Способ получения полизамещенных эфиров 4-алкиламинобензойной кислоты Советский патент 1984 года по МПК C07C229/60 A61K31/245 A61P3/06 

о

00

со сл Изобретение относится к способу получения новых производных полизамеэденных эфиров 4-алкиламинобензойной кислоты общей формулы (I) KiplJHс-0-сн-с-сн-к, т R i ft где R - неразветвленный алкил где п равно 8 - 19; R, Rg выбраны из группы, состоящей из водорода или оксиалкиЛа X и У одинаковые или разные - выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, кроме соединения Р МИ/ гСООСН2СК СНз которые обладают гиполипидемической активностью и способностью снижения уровня липидов в сыворотке крови. Известен способ получения метапроизводных бензрйной кислоты общей формулы (II) GOOR. СН-СН-1Т где R водород, ОКСИ-, низший а кил- и алкилоксигруппы; водород, низший алкил; аралкил, низший алкил, н ший алкиларил; водород, низший, алкил, аралкил, низший алкоксии т.д. низший алкил, аралкил, н ший алкил- арил и т.д. с г- вместе с атомом азота пр ставляют собой пяти- или шестичлен ный насыщенный гетероцикл и т.д. или их соли, заключающийся во взаимодействии соответсвующей кислоты или ее производного со спиртом обще формулы R,OH, процесс проводят в п сутствии сильной кислоты, в частно ти арил- или алкилсульфокислоты пр температуре от 40°С до температуры кипения реакционной смеси 1. Целью изобретения является полу чение новых соединений, обладающих .гиполипидемической активностью. Поставленная цель достигается с собом, который заключается во взаим действии полиЗамещенных алкиловык спиртов общей формулы (III) X 9 НОгСН-С-СК-Кз Ri Ко с 4 -аклиламинобензойными кислотам общей формулы (1У) где R , Н , R , R имеют указанные значения. Процесс проводят при температуре 60-120 С предпочтительно в органическом растворителе в присутствии п-толуолсульфокислоты, или гидрида натрия, или эфирата фтористого бора. Пример. 2,3-Диoкcипpoпил4- (н -гексадециламино) бензоат. , Смесь, состоящую из 722 мл 4-(н-гексадециламино)бензойной кислоты, 736 мл глицерина и 412 мл пара-толуолсульфокислоты, нагревают в течение 4 ч при 120°С, дают ей охладиться, а затем ее обрабатывают простым эфиром и 2%-ным водным раствором карбоната натрия. В результате фильтрации получают твердое вещество белого цвета, крторое перекристаллизовывают из хлороформа,что дает 2,3-диоксипропил-4-( -гексадециламина)бензоат с т.п..112°С. П р и м ер 2. 2,3-Диоксипропил4- (н -гексадециламино) бензоат. Раствор, состоящий из 11,8 4-(нгексадециламино)бензойной кислоты, 1,00 г глицерина и 5,35 мл эфирата фторшстого бора в 200 мл толуола, перемешивают в режиме дефлегмации в течение 48 ч. Раствор обрабатывают дополнительно 5,35 мл эфирата фтористого борс1, и дефлегмация продолжается еще в течение 120 ч. Разбавление водой и хлористым метиленом с последующей фильтрацией дает 2,3-диоксипропил-4-(н-гексадециламино)бензоат в виде твердого вещества белого цвета. Выход целевого продукта 50%, т.пл, 112-113°С. Примерз. 2-Оксипропил-4-(нгексадециламино)бензоат. РастворX состоящий из 7,2 г 4-(н-гексадециламино)бензойной кислоты, 15,2 г 1,2-диоксипропана и 3,9 мл эфирата фтористого бора перемешивают в атмосфере азота при 115°С в течение 19 ч. РастЕ;ор охлаждают, разбавляют хлористым метиленом и помещают на ночь в холодильник (морозильник). Твердое вещество собирают, промывают гексаном и высушиВают в печи, в результате получают твердое вещество белого цвета. Его перекристаллизовывают из гексана и хроматографируют на окиси алюминия с использованием хлороформа. Этот способ дает 2-оксипропил-4-(н-гексадециламино) бензоат в виде твердого вещества белого цвета с т.пл.91-93°С. Этот же самый продукт получают.в том случае, когда в качестве катализатора вместо эфирата фтористого бора применяют 5,16 г пара-толуолсульФокислоты„П р и м е р 4. (2,2-диоксиметил-3-скси)пропил-4-(н-гексадециламино) бензоат. Смесь, состоящую из 3,62 г 4-(и гексилдециламино)бензойной кислоты, 5,44 пентаэритрита, 7,60 г пара-толуолсульфокислоты и 100 мл толуола, перемешивают в режиме дефлегмации в течение 3-х дней, воду, которая образуется в ходе реакции, собирают в ловушке Дина-Старка, Смесь экстрагируют водным карбонатом натрия и органический слой отделяют, высушивают на безводном сульфате магния и выпаривают. Кристаллизация из хлороформа дает (2,.2-диоксиметил-З-окси)пропил-4- (н -гексадециламино)бензоат с выходом 55%, т.