где т, Ri, Ro, RS п A имеют вышеуказанные значения,
Y - галоген, -низший алкоксил или феноксил;
Xi и Х2 - одинзКовые или раз.пичные и представляют собой реа«Ц1 Ониоопособных эфнров, например остаток галогенводородиои кислоты или эфирная rpyiraa сульфоновсй «ислоты; последовательно взаимодействуют -между собой в среде инертного ортанического растворител} в присутствии основания и целевой продукт выделяют или переводят к соответствующие соли или же -переводят в свободные основания известными приемами.
Соединеиия общих формул II-V могут взаимодействовать .между собой в любой последовательности до образования соединения общей формулы , т. е. последовательность присоединения отдельных исходных соединекий до .конечного продукта не имеет существенного значения. В любом случае процесс получения соединений общей формулы I состоит из трех стадий.
Предлагаемый способ целесообразно проводить в инертных органических растворителях таких как диоксан, бензол, толуол или кснлол. В качестве основапия преимущественно используют третичные амины, например трнзтпламии или соли щелочных металлов, например -карбонат калия.
Процесс Может -проводиться -первоначально с образованием соли, например щелочного металла, и исходного продукта, например соединения общей формулы V, с амидом или гидридом щелочного металла. Однако -можно проводнть процесс и без применения основания (конденсирующего средства), причем на последней стадии получают соответствую.щие соли соединений общей формулы 1.
Способ нроводят При повыщенной температуре, в частности при температуре кипения используемого в процессе органического растворителя.
С нелью .получения промежуточных Проду1Ктов в возможпо чисто. виде и с высо-ким выходом в соединении общей формулы III в случае, когда А является циклической труппой, второй атом азота замещают, легко отщепляемой группой, например . карбал.коксигруппой. Затем полученный -промежуточный нродукт подвергают щелочному гидролизу спиртовым раствором едкого калия. В случае, если А в сое.диненни общей формулы III -представляет собой группу алифатического днямина, процесс можно осуществлять в избытке соединения формулы III, например четырехкратном избытке от расчетного количества.
Соединения общей формулы I .можно .получать как в вп.де сг.ободных оснований, так и в виде солей, например в виде гидрохлоридов, малеинатов или .цитратов.
Пример 1. А. N-Диэтнл-карбамоилПиперазин. 226 т (1,4.3 моль) монокарбэтоксиннперл.зина и 144,4 г (1,43 моль) три5ти,тамина растзоряют в 850 мл диоксапа. К, этому раствору в течение 2 час при персмешиванни и нри о.члаждении прикапывают 194 г (1,43 моль) хлорангидрнда диэтил.карбаминовой кислоты. После чего реакционную смесь неремешивают еще 1 час при комнатной температуре и 2 час -лри кнпенни с обратным холодильником. После охлаждения выпавщий тризтиламннгндрохлорид отс.Кывают, промывают дноксаном, фильтрат упаривают и остаток -перегоняют прн пониженном давлении. Получают N-.Kap63TOKCH-N- (диэтилкарбамоил)-П шеразин (т. кип. 153-155 С/0,2 мм рт. ст.), который подвергают п дролизу в абсолютном спиртовом растворе едко-го калия (177 г КОН в 1000 МЛ абс. этанола) при пербме-щивании и -кипенин в теченне 15 час. После этого iCMecb охлаждают, отсасывают выпавщий карбонат калия, пролтывают абсолютным спиртом н фильтрат упаривают. Желтый остаток растворяют в 5 н. растворе NaOH и затем дважды з.кстрагируют эфиром. Эфирный раствор ушат над безводным сульфатом натрия, удаляют эфир и фракционируют два раза жидкий остаток при ноннженном давлении, нрименяя диффузионный насос. Получают 169,5 т (64% от теоретического) --(.диэтилкарбамоил)-пнперазин; т. КИП. 103-108°С (0,01 мм рт. ст.).
