(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИЗАМЕЩЕННЫХ ЭФИРОВ 4-АЛКИЛ-АМИНОБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ
1
Изобретение относится к способу получения новых замещенных эфиров 4-алкипаминобензойной кислоты общей формулы
О X Y
II I I
C-O-CH-C-CH-RJ, (11 неразветвленный или разгде R ветвленный алкил Сд HjY 8-19 водород или Cj,- алкилX и У - одинаковые или разные и обозначают водород, гидроксил, низшу алканоилоксигруппу, 4-алкиламинобензрилоксигруппу, оксиметил, а X и У, авя.тые вместе, могут обозначать связ углерод-углерод или связь в кольце циклц,ческого. простого эфира (-0-), где алкиламинобензоилоксильная группа и X могут быть взaимoзaмeняe ы. Соединения формулы 1 обладают гиполипемической активностью и способностью понижат-ь сывороточно-липидные концентрации в организме, в связи с чем МС5ГУТ быть полезными для лечения атеросклероза.
В литературе описа ны 4-(моноалкиламино)-бензойные кислоты и ее производные общей формулы
где RQ --низщий алкоксиэтил, 1-метил-4-пиперидил, 2-пиридилметил, 4-пиридилметил ,обладаю1ще гиполипемической активностью, которые могут, быть получены взаимодействием низших алкил-4-(моноалкиламино)-бензоатов с подходящим алкилирующим агентом 1 , Известны и другие вещества, обладающие гиполипемической активностью, такие, как цетамифен, линетол и клофибрат 2 .. Однако в литературе отсутствуют сведения о сложных эфирах-.4-алкиламинобензойных кислот указанной выше структуры. В соответствии с изобретением описывается способ получения соединений формулы 1, который заключается в. том, что 4-алкиламинобензойную кислоту или ее соль подвергают взаимодействию с соответствующим MHOгозамещенным алкилирующим агентом, а именно с галогенидами, сульфонатами или эпоксидами в водных или безводных растворите лях. Процесс проводят при температуре 20-1бО С. В качестве растворителей могут быть использованы гексаметилфосфамид,,диметилформамид, ацетонитрил и др. Пример. 2,3-Диоксипропил-4,-(н-гексадециламино)-бензоат. Раствор, cocTOHiwn из 7,34 г 4-(н-гексадециламино)-бензойной кисло ты, 4,80 г 25%-ной водной гидроокиси натрия и 12,6 г З-йодо-1,2-пропандио ла в 50 мл гексаметилфосфорамида, пе ремешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды, разбавляют 10 мл простого эфира и перемешивают в течение 5 дней при температуре окружающей среды. Эту смесь обрабатыва ют водой и экстрагируют простым эфиром. Высушенные экстракты испаряются давая 2,З-диоксипропил-4-(н-гексадециламино) -бензоат с т.пл. 112-с. П р и м е р 2. 2,3-Диоксипропил-4-(н-гексадециламино)-бензоат. Раствор 7,20 г 4-(н-гексадецилами но) -бензойной кислоты в 25 мл гексаметилфосфорамида добавляют к перемешанной смеси из 0,8 г гидрида натрия (57% в минеральном масле) и 25 г гек саметилфосфорамида. Раствор, который образуется через 1 ч, обрабатывают 11,0 г 1-ХЛОР-2,3-пропандиола, а затем перемешивают при в течение 18 ч. В результате разбавления водой с последующей фильтрацией получают более твердое вещество, которое крис таллизуется из этанола, давая 2,3-диоксипропил ,4- (н-гексадециламино)-бензоат, т.пл. 112-113с. Примерз. 2,3,-Диоксипропил-4- (н-гексадециламино)-бензоат. Раствор 7,35 г 4-(н-гексадециламино) -бензойной кислоты в 50 МП гексаметилфосфорамида обрабатыва;ют 4,80 г 25%-ной водной гидроокиси натрия, а затем 11,0 г 3-хлор-1,2-пропандиола, после чего нагревают при в течение 6 ч. Смесь разбавляют водой и простым эфиром и фильтруют, что дает твердое вещество белого цвета.Перекр исталлизацией из ацетонитрила,а за тем из четыреххлористого углерода получают аналитически чистый 2,3,-диоксипропил-4-(н-гексадециламино)-бензоат, т, пл. 112-113°С. П р и м е р 4. Гидрохлорид 4-(н-гексадециламино)-бензойной кислоты. Расствор 2,0 г 4-(н-гексадециламино) -бензойной кислоты в хлористого метилена перемешивают при и обрабатывают безводным хлористым .водородом. Полученную смесь охлаждают и фильтруют, в результате чего получают гидрохлорид 4-(н-гексадециламино) -бензойной кислоты в виде твердого вещества белого цвета. При мер 5. 