Способ получения основных эфиров енолов или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07C217/12 A61K31/75 A61K31/13 A61P9/08 C07D295/92 

дуктом взаимодействля соединегшй общей фо мулы - X иHN-; Процесс ведут при температуре О-15О С в инертном срганическом растворитепе в при сутствии основного конденсирующего средства. Процесс можно вести как гри повышенном так и атмосферном давлении. В качестве органического растворителя может быть использован бензол, толуол, кси пол, диск сан, тетрагидрофуран, диэтиповый эфир, спирт, например метиловый, этиловый, изопррпиловый, хлорированный органический растворитель, наприл р хлористый метилен, хлороформ, 1,2-дихлсрэтан и хлорбензол, ди попярный апротонный растворитель, например диметилформамид, диметилацетамид, N -метилпирролидон и диметилсульфоксид, или CKfBCb указанньпх растворителей. Предпочтительными растворителями являются диполярные апротонные растворители. В качестве основного конденсирующего средства используют гидрид натрия, амид натрия, окись натрия, гидроокись натрия и калия, алкоголят натрия и капия и трет-бутилат калия. Наиболее пенными являются ueneBbte соединения, где R - незамещенный фенил или фенил, содержит один заместитель в о-положении; абк - этилен,1 имеет вышеуказанные значения, предпочтительно R и R этил. Полученные целевые эфиры енолов могут существовать в виде смеси цис- и транс изомеров, которые могут быть разделены. Основные эфиры енолов могут бьгть известным способом переведены в их аддитивные соли с кислотами, или из аддитивных со лей с кислотами обычныкт способами могут быть получены свободные основания или другие соли. В качестве аддитивных солей могут быт по/1учены соли с соляной, серной, фосфорной, уксусной, гликолевой, молочной, малиновой, Чштарной, винной, лимонной, бензойной, .яблочной, р-оксинафтойной и эмбонсвой .кпело той. Пример 1. N , N-Лимeтил-N- 2- с|1-(триаикло- 2.2.1.0 З-гепт-З-илиден)-бе1 зилокси}-этил j-амин. Суспензию 3,9 г (0,1 моль) амида натрия в 45 мл безводного толуола нагревают до температуры кипения и при перемешивании прибавляют к ней по каплям раствор 19,83 г 0,1 моль) трииикло- 2.2.1.0 -1епт-З-илфенилкетона и 1О,76 г (0,1 модь В-ди етиламиноэгилхлорида в 85 мл безводного толуола. Реакционн -ю массу nepeivKшивают 1,5 ч при температуре кипения с обратным холодильником, охлаждают до комнат- . ной температуры, прибавляют по каплям ЗО мл воды. Орга1мчйскую фазу отделяют, промывают 3x30 мл воды сущат над беэвоапым сернокислым натрием и упаривают в вакууме. Остающееся неочищенное основание растворяют при охлажде1ши льдом в смеси 9,85 г (0,1 моль) 3796-ной соляной кислоты и 6О мл воды. Водный раствор экстрвгкруют 3x30 NOT д«этилового эфира, водную фазу отделяют и при охлаждетт прибавляют по каплям к раствору 10 мл 10 н.раствора гидроокиси натрия в 2О мл воды со пьдом. Затем экстрагируют 1 5О мл диэтипового эфира, сушат экстракты над безводным сернокислым натрием, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученное неочищенное основание пропускают через колонку, заполненную силикагелем, (фракционируют в высоком вакууме и получают 20,5 г (76%) продукта, т. кип. 107 115°С/0,О02 мм рт.