Способ получения основных простых эфиров енолов или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07C217/10 A61K31/75 A61K31/13 A61P9/08 C07D295/88 

| с-огде Rr -фенил, незамещенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, содержащим Ci-С4, оксигруппой, пиридил- или тиенилостаток, alk - нормального или изостроення алкиленовый остаток с 2-3 атомами углерода, R2 и Кз могут быть одинаковыми -или различными и нредставляют собой атом водорода или алкил Ci-€2 или могут образовывать совместно с атомом азота, с которым они связаны, пирролидино-, ниперидино- или морфолииостаток, или их солей, заключающемуся в том, что соединение формулы II с-о - aiK- X I где X - атом хлора или брома, нодвергают взаимодействию с амином формулы III /R. HN( , где R2, Rs имеют указанные значения, при 20-160° С, обычно в присутствии акцептора галопдуглеводорода, в среде инертного органического растворителя. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. В качестве аддитивных солей с кислотами желательными являются соли с хлористоводородной кислотой. Обычно в качестве акцептора галоидуглеводорода используют избыток амина формулы III или трпэтиламин и процесс ведут при температуре 40-140° С. Процесс можно ве(сти как при атмосферном, так и повыщенном давлении. В качестве подходящего органического растворителя могут быть применены бензол, толуол и ксилол, диоксан, тетрагндрофурап и диэтиловый эфир, такие спирты, как метиловый, этиловый и цзопропиловый, такие хлорированные органические растворители, как хлористый метилен, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и хлорбензол, а также такие диполярные апротонные растворители, как диметилформамцд, диметилацетамид, Nметилпирролидон и диметилоульфоксид, или смеси указанных растворителей. Предпочтительно применять в качестве растворителя бензол, толуол, ксилол и диполярные апротонные растворители, а также такие спирты, как метиловый, этиловый и изопропиловый, . Пример 1. Н-Этил Ы-{ (тpициклo/2.2.1.0 /гeпт - 3 - илидeн)бeнзилoкcи -этил } -амин. Раствор 90 г (0,345 моля) р-хлорэтил{ а-(трицикло/2.2.1.)гепт - 3 - илиден бензпл joBoro эфира, б г (1,53 моля) этиламина в 250 мл безводного бензола нагревают в автоклаве емкостью 1 л до 140° С. После охлаждения отфильтровывают под разрежением этила мингидрохлорид, концентрируют под разрежением маточный раствор и оставщийся остаток обрабатывают кислотой и основанием. В фракционируют часть реакционной смеси с щелочной реакцией; т. кип. 130-140° С/ /0,08 мм рт. ст., выход 81,0 г (87,1% от рассчитанного); гидрохлорид с т. пл. 185- 186° С. Вычислено, %: С 70,69- И 7,91; N 4,58; С1 11,59. Найдено, %: С 70,68; Н 7,98; N 4,40; С1 11,80. Пример 2. N,N-Диэтил-N-((тpицикло/2.2.1.0- /гепт - 3 - илиден) бензилокси этил}-амин. Раствор 14 г (53,6 ммоля) р-хлорэтил{ а- (трицикло/2.|2.1.)гепт - 3 - илиден бензил joBoro эфира и 20 г (0,273 моля) диэтнламина в 130 л/л бензола нагревают 5 ч до 140° С в 0,5-литровом автоклаве. После охлаждения и отфильтрования под разрежением гидрохлорнда диэтиламина отгоняют под разрежением бензол и диэтиламин и оставщийся осадок обрабатывают кислотой и щелочью. В вакууме фракционируют часть реакционной массы с основной реакцией; т. кип. 140-145° С/О,01 мм рт. ст.; выход 13,5 г (84,9% от рассчитанного); гидрохлорид с т. пл. 123-125° С (из этилацетата). Вычислено, %: С 71,94; Н 8,45; N 4,19; С1 10,62. Пайдено, %: С 71,91; Н 8,30; N 4,23; CI 10,85. ИК-спектр (КВг): 2925, 2610, 1695 (слабая), 1092, 719, 700 слг-Ч Пример 3. N,N-диэтил-N-((тpидикло/2.2.1.02/гепт - 3 - илиден) бензилокси пропил} -амин. :Смесь из 90 г (0,327 моля) 7 лорпропил-{ а (трицикло/2.2.1.02)геит - 3 - илиден бензил 1 ового эфира, 96 г (1,31 моля диэтиламина и 250 мл бензола нагревают до 160° С 4 ч в 1-литровом автоклаве. После охлаждения под разрежением отфильтровывают диэтиламингидрохлорид, отгоняют под разрежением бензол и диэтиламин и (Остаток обрабатывают кислотой и щелочью. Часть реакционной смеси со щелочной реакцией извлекают эфиром и эфирный слой высущивают над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют и фракционируют в вакууме; т. кип. 135-140° С; выход 72 г (70,7% от рассчитайного); гпдрохлорнд с т. пл. 109- 115° С/0,01 мм рт. ст. (из этилацетата).