Б. -1 (1 -Диэтил-карбамоил-4-пнперазинилэтил -3-н-тетрадецнл-2-имидазолидинон. 57,5 г (0,31 моль) Ы-диэтилкарбамоилпи1перази-на и 106,9 г (0,31 моль) 1-н-тетра.децил-3-(р-хлорэтил)-имидазолидон-2 (полученный из 1-н-тетрадецилимидазолндон-2 и 1 хлор-2-бромэтана или этилепоксида с последующей зад1еной -гидрокснгруп-пы на хлор с помощью тнонилхлорнда в хлороформе) с 31,4 г (0,31 моль) триэтиламина в 300 Мл диоксан а кипятят с обратным холодильником в теченне 8 час. От охлажденной реакционной смеси отсасывают выпавщий триэтиламингидрохлорид, промывают дио.ксаном и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в 400 мл метиленхлорида, этот раствор несколько раз промывают порЦИЯЛ1И ло 400 .мл ВО.ДЫ н сушат над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя получают темное масло. Выход сырого нродукта 134 г (87,6% от теоретического); п21 1Д890.
Глдрохлорид (1-днэт Лкар змо11л-4-пинеразинилэтил -3-н - тетрадецнл -2 - имида.золидинона .получают, приме.щивая то «анлям к раствору 133 г (0,27 .моль) вышеуказанного осноза-ния в абсолютном эфире рассчитанное количество НС1 в зфире, однако только до слабок слой реакции. Выпавший гпдрохлорид отсасывают и перокрпсталлпзовывают из IfO :мл смеси ацетон-спирт (5:1); т. .пл. 158-164°С. Выход 83 г (58% от теоретического).
Получают еще более чистый продукт, если из г дрохлорида, пыпавщего действием -подкисленного эфира, получают обратно основание и проводят фракцио1 ированное выпадение гидрохлорида действием раствора HCI в эфире. Таким образом, получают тидрохлорид, который будучи перекристаллизован из смеси ацетон-этанол (5:1) имеет т. лл. 162-165°С.
П р и м е р 2.
А. 1 - 2-3- (1 -Пипер азинил) -этил -3-н -тетрадецил-2-имидазолидинон.
104 г (0,3 моль) 1-н-тетрадецил-3-(р-хлорутил)-имидазолидона-2 (полученного из 1-ктетрадецилимидазолидона-2 и 1-хлор-2-бромэтана), 47,5 г (0,3 .моль) монокарбэтоксилиперазпна и 30,5 г (0,3 моль) тркэтил Мина растворяют в 200 мл дио;ксана и «нпятят при перемешивании в течение 8 час. Отсасывают выпавшую соль (триэтиламкнгидрохлорид), упаривают сЬильтрат. остаток растворяют в растворе 37 г (0,66 -моль) КОН в 200 .мл абс. этанола и затем кипятят в течение 20 час. Выпавший карбонат калия отсасывают, фильтрат упаривают, остаток растворяют в метиленхлориде и многократно лрол1ывают водой. Раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют метиленхлорид. Остаток темно-кричневая, жирообразная масса (выход 81 г, 68,5% от теоретического), которую можно очистить через дигидрохлорид, растворяя основание в абс. эфире и Првмешивая при охлаждении раствор НС1 в эфире до слабокислой реакции. Выпавшую мыльную соль (дигидрохлорид) лерокристаллизовывают из смеси ацетон- этанол (выход 27,5 г; 35% от теоретического); т. пл. 176-250°С. Из дигидрохлорид а получают основание действием раствора 2 и. КОН и растворяют в метиленхлориде. После сушКИ, удаляют растворитель. Получают 22,7 г (98% от теоретич.) 1-12-(1пиперазинил) -этил -3 - н-тетрадецил - 2- имидазолидинона.
Б. 1 - 2-(1-Дичтил1карбамоил-4-Пиперазинил)-этил -3-н-тетрадецил-2-имидазолидинон.