4- н-Гексадециламино)-бензоилхлоридгидрохлорид. Смеси, состоящей из 1,0 г гидро- хлорида 4-(н-гексадециламино)-бензойной кислоты и 5,00 мл тионилхло-. рида, дают отстояться при температуре окружающей среды в течение 20 ч, а затем ее концентрируют в вакууме, в результате чего получают 4-(н-гексадециламино) -бензоилхлоридгидрохлорид в виде твердого вещества оранжевого цвета. П р и м е р 5. 2,3,-Эпоксипропил-4-(н-гексадециламино)-бензоат. Смесь состоящую из 89,0 г эпихлор гидрина 92,0 г 4-(н-тенсадециламино)-бензоата натрия и 350 мл гексаметилфосфорамида, перемешивают при 105°С в течение 5 ч. охлаждают и сливают в 1,0 л воды. Твердое вещество белого цвета фильтруют, перекристаллизовывают из ацетонитрила, а затем из гексаметиленхлорида и получают 2,3-эпоксипропил-4-(н-гексадециламино)-бензоат, т.пл. 86-б9с. П р и м е р 6. 4-Оксибутил-4-(н-гексадециламино)-бензоат. Смесь, состоящую из 7,66 г 4-(н-гексадециламино)-бензоата натрия, 7,55 г 4-хлор-1-бутан6ла и.20 мл гексаметилфосфорамида, перемешивают при в течение 2 ч, охлаждают и затем сливают в воду. Твердое вещество отфильтровывают, а затем растворяют в хлористом метилене. Раствор промывают водой, высушивают и испаряют. Оставшееся твердое вещество кристаллизуют из гексана и получают 4-оксибутил-4-(гексадециламино)-бензоат в виде твердого вещества белого цвета, с т.пл. 61-бЗ С. Пример 7. З-Оксипропил-4-(н-гексадециламино)-бензоат. По методике примера 6 обрабатывают 3-бромпропанол 4-(н-гексадециламино)бензоатом, что дает З-оксипропил-4-(н-гекссщециламино)-бензоат, т.пл. 67-б9с. При м е р 8. 1,3-Диоксипропил-4-(н-гексадециламино)-бензоат. Раствор, состоящий из 3,8 г 4-(н-гексадецилат шно) -бензоата натрия, 3,7 г эпихлоргидрина и 0,7- мл воды в гексаметилфосфорамиде, нагревают до в течение 5 ч. Затем добавляют 0,7 мл воды и далее 1 мл 1 н. серной кислоты. Реакционную смесь охлаждают После добавления диметоксиэтана и бензола органический слой отделяют и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме и получают твердое вещество белого цвета, которое церекристаллизовывгиот из 15 мл ацетонитрила с получением 2,З-диоксипропил-4-(н-гексадециламино) -бензоата. П р и м е р 9. 2,3-Диоксипропил-4- (н-гексадециламино)-бензоат.. 1 аствор,состоящий из 4-(н-гексаециламино)-бензойной кислоты и
1,0 р 2,3-эпоксипропан-1-ола в 100 мл гексаметилфосфорамида, нагревают при в течение 8 ч. После добавления простого эфира и воды слой эфира отделяют и несколько раз экстрагируют эфиром. Выпарив экстракты, смесь разделяют хроматографией на силикагеле и перекри.сталлизовывают из ацетонитрила.
Примерю. 2, 3,-Диоксипропил-4-(н-нонс1дециламино)-бензоат.
Раствор 8,05 г 4-(н-нонадециламино)-бензойной кислоты в 25 мл гекса.метилфосфорамида обрабатывают гидридом натрия и затем 1-хлор-2,3-пр.опандиолом и получают целевой продукт в виде твердого вещества белого цвета
При мер 11. 2,3-Диоксипропил-4-(н-октиламино)-бензоат.
Раствор 4,97 г 4-(н-октиламино)-бензойной кислоты в 25 мл гексаметилфосфорамида обрабатывают гидридом натрия и -1 -хлор-2,3,-пропандиолом с получением кристаллов белого цвета.
Пример 12. 2,3,-Диоксипропил -4-(н-тридециламино)-бензоат.
Раствор 6,36 г 4-(н-тридециламин6) , -бензойной кислоты в 25 мл гексаметилфосфорамида обрабатывают гидридом натрия и 1-ХЛОР-2,3-пропандиолом с получением целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
-Формула изобретения Способ получения полизамещенных эфиров 4-алкил-аминобензойной кислоты , общей формулы
НОX у
R4-i-/ -C-0-CH:- |-., RI R2
где RjL- неразветвленный или разветвленный алкил С Hg п 8-19,
R К„и Rn- водород, или С - С -ал кил
X и У - одинаковые или разные и обозначают водород, гидроксил, низшую алканоилоксигруппу, 4-алкиламинобензоилоксигруппу, оксиметил, а X и У, взятые вместе, могут обозначать связь углерод-углерод или связь в кольце циклического простого эфира (-0-), где алкиламинобензоилоксильная группа и X могут быть взаимозамняемы, отличающийся тем что, 4-алкиламинобензойную кислоту или ее соль подвергают взаимодействию с соответствующим многозамещенным алкилирующим агентом, а именно с галогенидами, сульфонатами или эпсидами в водных или безводных растворителях при температуре от 20 до
.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1.Патент США № 3868416, кл. 260-518, опублик. 1975.
2.Машковский М. Д. Лекарственные средства; 14.05.72. т.2, с.139142.