Вычислено, %: € 72,49, Н 8,69; N 4,03; С1 10,19.

Найдеио, %: € 7-2,70; Н 8,40; N 4,17; С1 10,41.

Пример 4. N,N - Диметил-N (трицыкло/2.2.1.02®/гепт - .3 - илиден)бензилокси этил} -амин.

Раствор 45,1 г (0,173 моля) р-хлорэтил( а- {трицикло/2.2.1.02 /гепт-З-илиден)бензил jOBoro эфира, 34,5 г (0,765 моля) диметиламнна в 130 мл безводного бензола иагревают 4 ч до 140° С в 0,5-литровом автоклаве. После охлаждения отфильтровывают под разрежением гидрохлорид метилформамида, концентрируют иод разрял еиием маточный раствор и остаток обрабатывают КИ1СЛОТОЙ и щелочью. Часть массы с основной реакцией фракциоиируют в вакууме; т. кии. 107-И5° С/0,002 льи рт. ст.; выход 33,6 г (72,1% от рассчитанного); гидрохлорид с т. пл. 166-170°С (из этилацетатанзопропилового спирта).

Вычислено, %: С 70,69; Н 7,90; N 4,58; С1 11,59.

Найдено, %: С 70,50; Н 7,71; N 4,62; С1 И,73.

П р и м ер 5. N- ( (Трицнкло/ /2.2.1.0 /гспт-3 - илиден) бензилокси этил }морфолин.

Раствор 45,1 г (0,173 моля) р-хлорэтил{ а- (трицикло/2.2.1.0 /геит-З-илиден) бензил I ового эфира, 66,6 г (0,764 моля) морфолина в 105 мл безводного толуола нагревают до 160° С 5 ч в 0,5-литровом автоклаве.

После охлаждения отфильтровывают иод разрежением гидрохлорид морфолина, концентрируют маточный раствор иод разрежением, несколько раз прибавляют толуол и отгоняют с ним воду и затем обрабатывают остаток кислотой и щелочью. Часть массы с осиовиой реакцией дважды перегоняют ири глубоком вакууме; т. кип. 160- 170° С/0,001 мм рт. ст; вVIXoд 41,4 г (76,8% от рассчитанного); гидрохлорид с т. пл. 169-174° С (из этилацетата - нзопропилового спирта).

Вычислено, %: С 69,05- П 7,53- N 4,03; С1 10,19.

Найдеио, %: С 68,89; Н 7,61; N 4,27; С1 10,35.

Пример 6. Ы,Ы-Диметил-М-{3- а(трицнкло/2.2.1.02 /гепт-3-илиден) бензилокси проиил }-амин. Смесь 90 г (0,327 моля) -у-хлорпропил- {а-(трицикло/2.2.1.02 /гепт-Зилиден) бензил } ового эфира, 60,9 г (1,35 моля) диметиламина и 270 мл безводного ксилола нагревают 6 ч до 130° С в 1-литроном автоклаве.