ст. Лпя гидрохлорида т. пл. 168-171°С (этилацетат-изопропилсжый спирт). Вычислено,%: С 7О,6 9; Н 7,90; N 4,58; се 11,59. Найдено, %: С 70,74; Н 7,67; N4,49; се 11,9о. Пример 2. N, К Диэтил- N-|2- U-(трицикло- 2.2.1.О J-гепт-З-илиден)-бензил oкcиJ-этилj-aмин . Суспензию 46,8 г (1,2 моль) амида натрия в 45О мл безводного толуола нагревают до температуры кипения и затем при перемешивании прибавляют к ней по кагтям раствор, содержащий 198,3 г (1 моль) трицикло-Г2. 2.1.0 j-гeпт-3-илфe rилкeтoнa и 162,7 г (1,2 моль) р -диэтилакя1ноэтилхлорида в 850 мл безводного толуола. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при температуре кипения с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют по каплям ЗОО мл воды. Оргатгческую фазу отделяют, промывают 3x30 NOT воды, сущат над безводным сернокислым натрием и упаривают в вакууме. Остающееся неочищенное основание растворяют при охлаждении льдом в смеси 110 г 37/о-ной соляной кислоты и 90О мл воды, водный раствор экстрагируют 2x400 мл диэтилового эфира, водз yю фазу отделяют и экстрагируют 3x800 мл хлороформа. Объедине1шые хлороформные экстракты промывают 800 мл воды, сущат над безводным сернокислым натрием, фильтруют, упаривают в вакууме, растворяют остаток в 5ОО мл воды и при охлаждешш льдом смешивают с раствором 6О г гидроокиси натрия в ЮО мл воды. Полученную смесь экстрагируют суммарно 1 л диэтилового эфира, не содержащего перекисей, сущат экстракты над 561 безводным сернокислым натрием, упаривают в вакууме, фракционируют остаток и получают 243 г (81,7%) продукта, т. кип. 1401450С/0,1 мм рт.ст. Лпя получения гидрохлс ида основание растворяют в безводном диэтиловом эфире и при энергичном перемешивании и охлаждении льдом смешивают с содержащим хлористый водород в количестве, несколько меньшем теоретического, безводным диэтиловым эфиром. Гидрохлорид отфильтровывают, промывают безводным диэтиловым эфиром и перекристалл изовывают из этилапетата, т. пл. 127°С. Вычислено,%: С 71,94; Н 8,45; N4,19 се 1О,62. Найдено, %: С 71,86; Н 8,48; N4,40 се 10,91. ИК-спектр (КВг): 2925, 261О, 1965 (слабая), 1092, 719, 700 , Для получения гидрофумарата основание растворяют в изопропиловом спирте и при энергичном перемешивании и охлаждении льдом полученный раствор смешивают с теоретически рассчита1шым количеством фумаровой кислоты в небольшом количестве изопропипового спирта. Выкристаллизовавшуюся соль отфильтровывают, очищают безводным диэтиловым эфиром и получают гидрофумарат, т, пл. 123-126°С (изопропиловый эфир). , Пример 3. Nt N-Лиэтил- N (оС-(трицикло- 2. 2.1.0 -гепт-3-илиден -бензилоксиЗ-этил -амин. Суспензию 18 г (0,6 моль) гидрида нат . рия (8О%-ный в к-гинеральном масле) в 2ОО мл безводного толуола смешивают с раствором 99,2 г (0,5 моль) трицикло- 2. 