пл. 247-250°С П р и м е р 5. (2,З-Диокси-1-окси метил/пропил-4-(и-гексадециламино) бензоат. Смесь, состоящую из 3,62 г 4-(нгексадециламино)бензойной кислоты, 4,88 г мезо-эритрита, 7,60 г паратолуолсульфокислоты и .100 мл толуола, перемешивают в режиме дефлегмации в течение дней и образующую ся воду собирают в ловушке ДинаСтарка. Смесь обрабатывают водным раствором карбоната натрия и диметоксиэтаном. Органический слой отде ляют, высушивают на безводном сульфате магния и выпаривают. В результате кристаллизации из хлороформа получают (2,З-диокси-1-оксиметил) пропил-4-(н-гексадециламино)бензоат в виде твердого вещества белого цвета с т.пл. 123-125°С. При мер 6. 2, 3,4, 5,, 6-Пен таоксигексил-4-(н-гексадециламино) бензоат. Способом, описанным выше, подвер гают взаимодействию 3,62 г 4-(н-гек садециламино) бензойной кислоты, 1,82 г маннита и 2,06 г пара-толуол сульфокислоты, в результате, чего по лучают смесь из моно- и бис-ацилиро ванных продуктов. Чистый 2,3,4,5,6-пентаоксигексил-4-(н-гексадециалами но)бензоат отделяют от смеси адсорб ционной хроматографией с использова нием силикагеля в качестве адсорбен та. Выход целевого продукта 17%, т.пл. 121-123 С. Пример7. 2,З-Диоксипропил-4-(н-нонадециламино)бензоат. Раствор, состоящий из 8,05 г 4-(н-нонадециламино)бензойной кисло ты в 25 мл гексаметилфосфорамида, обрабатывают гидридом натрия и зате 1-з лор-2, 3-пропандиолом. Получают 2,З-диоксипропил-4-(н-нонадециламин бензоат в виде твердого вещества бе лого цвета. Выход целевого продукта 51%, т.пл. 105-106°С. Пример 8. 2,3-Диоксипропил4-(н-октиламинр)бензоат. Раствор, состоящий из 4-(н-октиламино) бензойной кислоты (4,.97 г) в 25 мл гексаметилфосфорамида, обрабатывают гидридом натрия и затем 1-хлор-2,3-пропандиолом. Получают кристаллы белого цвета 2,З-диоксипропил-4- (н-октиламино)бензоата. Пример 9. 2,3-Диоксипропил4-(н-тридециламино)бензоат. Раствор, состоящий из 6,36 г 4-(н-тридециламино)бензойной .кислоты в 25 мл гексаметилфосфорамида, обрабатывают гидридом натрия и 1-хлор-2,3-пропандиолом, Получают 2,З-диоксипропил-4-(н-тридециламино) бензоат в виде твердого вещества белого цвета с выходом 29%, т.пл. 106-107°С. Данные соединения обладают гйполипидемической активностью и способностью снижения уровня липидов в сыворотка крови. Эти гиполипидемические свойства полезны при лечении атеросклероза. Атеросклероз представляет собой вид артериосклероза, при котором холестерол и липоидные материалы осаждаются в виде бляшек в интиме больших и средних артерий. Артериосклероз ассоциируется с дегенерацией стенок артерий в результате действия еще не вполне понятного механизма. Существует статистическая корреляция между гиперхолестеренемиёй и частотой сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ишемическим сердечным заболеванием. Прежде уровень холестерола в крови снижали оральным введением различных веществ, которые обычно относят к гипохолестеремимическим препаратам, усиливающим действия других препаратов. Такими т ипичными веществами являются лецитин, хлопковое масло и кукурузное масло. Предлагаемые соединения проявляют более сильное гипохолестеремическое действие, нежели упомянутые выше усиливающие препараты и синтетические лекарственные средства. Кроме того, эти соединения обладают способностью надежно и эффективно останавливать развитие атероматозных заболеваний в аорте теплокровных животных, что дает важное дополнительное средство в борьбе с атеросклерозом. Данные соединения являются гицолипидемическими агентами. OHI обладают гиполипидемической активностью, определенной путем следующих экспериментов на животных. Изучаемые соединения вводят оральным путем вместе с кормом группам из 4 крыс-самцов, вида CFE. Контрольная группа из 8-ми крыс содержится на чистом корме; испытываемые группы получгцот корм с добавлением пpeдлaгc e иx соединений. Через 6 дней или 4 недели животных умерщвляют и производят опрёделение концентраций сыворотки-стерола в миллиграммах на 100 методом омыления и экстракции Р.Триндера и колориметрического определения Златкиса, либо методом экстракции Х.Х. Леффлера и колориметрического определения Златкиса общим методом,соответственно измененным для целей использования с автоматическим механическим анализатором. Оценку сывороточных триглицеридов производят по автоматизированной методике Кесслера и Ледерера.