39.5 ,т (0,1 Моль) (1-пиперазинил)этил -3-н-тетрадецил -2-имидазолидииона (см. пример 2, а) и 11,1 г (0,11 моль) триэтиламина растворяют в 100 мл диоксана и .по -капля.м добавляют 14,9 т (О,- 1моля) хлорангидрида диэтилкарбаминовой 1к: слоты. Затем реакционную- смесь КИПЯТЯТ в течение 6 час с обратным холодильником. Охлажденную смесь смешивают с водой и многократно экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные вытяжки несколько раз промывают водой, цосле чего сушат над {сульфатом натрия. После удаления растворителя .получают 40 г основания (80,9% от теоретич). Соответствующий гидрохлоппд получают .прикапыванием к раствору 39,5 г (0,08 моль) вьинеполученного основания в абсолютном эфире рассчитанного количества НС1 в эфире до сла бокислой реакции. Выпавший гидрохлорид отсасывают и перекристаллизовыяают из смеси ацетон- этанол; т. пл. 158-164°С. Выход 18 г (42,44% от теоретического).
Пример 3. (1-Диэтилкарбаэдоил-4-П1:г:еразинил)-пропил -3 - н-тетрадецил - 2-имидазолидинон.
18 т (0,05 моль) 1-н-тетрадецил-3-(у-хлорпропил)-имидазолидопа - 2 (полученного из Зквивалентного количества 1-хлор-З-бромпропана н 1-н-тетрадедилимидазолидона-2У и 9,3 г (0,05 моль) Н-диэтилкарбамо.-шиперазнна (полученпого по примеру 1,Л) кипятят с 5,1 г (0,05 моль) триэтпламииа в 50 мл диО1ксана с обратным холодилънико м в течение 6 час. Охлажденную рег.хционную смесь вь7ливают в воду и дважды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные вытяжки промыпятот дважды водой, раствор сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель при пониженном .давлении. Получают 23,5 г (95% от теоретического) основания.
Соответствуюший гидрохлорид -получают следуюш,ИМ образом.
23,4 г (0,046 моль) маслян1-1.с;того основания, растворенного в абсолютном эфире, при охлаждении н перемеши1ании смешивают с НС1 в эфнре до слабоки.:.яой реа.кции. Выпавшую, соль дваж.дьт перекрпсталлизовывают из
этилацетата. Получают 10 г (40,0% от теоретического) (диэтнлчарбаМоил - 4 - пиперазинил)-1Пропил -3-н-тетрадецил - 2-имидазолидннонгидрохлорида, т. пл. 162-169°С.
х налогтпшым образом пс-лучены следующие
соединения;
(1-морфолинокарбонил - 4 - пиперазинил)-этил -3-н-тетрадецил - 2-имидазолидинонгидрохлорид; т. лл. 182-188°С;
(2-диэтиЛКарбамоил - 4 - пиперазинил)этил -3-ал.чил -2-имидазоли.динонгидрохлорид; т. п. 167-169°С;
(1-диэтил карбамоил - 4 - пиперазинил)этил -3 - олеил - 2 - имидазолидинонгидрохлорид; т. пл. 155-158°С;
(1-диэтилкарбамоил - 4-пипер азинил)этил -3- (1,4 -диметилпентил) - 2 - имидазолндинонгидрсхлорид; т. .пл. 179-182°С;
(1-дтгэтилкарбамоил - 4 - шшеразинил)этил -2-трст.-блтил - 2 - пмидазолидинонгидрохлорид; т. 1ПЛ. 207-212°С;
(1 - диизопропилкарбамоил - 4 - пиперазинил) -этил -3- н - тетрадецил - 2 - имидазолидинонгидрохлорид; т. пл. 217-219°С. Пример 4. (1-Диэтилкарбамоил-4пипер азинил)-этил -3 - н-:додецил-2-имидазолидинон.