2.1.0 J-гепт-З-илфенилкетона в 150 л-т безводного топуола. Реакционную смесь нагревают 1 ч при 70°С, охлаждают до комнатной температуры, -прибавляют по каплям раствор 81, 3 г (О,6 моль) р -Диэтиламино этилхлорида в 100 мл безводного толуола, нагревают 2 ч при температуре-кипения с обратным холодильником,-.охлаждают смеши вают с водой и-обрабатьшают,-каквпример 2. Полученное соединение. выделяют в виде гидрохлорида, т.- пл. 123-1215С (этилацетат).. -. Пример4. N, N-Диэтил- N-{2- oL -(трицикло- 2.2.1. -гепт-3-илнден/ -бензилокси}-этил5-амин, 18 г (0,6 моль) гидрида натрия (8О%ный в минеральном масле) и 250 мл диметилсульфоксида при перемешивании нагревают в течение 1,5 ч при 7О°С до окончания выделения водорода. После охлаждения до кo fflaтн6й температуры прибавляют раствор, содержащий 99,2 г (0,5 моль) трициклоГ б 1 .2.1.0 J -гепт-3-илфенилкетона в 150мл дикютилсупьфоксида, перемешивают 1 ч до достижения температуры 5О-55°С, прибавляют по каплям раствор 81,3 г (О,6 моль) |}-диэтиламиноэтнлхлорида в 1ОО мп димэтилсульфсжсида и после завершения экзотермической реакции (повышение температуры до 7О°С) нагревают 1 ч при 75°С. После охлаждения реакционной массы до комнатной температуры ее разбавляют водой, водный раствор экстрагируют диэтиповым эфиром, сушат экстракт над безводным сернокислым натрием, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в смеси 55 г концентрированной соляной кислоты и 4 50 г воды со льдом, экстрагируют 2х2ОО мл диэтилового эфира и водную фа: экстрагируют Зх4ОО мл хлороформа. Объединенные хлороформные экстракты промывают 4ОО мл воды, сушат над безводным сернокислым натрием и упаривают в вакууме. Остаток подщелачивают, как в примере 2, очищают, фракционируют и получают 129,4 г (87%) продукта, т. кип. 14О-145°С/О,1 мм рт.ст. Для гидрохлорида т. пл. 123-126°С (этилацетат). Пример 5. N, N-Диэтил- N-{2- оС - (трицик л . 2.1.0 пт-3-ил иден)-бензилокси -этил -амин. 5,48 г (О,114 моль) 5О%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле промывают несколько раз в атмосфере азота петролейным эфиром, растворитель сливают, подсушивают в вакууме и при перемешивании, в токе азота, при охлаждении льдом вводят по каплям в 8О мл безводного диметилфсрмамида, перемешивают 0,5 ч при , прибавляют по каплям раствор 19,83 г (0,1 моль) трицикпо-р2.2.1.О --гепт-3-ил.1фенилк етона в 30 мл безводного диметилформамида, перемешивают 15 мин и смешивают с раствором, содержащим 15,1 (0,111 моль) Ji -диэтиламиноэтилхлорида в 4О мл безводного диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают 0,5ч при О°С, 15ч при комнатной температуре и 3 ч при 4О°С, упаривают в высоком вакууме и смешивают остаток при охлаждении смесью льда и поваретпюй соли с 44 мл 2 н. раствора соляной кислоты. Реакционный раствор промывают суммарно 15О мл диэтилового эфира, экстрагируют 3x70 мл хлороформа, объединенные хлороформные экстракты сушат над безводным сернокислым натрием, упаривают в вакууме и гидрохлорид перекристаллизовывают из диэтилового эфира; т. тт. 120-123°С (ацетат). П.ример б. N, N-Диэтил-N-{2|;- (rpimiiKno- 2.2.1.0 }-гeпт-3-илидeн)-бeнзилoкcи -э тип -амин.