После охлаждения под разрежением отфильтровывают гидрохлорид диметиламина, отгоняют под разрежением ксилол и избыток диметиламина и оставщийся остаток

обрабатывают щелочью и кислотой, часть массы с основной реакции растворяют в эфире, высушивают над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют под разрежением и фракциоиируют в глубоком вакууме; т. кип. 135-142° С/О,005 мм рт. ст.; выход 61,4 г (66,3% от рассчитанного); гпдрохлорнд; т. пл. 144-147° С (из смеси этилацетата - нзопроиилового спирта).

Вычислено, %: С 71,34; Н 8,19; N 4,38; С1 11,08.

Найдено, %: С 71,41; Н 8,26; N 4,51, С1 11,23.

Пример 7. N,N-Днэтил-N- ( (трицикло/2.2.1.0-/гент-З-илиден)-о - метилбензилокси -этилам И; .

Раствор 27,5 г (0,1 июл.ч) р-хлорэтил-j а- (триц11кло/2.2.1.0- /геит-3 - илиден) -о-метилбеизил } ового эфира, 32,8 г (0,44 моля) диэтиламина в 120 мл безводного дноксана нагревают в 0,5-литровом автоклаве 5 ч до 140° С. После охлаждения концентрируют под разрежением, несколько раз прибавляют толуол и отгоняют с ним образовавшмося воду. Остаток перемешивают с безводным толуолом, отфильтровывают гидрохлорид диэтиламина, концентрируют маточный раствор под разреженлгм, обрабатывают остаток кислотой ц щелочью. Часть массы с основной реакции фракционируют под разрежением; т. кип. 136-140° С/ /0,04 мм рт. ст.; выход 24,6 г (79% от рассчитанного); гидрохлорид с т. пл. 151 - 154° С (из этилацетата).

Вычислено, %: С 72,50; Н 8,69; N 4,03; С1 10,19.

Найдено, %: С 72,35; Н 8,57; N 4,10; С1 10,35.

Пример 8. N,N-Диэтил-N- (трицикло/2.2.1.0- /геит-3 - илиден)-;г-метилбензилокси эт.1л) -амин.

Раствор 55 г (0,2 люля) р-хлорэтил-( а-(трпцикло/2.2.1.02/гепт-3 - нлиден -п-метилбензил I ового эфира, 64,4 г (0,88 моля)диэтиламина в 260 мл безводного бензола нагревают 5 ч до 140° С в 1-лптровом автоклаве.

После охланедения отфильтровывают под разрежением гидрохлорид диэтиламина, концентрируют маточный раствор под разрежением и обрабатывают остаток кислотой ц щелочью. Часть массы со щелочной реакции фракционируют в глубоком вакууме; т. кип. 129-136° С/0,002 мм рт. ст.; выход 34,6 г (55,6% от рассчитанного); гидрохлорид с т. ил. 146-150° С (из этплацетата).

Вычислено, %: С 72,50; Н 8,69; N 4,03; С1 10,19.

Найдено, %: С 72,46; Н 8,67; N 4,23; С1 10,47.

Пример 9. Ы,Н-Диэтил-К- 2-{а-(трицикло/2.2.1.0 %епт-3 - илиден)-лг-хлорбензилокеи этил} -амин.

Раствор 59,04 г (0,2 моля) р-хлорэтил{ «-{ (трицикло/2.2.1.02 /гепт-3-илиденЦ-л«хлорбензил) ового эфира, 64,4 г (0,88 моля) диэтиламина в 100 мл безводного диметилформам.ида при перемешивании выдерживают 35 ч при температуре 26° С.

Затем разбавляют реакционную массу водой, экстрагируют раствор трижды 100 мл эфира, высушивают объединенные эфирные вытяЖКи над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют эфирную фазу под разрежением.

Остаток после отгонки растворителя обрабатывают кислотой и щелочью и часть массы со щелочной реакции фракционируют в глубоком вакууме; т. кип, 158- 164° С/0,07 мм рт. ст.; выход 40,5 г (61% от рассчитанного); гидрохлорид; т. пл. 112- 115° С (,из смеси бензол-петролейный эфир).

Вычислено, %: С 65,22; Н 7,39; N 3,80; С1 19,25.

Найдено, %: С 65,10; Н 7,25; N 3,69; С1 19,49.

