещенный циа1югруга ой. Истошшки т{формащ5и, принятые во внимз-шле пр экспертизе: I. Темникова Т. И. Курс теоретических основ оргашгческой .и, Л,,Изд. Химия, 1968, с. 4GL