5,48 г (0,114 мель) 50%-ной сусшнзни гидрида натрия в минеральном масле очищают по аналогии с примером 5 и при перемешивании, Б токе азота, при охлаждении смесью льда и поваренной смеси смешивают с 80 кет безводного N -кдатилпирропидона, затем с раствором 19,83 г (Q.1 моль) трицикло- 2. 2.1.О Л-гепт-З-илфенилкегона в 25 мл безводного N -метаппирропидона, и наконец,ло каплям с 15,1 г (0,111 моль) %-диэтиламиноэтилхлорида, растворенными в 2О МП безводного N -метилпирролидона. Реакционную смесь перемешивают 15ч при кокшатной температуры и 7 ч при 45С, разбавляют 60О мл воды и водный раствор экстрагируют.диэтиповым эфиром. Эфирный экстракт сушат над .безводным сернокислым натрием, фильтруют, упаривают в вакууме, смешивают остаток при охлаждении смесью льда и поваренной сопи с теоретически рассчитанным количеством 2 н. раствора соляной кислоты и по аналогии с примером 5 выделяют 25,8 г (77,2) гидрохлорида, т.пл. 123-125°С (этилацетат).

Пример 7. N, Ы-Лкэтт- N-|2- о1.-(грицикпо- 2.2.1.0 J-гепт-З-илиден)-бензилокси|-этил -амиа

Смесь 15,71 г (0,14 моль) трет-бутилата калия в 6О мл безводного дикютилсульфоксида нагревают 1 ч при 7ООС, охлаждают до комнатной температуры и при перемешивании в атмосфере азота смешивают с раствором, содержащим 19,83 г (О,1 моль) трицикло- 2.2.1.р J-гепт-3-тфешпкетона в 25 мл безводного диметилсульфоксида. Реакционную. смесь перемешивают 1 ч при 4О°С, при перемешивании прибавляют по каплям раствор 18,98 г (0,14 моль) -диэтиламиноэтилхлорида в 15 мл безводного диметилсульфоксида и перемешивают 15 ч при комнатной температуре, 4 ч при 55 С, обрабатывают аналогично примеру 4 и получают эфир, т. кип, 1 35-140С/0,1 мм рт.ст.

Для гидрохлорида т. пл. 121-124°С

(этилацетат).

Подобным способом получают N , N-диэтил-N- 2- а(.-(трицикпо- 2.2.1. J -гепт-3-илиден) -п-оксибензилркси}-этип амин, 0,796 (силикагель в системе бензол-этиловый спирт - конпентироваг шый раствор аммиака, 65:30:5).

Вычислено,%: С 76,64; Н 8,68; N 4;47.

Найдено, %; С 76,42; Н 8,50; N4,6Q

Пример 8. N, N-Лиэтил- SJ- 2-Го1-(т.рицикло-| 2. 2.1.О J-гeпт-3-илидeIf)-бe нзил ок си 1-э тил J-ам1ш.

Суспензию 19,5 г (0,5 моль) натрия в 250 мл безводного толуола нагрева- ют до температуры кипения и. при перемешивании прибавляют к ней раствор 112,15 г (0,5 моль) сС -этинил-А.-(трицикп..2. 1.О }-гепт-3-ил)-бензилового спирта и 67,7 г (0,5 моль) р -диэтиламиноэтилхлорида в 450 МП безводного толуола. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при температуре кипения с обратным холодильником, охлаждают по каплям 125 мл воды. Орг ническуюфазу отделяют, промывают 3x125 мл воды, сушат над безводным сернокислым натрием и упаривают в вакууме. Из неочищегшого основания, как в примере 2, получают 124 г (83,3%) продукта,т. кип. 140-145°С/0,1 мм рт. ст.

Л ля гидрохлорида т. пл. 121-1 (этилацетат).

ИК-спектр соединений, полученных в примерах 3-8, анш10гичен,ИК-спектру соединения, полученного в примере 2.

Пример 9. N- (трипикло-Г2.2.1.(Р -гепт-З-или енГ-бензилокси -этил j-морфолин.

К суспензии 3,9 г (О,1 моль) амида натрия в 45 мл безводного толуола прибавляют при шремешивании и температуре кипения раствда 19,83 г (0,1 моль) трииикло- 2. 2.1.О -гепт-3-илфенилкетона в 45 мл безводного толуола и по методике примера 3 при использовании раствора, содержащего 14,96 г (0,1 моль) N-(2-хлорэтил)-морфолина в 45 мл безводного толуола, получают 26,2 г (84,3%) продукта, т. кип. 160-17О°С/О,ОО1 мм рт.ст.

Лля гидрохлфида т. пл. 17О-173С (этилацетат-изопропиловый спирт).

Вычислено,%: С 69,05; Н 7,53; N4,03 се 10,19.

Найдено, %: С 68,99; Н 7,2О; N4,13; се 1О,42.

Пример Ю. N -Метил-2-4 2-(тоицикло- 2.2.1.0 i -гепт-3-илиден) - бензилоксиТ-этил -нирролидин.