Пример 10. N,N-Диэтил-Nf (тpициклo/2.2.1.0 /гeпт-3 - илиден)-ге-хлорбензилокси )-этиламин.

Раствор 59,04 г (0,2 лю./гя) (3-хлорэтил-( а (трицикло/2.2.1.0 /гепт - 3 - илиден) - пхлорбензил} ового эфира, 15,35 г (0,21 ;ко./гя) диэтиламина и 60,7 г (0,6 жо./гя)триэтиламина в 250 мл безводного толуола нагревают в 1-литроБом автоклаве 5 ч до 140° С. После охлаждения отфильтровывают под разрежением гидрохлорпд триэтиламина, концентрируют маточный раствор под разрежением и обрабатывают остаток кислотой и щелочью. Часть массы со щелочной реакцией фракционируют в глубоком вакууме; т. кип. 150-157° С/0,01 Л1М рт. ст.; выход 45,6 г (68,7% от рассчитанного); гидрохлорид с т. пл. 110-113° С (из этилацетата).

Вычислено, %: С 65,22; Н 7,39; N 3,80; С1 19,25.

Найдено, %: С 65,31; Н 7,28; N 3,61; С1 19,08.

Пример 11. Н,КТ-Диэтил-Ы-| 2-Il-(2пнpидил)-l -(трицикло/2.2.1.02 /гепт-3-илидеп) метокси этил) -амин.

Раствор 26,2 г (0,1 Л10Ля)|3-хлорэтил- 1(2-пиридил)- 1 -(трицикло/2.2.1.02 /гепт-3-илиден)-метил} ового эфира, 32,2 г (0,44 моля) диэтиламина в 130 мл абсолютного спирта нагревают в 0,5-литровом автоклаве 5 ч до 140° С. После охлаждения концептрируют в вакууме, несколько раз разбавляют бензолом и концентрируют, перемешивают остаток 30 мин с бензолом под разрежением, отфильтровывают диэтиламингндрохлорид, концентрируют маточный раствор под разрежением и остаток обрабатывают кислотой и щелочью. Часть продукта основной реакции фракционируют под разрел ением; т. кип. 125-130° С/ /0,005 мм рт. ст.; выход 20,3 г (68% от рассчитанного); моногидрохлорид с т. пл. 131- 134° С.

Вычислено, %: С 68,14; Н 8,13; N 8,37; С1 10,59.

Найдено, %: С 67,98; Н 8,01; N 8,28; С1 10,85.

Пример 12. М,М-Диэтил-Ы- (4-пиридил)-1-(трицикло/2.2.1.02 /гепт - 3 - илиден )метокси этил } -амин.

Раствор 52,4 г (0,2 ./но./гя)р-хлорэтил- 1(2-пиридил)- 1 -(трицикло/2.2.1.02 /гепт - 3 -илиден) метил ового эфира, 15,4 г (0,21 моля) диэтиламина и 60,7 г (0,6 лоля)триэтиламина в 250 мл безводного хлористого метила пагревают в 1-литровом автоклаве 5 ч до 140° С. После охлаждения отфильтровывают под разрежением триэтиламингидрохлорид, очищают маточный раствор небольшим количеством воды, концентрируют под разрежением и остаток обрабатывают кислотой и щелочью. Часть продукта со щелочной реакции фракционируют в глубоком вакууме; т. кип. 141-150° С/0,001 лш рт. ст.; выход 32,8 г (54,5% от рассчитанного); мопогидрохлорид с т. пл. 122-124° С.

Вычислено, %: С 68,14; Н 8,13; N 8,37; С1 10,59.

С 68,23; Н 8,19; N 8,41;

Найдено,

С1 10,31.

Нример 13. М,Ы-Диэтил-М- (трицикло/2.2.1.02/гепт - 3 - илидеи)-2 - тенилокси этил j -амингидрохлорид.

Раствор 26,7 г (0,1 жоля)р-хлорэтил- 1(2 - тиенцл)-1-(трицикло/2.2.1.02 /гепт - 3-илиден)метил ового эфира, 32,2 г (0,44 моля) диэтиламина в 130 мл безводного тетрагидрофурана нагревают в 0,5-литровом автоклаве 5 ч до 140° С.