Это оонование получают аналогично примеру 3 из 1-н-додецилимидазолидона-2, этилено ксида, .пинеоазина или N-карбэтоксипинера.энна и диэтилкарбамоилхлорида, а именно на .последней стадии из 15,8 г (0,05 моль) 1-н-доде.цил-3-(р - хлорэтил) - имидазолидона2, 9,3 г (0,05 моль) Ы-диэтилкарбал1оилпнперазина и 5.1 г (0,05 моль) триэтиламина в
50 мл диоксана. Выход 22 г (94,4% от теоретич.) основания. Соответствуюший гидрохлорид получают обработкой 21,9 г (0,04 моль основания раствором НС1 в эфире до слабокислой peaiRUHH аналсгиЧ.но примеру 3. Перекристаллизовывают из 600 мл этиладетата и получают продукт с т. пл. 65-168°С, выход 16 г (67% от теорет::.). Пример 5 ()-Диэтилкарбамокл-4-П гпсргз1 ппл)-эт:. - « - дец11Л-2-имидазолидипоп. Это оснозаипе получают аналогично примеру 3 на лоследмей стадии из 14,4 г (0.05 мпль) -н-децил-3- (р-хлорэтил)-имидр ол1 до;:з-2, 9,3 г (0,05 моль) N-диэтплкарбамоилпиперазнна и 5,1 .г (0.05 моль) триэтплc.vina в 50 мл диохсана, выход 21 г (95,9% от теоретич.). Гндрохлорид соответствующего полученного осыоврлпя пол чают обработкой 21 -г оснозапп растзором НС1 в эфире до слабокислой реакции аналогично npirMepv 3. ПерекрпсталлиэоБывают из 600 мл этилаиетата и ЛОЛУот теоретич.) продукта; а .ют 15 г т.пл. 167-169°С. П р и : е р 6. (1-Диэтилкарбамоил-4-пиперазин1л)-этил - З-н-гексадеиил-2-имидазол1:л;1нои. Это основание получают аналогично npiMcpy 3 на последней стадии из 18.6 г (0.05 моль) 1-н-гексалеиил-3-(р-хлорэтилек)и идазолилона-2. 9,3 г (0.5 моль) К-диэтилкарбамоплпиперазима ;г 5.1 г (0,05 моль) триэттгламина в 50 мл лпоксг-я. Выход 20 г мы.образчого оснозанир (76.6% от теоретич.). Соответ твующий гидрохлорид получают обракоткой 19.8 г основания раствором НС в jtfcripe аналогично при.;еру 3. Изэтита-стата петекристаллйзо1зыс €т и получают т. пл. 160-164 С. Выход 14 г (66% от теорегич.). Пример 7. 1-Г2-П-Ди-н-пропилкарбамо гл4-п:тперазииил)-этил -3 - н-тетрадеци,т-2-имидазолндинон. Это основангге лолучают аналогично примеру. 3 на послрдкей стадии из 17,2 г (0.05 моль) - Х-тетпалецил-3-(3-хлор.этил)JI идaзoлидoнa-2. 10.7 г (0,05 моль) Nгт-я-пропилкарбамогглпиперазина и 5,1 г (005 :.0:о) триэтгтламина в 50 мл лтюксана. Зыход 2п г маслянистого основания (95.7% С теоретутч.). Соответствующий тилро.х:орид пол .чаот обработкой 25 г основания раствоDOM НС1 в эфире аналогично пpимep 3. Пепскристяллпзовывают два раза из этилацетатп и получают продукт с т. лл. 131 - 136С. Выход 9 г (33.6 от теоретич.). 8. 1-Г2-(1-ДиэтиЛКарба1МОИл-4-пиперазин1 л)-этил1-3 - метил-2-имидазолидинонгидрохлорид. 15 г ;-Г2-(l-п пenaзинил)-этилl-3-мeтт,- -2: Mпдaзoлидинoнa (подученного взаимодействием экЕивзлентных количеств 3-метилим: Дязолидона-2 и этиленоксида, превращением 3-гидроксиэтилсоединен я в В-хлорзтилсое.