5,28 г (0,11 моль) 50%-ной суспензии гидрида натрия в мишральном масле очищают, как в примере 5, и при перемешивании в токе азота смешивают по каплям с 80 мл димешлсульфоксида. Реакционную смесь в течение ЗО мин нагревают при 7О80 С до прекращения выделения водорода, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют по каплям раствор 19,83 г (0,1

моль) трицикло-{2.2.1.0 -гепт-3-илфенил)кетона в 25 мл диметипсульфоксида, перемешивают 1 ч при 35-40С, прибавляют к 16,25 г (0,11 моль) N -ме тил пиррол и дил-2-этилхлорида в 15 мл диметилсульфоксида и перемешивают 2,5 ч при35-40°С. Реакционную С1иесь выливают в ЗОО NUI воды, выделившийся маслообразный продукт экстрагируют эфиром, cyitiaT экстракт над безводным сернокислым натрием, фильтруют упаривают в вакууме и получают маслообразный остаток,который переводят в гвдрохлорид путем обработки 2 н.раствором соляной кислоты в хлороформе. . ; Для гидрохлорида т. пл. ISS-ISG C (этилацетат-изопропиловый спирт). Выход 25,3 г (73,1%). Вычислено,%:С72,92; Н 8,16; N4,05; се 10,23. Найдено, %; С 73,02: Н 8,Оа- N4,28; се 1Q58. Пример 1 1. N, М-Диметил-Ы-| 3- трицикло- 2.2.1.О -гепт-3-илиден )-6eH3mjoKCHj-nponm -амин. К суспензии 3,9 г (О,1 моль) амида нат рия в 45 мл безводного толуола при темпе.ратуре кипения смеси и перекдашивании прибавляют раствор 19,83 г (0,1 моль) трицикло- 2.2.1.О -гепт-3-илфенипкегона в 45 МП безводного толуола и ino методике примера 2 после взаимодействия с раствором 12.2(О,1 моль) О|- -диметиламинопропилхлорида в 5О мл безводного толуола получа ют 22,3 г (79%) продукта, т. кип. 135 142°С/О,ОО5 мм рт.ст. Для гидрохлсрида т. пл. 145-148°С (эти ацетат-изопропиловый спирт). Вычислено,%: С 71, 34; Н 8,19; N4,38 се 11,08. Найдено,%: С ,08 Н,8,28; N4,42; СЕ 11,48, Пример 12. N, М-Диэтил-М-{2- сС- чрицикл о- 2.2.1.о {-гепт-3-илиден ) -о-метилбензилокси} этил|тамин. Суспензию 16,77 г (6,43 моль) амида натрия в 195 ьи безводного толуола нагревают до температуры кипегшя и при перемешивании прибавляют к ней по каплям раство 91.3г (0,43 моль) трицикло- 2.2.1. -гепт-3-ил-о-топилкетона и 58,5 г (0,43 моль) р, -диэтиламиноэтилхлорида в 370 мл безводного толуола. Реа;сционцую смесь пере кдашивают 3,5 ч при температуре кипения с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют к ней по каплям 1 ЗО мп воды. Органи-йскую фазу отделяют и по методике примера 2 подвергают кислотно-шел очной очистке, фракционируют в вакууме и получают 95,1 г (71% продукта, т. кип. 136-144°С/О,О4 мм рт.с Для гидрохлорида т. пл. 1 53-1 55°С (эти ацетат). Вычислено,%: С 72,,5О; Н 8,69; N 4,ОЗ; С€ 10,19. Найдено, %: С 72,61 Н 8,72; N4,92 се 10,26.; . . il р и м-е р 13. N. , N-Диэтил-N-{2-|ЪL-(тpицшшo- 2.2. l. -гепт-3-илиден) -п--мет1тбензилоксн2-этол -амин. к суспензии 3,9 г (С,1 моль) амида натрия в 45 мл безводного толуола при перемешивании и температуре кипения прибавляют раствор 21,23 г (0,1 моль) трицикпо- 2.2.1.0 -гепт-3-ил-п-толипкетона в 45 МП безводного TOfiyona и по методике примера 2 после взаимодействия с pacTBqsoM 13,56 г (0,1 мопь) В-диэтиламиноэтипхлорида в 45 мл безводного толуола, получают продукт т. кип. 129-136°С/0,ОО2 мм рт.ст. Для гидрохлорида т. пл. 146-148°С (этил. ацетат). Вычиспен(%; С 7 2,50s Н 8,69| И 4,03; се 1О,19. Найдено, %: С 72,31; Н 8,49j N4,17; Ci 10,57. Пример 14. N, N-Диэтил- N-|2- -(трицикло- 2. 2.1.0 -гепт-3-илиден)-м-хлорбензилокси}-этип -амин. К суспензии 3,9 г (О,1 моль) амида натрия в 45 мл безводного толуола при перемешивании и температуре кипения прибавляют раствор, содержащий 23,3 г (0,1 моль) трицикло -|2. 2.1.0 j-гепт-3-ил-м-хлорфенилкетона в 45 мл безводного толуола, и по методике примера 2, путам взаимодействия с раствором 13,56 г (0,1 моль) В -диэтипаминоэтилхлорида в 45 мл безводного тотуола. Обработку реакционной смеси осуществляюг как в примере 2, очищают основание на колонке, заполненной окисью алюминия, и фракционируют. Т. пл. 1.58-164°С/ /0,О7 мм рт. ст., выход 23,6 г (71.1%). Для гидрохлорида т. пл. 11О-114 С (бензоп-петролейный эфир). Вычислено,%: С 6 5,22; Н 7, 39} N 3,80, се 19,25. Найдено, %: С 65,20; Н 7,46; N3,92; се 19,42. П р и м е р. 15. N, N-Диэтил-N-|2-сзС-(трицикло-С2.2.1. -ге т-3-илиден) -п-хлорбензилокси -этил} амин. К суспензии 3,9 г (О,1 моль) амида Натрия в 45 мл безводного толуола при пеемешиваиии и температуре кипения прибавляют раствор г {0,1 моль) трицикло- 2. 2.1.0 J-гепт-З-ил-п-хлорфенилкетона в 45 мл безводного толуола и по методике примера 2 путем взаимодействия с раствором 13,56 г (О,1 моль) |1-диэтиламиноэтилхлорида в 45 мл безводного толуола получают 24,2 г (73%) продукта, т,кип. 1 50-1 57°С/0,01 мм рт.ст. Для гидрохлорида, т. пл. 112-114 С .(этил ацетат). Вычиспено,%:С65,22; Н 7, 39; N 3,8О. Cei9,25. Найдено, %: С 65,lOj Н 7,55; N 3,76} се 19,оо.