Носле охлаждепия отфильтровывают под разрежением диэтиламингидрохлорид, под разрежением отгоняют тетрагидрофуран и диэтиламин л остаток обрабатывают кислотой и щелочью. Часть продукта со щелочной реакции фракционируют в глубоком вакууме и выделяют в виде гидрохлорида; выход 25,8 г (76,2% от рассчитанного); гидрохлорид с т, пл. 142-145° С.

Вычислено, %: С 63,60; Н 7,71; N 4,12; S 9,43; С1 10,43.

Найдено, %: С 63,45; Н 7,59; N 4,09; S 9,16; С1 10,59.

Пример 14. N-{2 - а-(Трицикло/2.2. ЬО /гепт-З-илиден) бензилокси этил } - пирролидин.

Раствор 45,1 г (0,173 жоля)р-хлорэтил{ 2-(трицикло/2.2.1.02 /гецт-3 - илиден)бензил/ового эфира, 54,5 г (0,765 моля) пирролидина в 140 мл безводного толуола нагревают в 0,5-литрово:у автоклаве 5 ч до 130° С. После охлаждения отфильтровывают под разрежением гидрохлорид пирролиднна, под разрежением отгоняют толуол и избыток пирролидина и остаток обрабатывают кислотой и щелочью. Часть продукта со щелочной реакции фракционируют под разрежением; т. кип. 142-149° С/ (73% от рас/0,01 льп рт. ст.; выход 37,2 г с т. пл. 143- считанного); гидрохлорид 145° С (ИЗ этилацетата). Вычислено, %: С 72,38; Н 7,90; N С1 10,68. Найдено, %: С 72,40; Н 7,85; N 4,13; С1 10,80. Пример 15. N-( (Трицикло/2.2. 1.02 /гепт-З - илиден) бензилокси этил )- пиперлдин. Раствор 26,1 г (0,1 лшугя)р-хлорэтил- а-(трицикло/2.2.1.02®/гепт - 3 - илиден)бензил)-ового эфира, 8,5 г (0,1 моля} пиперидина и 20,2 г (0,2 моля триэтиламииа в 120 мл безводного бензола нагревают в 0,5-литровом автоклаве 5 г до 140° С. После охлаждения отфильтровывают под разрежением гидрохлорид тр.иэтиламина, отгоняют иод разрежением бензол и избыток триэтиламина и остаток обрабатывают кислотой и щелочью. Часть продукта со щелочной реакции фракционируют в глубоком вакууме; т. кип. 156-161° С/0,01 мм рт. ст.; выход 26,9 г (87% от рассчитанного); гидрохлорид с т. пл. 165-168° С (из этилацетата). Вычислено, %: С 72,92; П 8,16; N 4,05; С1 10,25. Найдено, %: С 72,80; Н 8,02; N 4,00; С1 9,35. Формула изобретения Способ получения основных простых эфиров еполов общей формулы I tj С- о - UlK- N . где RI - фенил, незамещенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, содержащим Ci-С4, оксигруппой, пиридил- или тиенилостаток; 4,22; alk - нормального или пзостроения алкиленовый остаток с 2-3 атомами углерода;R2 и Кз - могут быть одинаковыми или различными ,и представляют собой атом водорода или алкил Ci-С2 или могут образовывать совместно с атомом азота, с которым они связаны, пирролидино-, пиперидино- или морфолиностаток или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II с-о- aiK-x где X - атом хлора или брома, подвергают взаимодействию с амином формулы III где R2, Rs имеют указанные значения, ири 20-160° С в среде .инертного органического растворителя с последуюпдим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют акцептор галоидуглеводорода, например триэтиламин. Нсточники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1.Патент Швейцарии ЛЬ 545767, кл. С 07 С 93/08, опублик. 1973. 2.Справочник лекарственных препаратов, выпускаемых отечественной промышленностью и закупаемых по импорту. Под ред. Клюева и Сафонова. «Медицина, М., 1970, с. 96.