При проведении этих испытаний соединение считается обладающим гиполипидемической активностью, если оно понижает концентрацию сыворотки-стерола ниже концентрации у контрольной группы и/или понижает концентрацию триглицерида ниже таковой у контрольной группы, в таблице показаны некоторые из предлагаемых соединений и степень, в которой они понижают концентрацию сывороточных стеролов и триглицеридов после 6-дневного и 4-недельного периодов дозировки.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИЗАМЕЩЕННЫХ ЭФИРОВ 4-АЛКИЛАМИНО-БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ общей формулы О X У Kjp-NH-С-0-СН-С-СН-К5 Rj 2 где R - неразветвленный Ср,Н2,., где , R, R2 и Kj выбраныиз группы, состоя1цей из водорода или -оксиалкила, X и У - одинаковые или различные - выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, кроме соединения R NHArCOOCHjCHjCKy, отличающийся тем, что подвергают взаимодействию алкиламинобензойную кислоту общей формулы соон с ПОЛИ замещенный алкйл6 зым спиртом общей формулы X 9 HO-CH-C-CH-RI RI 1 Кг сл в присутствии п-толуолсульфокислоты, или гидрида натрия, или эфирата фтористого бора, предпочтительно в органическом растворителе при 60 120°С.

2, 3-Диоксипропи-4-(н-гексадецилано)бензоат

2,3-Эпоксипропил-4- (и-гексадециламино)бензоат

2,3-Диоксипропил-4-(н-гексадециламино)беизоатгидрохлорид

2-Ацетокси-3-оксипропил-4- (н -гексадециламино)бензоат

2,3-(Изопропилидендиокси)-про ЛИЛ-4- (н-гексаде1иламино)бензоат

57 62 45 24 19

57 45 23

31 28 23

47 40 26

68

52

29

32

2-Фенил-1,3-диоксолан-4-илметил-4- (н -гексадециламино)бензоат

2-Оксипропил-4-(Н.-гекс дециламино)бензоат

0,1 0,03 0,1 0,03 0,01 Аналогичные испытания проведе на мышах.Методы анализа липидов же, что и при исследовании крыс зультаты использования 2,3-диокс пил-4- (н-гек.садециламино) бензоат при 1 недельном испытании следую щие: Количество соединения 0,03 0, в диете Снижение стерола в сыворотке, % Снижение триглицеридов в сыворотке, %

Продолжение таблицы

50

33

26

40

62 19

42 26 23

28 Предлагаемые соединения показывают способность останавливать развитие атероматозных заболеваний при использовании в качестве подопытных животных кроликов.Атероматозные заболевания индуцированы посредством легкого MexaHH4eckoro повреждения поверхности, аорты кроликов. После введения корма с добавкой холестерола с последующим введением корма, содержащегоэти соединения проведены гистологический и . биохимический анализы аортной ткаии и измерения степени и тяжести заболеваний . Применение 2,3-диоксипропил-4- {|fгексадециламино) бензоата дает положительный эффект. Количество стерола, отложившегося в аорте обработанных кроликов, уменьшается на 40% в торакальном сегменте и на 36% абдоминальНОМ сегменте аорты сравнительно с контрольными кроликами. Степень образования атероматозных повреждений, измеренная по проценту аорты, имеющей такие повреждения, снижается на 95% в торакальном сегменте и на 75% в абдоминальном сегменте сравнительно с контрольными кроликами.

Способноеть понижать уровень сывороточных липидов и уменьшать отложение липидов на стенках аорты увеличийается прямо пропорционально степени абсорбции из, кищечника..Концентрация меченого радиоактиви1э1ми изотопами лекарства, в токе крови, как было установлено, в 4 раза выше при 2,З-дйокси-пропил-4-(н-гексадециламино)бензоате, чем при соответствующей кислоте.

Предлагаемые соединения дают сравнимый эффект на сывороточных липидах при дозах у крыс всего 0,1-0,01% Следовательно, пределы доз должны составлять примерно 50 мг - 1 г/сут-«« в единичной или в разделенных дозах в расчете на 50 кг веса тела человека. Эффективные.пределы предлагаемых соединений должны составлять примерно 0,5 - 40 мг/кг/сутки.

Снижающие уровень липидов агенты могут приниматься орально, например с инертным разбавителем или с усваиваемым съедобным носителем, или в твердеах или мягких желатиновых капрулах, или в таблетках, или же они могут приниматься непосредственно вместе с пищей, составляющей диету. Для орального терапевтического приема предлагаемые активные соединения смешивают с эксципиентами и используют в виде таблеток, капсул/ элексиров, суспензий, сиропов, облаток, жевательной резинки. Такие композиции и препараты должны содержать по крайней мере, 0,1% активного соединения. Процентное содержание в композициях и препаратах может меняться от 5 до 75% и больше от вес единицы.