Пример 16. N , Н- Зиэтип-Н -{2-|1-(2-0ирВДИп)-1-(трицикло- 2.2.1. -гвпт-З-ииииен)-леток .1-этил}-амин.

2,57 г (53,6 ммопь) 50%-ной суспензии гадрида натрия в минеральном масле очшавют по методике примера 5, при перемешивании в токе азота вводят по каплям в 8О мл диметипсульфоксида, нагревают ЗО мин при7О-вО°Сдо прекращения вьщеления водорода, охла;кдают до комнатной температуры, прибавляют по каплям раствор Р,7 г (48,7 ммоль) трицикло- 2,2.1.О -гепт-3-ил-(2пиридил)-кетона в 1О диметилсульфоксида аеремешввают 1 ч пои 35-40 С, прибавляют раствор 7,27 г (53,Ь ммопь) -диэтиламиноэтипхпс ида в Ю мл диметилсульфоксида и пвремешиваюг 1 ч при 35-4О°С. Реакционцую смесь разбавляют ЗОО мл водьъ водную фагу экстрагируют диэтил овым эфиром, эфирную фазу сушат над безводным сернокислым натрием, фильтруют, упаривают в вакууме, маслообразный остаток очищают на ксзпонке, заполненной окисью алюминия, и после обработки эфирным раствором хлористого водорода получают гидрохлорид, т.пл 132-135°а

Вычислено, %: С 6 8,14; Н 8,1 3; N 8, 37; С6 1О,59.

Найдено, %: С 68,21; Н 8,05; N8,21| се 19,9О.

Пример 1.7. N , N-ДиэтIm- (4-пиридш1)-1-(трицикло- 2.2.1.0 . -гепт-3-илиден) -ме токси -этил j -амин.

