лоты, It -(ю1зший алкил)-аминобензоатов 5ШИ других сложных эфиров П -аминобензойной кислоты о алкилирующими агентаШ{, тарсими, как арилоксиалкилгалогениды, О-сульфаты, О тйаилаты, О-трифторметан сульфонаты или 0-метаксупьфонаты арилоксиалкйнола в растворителе или без него при SO-ISO C.
.В качестве растворителей для алкилировакия могут быть использованы такие соединения, как гексаметилфосфораш1д, ди гметйлформамия, диметилацетамрщ, низи1Ие спирты ударного ряда, хлорск|)орм, днметнлсульфоксид, 6eH3OHj ксшюл, ацетонитрил и яр,.
Реакцию алкилирования можно проводит ; в присутствии эк1Я1валента такого ос кования,, как карбонат или бикарбонат щел,очиого металла.
С другой стороны, ГТ Чарилоксиалкил)амииобе зоаты момсно получать взаимодействием П -(низший алкил)аминобензо атов с арилоксиалкш1гало1 енидами в присутствш эквивалента гидргщй натрия в инер-тнам растворителе, например гексаметийфосфорамидв. диметш1формамиде, диме«типааетамиде или ксилоле, при 50-170 С «В слз.ше арияоксиалкилхлор1щов алкилироsaime П.-(низший а.11кил)аг1яшобенвоатов можно проводить с эквивалентом йоднстого натрия или калия в ииерпюм растворителе, таком, как гексаметилфосфорамид, диметкл-формамид, диметгшацетамид.
Свободные -{арВлоксиалкия)амкно-бенаойные кислоты согласно .изобретению полу ают также при пщролизе соответствующих сложных э-фиров гидроокисью щелочного металла, нагфимер гидроокисью натрия или калия, в низшем спирте, воде или водном спирте при 25.-100.С, Сво бодпью кисяотьг обшей формулы 1 мож.но также при гидролизе соответствующих сложных .эфиров минеральными
кислотами, такими, как соляная, бромистоводородная или серная, в воде или водном спирте,
Эфиры П -{арилоксиалкил)-аминобензойиых кислот можно получить путем конверсии соответствующих кислот до хлорангидрвдов такими реагентами, как хлористый тионил или хлористый оксалил, с по следующей реакцией промежуточных хлорангидридов с соответствующим спиртом. Можно также проводить взаимодействие соли металла и соответствующей ff -(ариО1ссиалкил)-аминобензойной кислоты с низшим галоидалкил ом или 3 галоид-1,2 про павдиолом в инертном органическом растворителе.
Соединения общей формулы (I ) обладают гиполипидемической активностью, которую определяют с помощью опытов на животных. Эти соединения дают в смеси с кормом группам из 4-6 крыс-самцов породы СГЕ с ферм Карвортс; Контрольная группа из 6-8 крыс получает только корм :а испытуемые группы - тот же корм с добавлением опрецёпенного количества { вес.%) соединения общей формулы ( I ). Через 6 дней определяют концентрацию стерина. в плазме методом экстракции Ле флера и дол ори метрическим методом по Згшткису. Триглицериды в сыворотке определяют автоматическим методом Кесслера и Дедерера. При этом считают, что соединение обладает гиполипйдемической активностью, если оно уменьшает уровень стерина в сыворотке до уровня меньшего, чем у контрольных животных, или понижа ет уровень триглицерида.
В приводимой ниже таблице приведены несколько соединений общей формулы (I ) и степень, до которой они снижают уровни стеринов в сь воротке и уровни триглицеридов через одну неделю применения указанных соединений.
4 4W4 QMfiiiar u,.
П (2-Фенокс11этил)-амиНобензойнаи
кислота
Этиловый эфир П (2-феноксиэтил)аминобензойной кислоты.
П -(3 Феноксипропил)-аминобензойная
к-ислота
Этиловый 9ф11р П ЦЗ-феноксипропил)- -аминобензойной кислоты
41 41
31
27
Соединение
ц (4 -Феноксибутил)аминобензойиая кислота
Этиловый 8фнр П -( 6-4)екокснгексил)а
НОбеНЗОЙМОЙ КИСЛОТЬ
П -|2-( П -Бромфенокси)-этил - ами Ю бензойная кислота
П (11-Фекоксиундецил)аминобензойна кислота
П-i 2( 2 Нафтилоксн)-этил|-ймйнобен зойнай кислота
Этиловый эфир Г (2-нафтилокси)-эт.ил -амшшбензо}шой кислоты
tt (2 Феноксипропил)аминобензойная кислота
П 1- Нафт Отоксй)ЭТйл1- минобензойная Кислота
Предлагаемые соединения пригоднь в .качестве гиполипидем1«еских агентов для млекопитающих при использовании в 5соличествах приблизительно О, мг на 1 кг веса тела в день. Предпочтительная доза для достижения оптимальных результатов примерно 2-29 мг па 1 кг веса тела в день. Таким образом дневная доза для животного весом 7О кг примерно от 35 мг до 2,8 г, предпочтительцо от 140 мг до 2 г.
Пример. Эгшювый эфир П -(2-нафтилокси) -гексил -аминобензойной кислотьи
Раствор Ю г 0 метансульфоната 6 .{2-иафтилоксн)-1-х ксанола и 9,7 г эти лового эфира 4 аминобензойнон кислоты в 5О мл гексаметилфосфорамида нагрева™ ют 16 ч при НО С, Затем раствор охлаяодазот, разбавляют водой, профильтровывают и тйердый осадок промывают этанолом и водой. Получают 7,7 г целевого продукта. После перекристаллизации из этанола, а -затем из смеси ацетон-гёксан получакэт кристаллическое вещество, т.пл. .
Пример 2.П - 6-( 2--Нафтилок- CH)reKCHnJ-аминрбензойная кислота,
Продолженио таблицы
а Снижение уровней в сыворотке, %
Раствор 4,8 г этилового эфира П -Гб( 2 Кафт-илокси)-гексил2-ами.юбензойной кислоты и 4jS г педроокисн калияБ1ООм 95%-ного этанола нагревают с обратным холодильником 3 ч. Затем раствор охлес-кдают, разбавляют водой к подкисляют кон цеитрированной соляной кислотой. ПолуHeHHjno смесь фильтруют, твердыГг осадок промывают этанолом с водой и перекристаллизоЕывшот из смеси эфпра - хлористого метилена а ацетона. Получают продукт с т. ште 157-159 С.
П р и м ер 3. Этиловый эфир Гт 1 Наф1 ипокси )этил -амииобензойной кислоты.
Раствор 29jl г О-метаисульфоната 2-( 1-на4)тш1окси)--этанола и 33 г этилового П -аминобензойной кислоты в 1ОО мл гексаметилформамида нагревают 16 ч при . Затек{ реакшюннуго смесь обрабатывают по методике примера 1 н получ1Уот целевой продукт с т.пл, 124 127°С.
. Пример 4, Этиловый эфир П 2 (2,4-днхлорфеноксн)-этил7-аминобеизойной кислотьи
Раствор 22,8 г /& -бром-2,4-диклорфенетола и 29,8 г этилового эфира ТТ - -амклобензойной кислоты в 1ОО мл гек