К суспензии г (89,7 ммоль) амида нйгрия в 45 мл безводного толуола при тем пературе кипения и перемешивании прибавляют раствор, содержащий 17,87г (89,6 ммоль) трицикло-Г2,2.1.О -гепт-3-ил(4-пиридш1).-кетюна в безводном толуоле, и по методике прмера 2 получают простой эфир (основание) посредством взаимодействия в течение 2 ч с раствором 12,16 г (89,7 ммопь) ft -диэтипаминоэтилхлорида в безводном толуоле

Полученное основание суспендируют в воД6, гфн охлаждении льдом смешивают по каплям с раствором 8,83 г концентрированной соляной кислоты в 20 мл воды со льдом, экстрагируют суммарно 1ОО мл диэтил.ового эфира, водную фазу отделяют, подщелачивают нри охлаждении раствором 8,95 мл 10 н гидроокиси натрия в 20 мл воды, выделившееся в осадок основание экстрагируют диэгкповым эфиром, экстржт. сушат, упаривают и фракционируют остаток,

При охлаждении льдом 2 н.раствор соляной кйспагы добавляют к раствору ос1Е ования в хлороформе, кратковременно встряхивают органическую фазу с небольшим количеством воды, сушат xлqpoфopмный раствор над безводным сернокислым натрием, отгоняют раст

воритель и растирают остаток с диэтиловым

эфиром,

Лля гидрохлорида т. пл. 122-125 С.

Вычислено,%:С 68,14; Н 8,13; N 8,37; се 1О,59,

Найдено, %: С 67,99; Н 8,23; N8,35} се 1О,80,

Пример 18. N., N-Лиэтил-N-j2- с11-(грицикло- 2,2.1.0 J-гeпт-3-илидэн-2-тeш лoкcиJ-этилj-aмин.

Смесь 3,8 г (79,1 ммопь) 5О%-ной суспензии гидрида натрия (очищена, как в примере 6) и 80 мл диметилсульфоксида нагре,вают 1 ч при 7О-8О°С до,прекращения выделения водорода и затем при перемешивании в токе азота при комнатной температуре смещивают с раствсром, содержащим 16 г (78,4 ммопь) трипикло- 2.2.1.0 J-reпт-3-ил-(2-тиенил)-кетона в 25 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и по методике примера 4 получают целевой эфир путем взаимодействия с раствором 1О,7 г (79,1 ммопь) р -диэтиламиноэтилхлорида в 14 мл диметилсульфоксида в течение 1 ч при 50-бО С и в течение 15ч при комнатной температуре. После обработки (см. пример 4) основание переводят в гидрохлорид, т. пл, 141-144°С, для очистки.

Вычислено,%:С63,6О; Н 7,71,- N4,12; S 9,43; се 10,43.

Найдено, %: С 6 3, 54; Н 7,6 3| N 4,31; 5 9,10; се 10,44,

Пример 19. N , Ы /Зиэтил- N-|3- с -(трицикпс -Г2. 2.1. -гепт-3-илиден)-бензилок,си }-прош1л -амин.

В суспен-чии 14,7 г (0,376 моль) амида натрия в 25О мл безводного толуола растворяют при перемешива1гаи 49,5 г (О,249моль трицикло- 2.2,1.0 J -гепт-3-илс()енилкетона, нагревают 10 мин до температуры кипения, прибавляют по каплям при перемешивании одновременно 59 г (0,374 моль) 1-бром-З-хлорпропана и 73 г (О,998 моль) диэтил амина и нагревают 5 ч при температуре кипения. После охлаждения реакционную смесь промывают водой, органическую фазу сушат над бeзвoш ым сернокислым натрием, избытсж диэтиламина и толуол отгоняют в вакууме, остаток подвергают кислотно-щелочной обработке. После отгонки растворителя остающийся неочищенный продукт растворяют при энергичном перемешивании в теоретически расчитанном количестве охлажденной льдом соляной кислоты, два раза экстрагируют диэтиловым эфиром и три раза хлороформом, хлороформную фазу промывают небольщим количеством воды, сущат над безводным серНокислым натрием, фильтруют, упаривают в