динение. рс-пкцией между полученным 1-(р-хлорэтил)-3-:.1етилимидазолидона-2 с N-монокарбэтоксипииеразином и отшеплением «арбэтса сигруппь) растгоряют в 100 м. лаетонп и после дг-.. П.59 ; хлоранг ;дрида лиэтилкарбШИНОЕоН кьс.:-Г1ы кипятят в течение п цдс г пЛпял-ным холодильником. При охлаждении выпадает конечный продукт в виде гидрохлорида. Его отсасывают и шерекристаллизовыв-иют из ацетона; т. пл. 184-185°С. Вы.од 12.5 г (51 % от теоретич.). При.мер 9. (1-диэтилкарбамоил-4-1Пиперазпнил) -этил - З-н-гексил-2-имидазолидинои. Это основание получают аналогично примеру 3 на последней стадии из 11,6 г (0,05 моль) 1-я-гексил - 3-(р-хлорэтил1 - ;1Мидазолидояа-2, 9.3 г (0,05 моль) N-диэтилкарбамоиллиперазина и 5.1 г (0,05 моль) триэтиламина в 50мл диоксана. Выход 18 г :маслообразного. основания (94,2% от теоретич.). Соответствующий т)1дрохлорид получают обработкой 17.6 г (0,046 моль) основания раствором НС1 в эфире аналогично примеру 3. Полученный г;{дрохлорид перекристаллизовывают из 600 мл этилацетата. Получают продукт с т. пл. 176- 170 179С. Виход II г (57.2% от теоретич.). Пример 10. (1-Диэтил«арбамоил-4ппперазинил)-этил -3 - н - октил-2-и.мидазолидинон. Это основание получают а алогично лримеру 3 На последней Стадии нз 13,0 г (0.05 моль) 1-н-октил-3-(р-хлорэтил)-имидазолилона-2. 9,3 г (0.05 моль) Ы-диэтилкарбамоилпиперазина и 5.1 г (0,05 моль) триэтиламина в 50 1МЛ диоксапа. Выход 18,5 г маслянистого основания (90,2% от теоретич.). Соответствуюший гидрохлорид получают обработкой 12.5 г (0,045 моль) вышеполучепного основания раствором НС1 в эфире до слабокислой реакции аналогично примеру 3. Из 600 мл этилацетата лерекристаллизовывают и получают 14 г (69,6% от теоретич.) продукта ст.пл. 173-176°С. Пример 11. (-Диэтилкарбамоил-4пииеразинил)-пролил -3 - .метилпергидро - 2пиримпдинон. 9,25 г (0,05 моль) диэтилкарбамоиллиперазина (полученный согласно лри.меру 1,А) растзоряют в 00 мл диоксана и после добавления 9,5 г (0.05 моль) 1-.метил-3-(7-хлор1Проп::д) - гсксагидропири мидин - 2 - она и 5 г (0,05 люль) триэтилалгииа К шят/;Т с об-лтным холодильнвком в течение 5 Мгс. После о.хлаждения отсасывают от выпавшего триэтилямиигидрохлорида и отгоняют дисксан па водяной бане. Оставшийся остаток фргк ;.:с;Ируют в глубоком вакууме. Пол чают 13,5 г (71,8% от теоретич.) (диэтилкарбамоил -4 -лилеразинил)-пропил -З-метилпергидро-2 - пиримидиноил с т. КИП. 183-190°С (0,0 мм рт. ст.). Соответствующий г ;дрохлорид подучают следующим образом. 10 г вы1нелол ченного оспоп;и ия растворяют в 250 мл абсолютного эфч.ра i: смещивают на холоду с р.чссчитанным количеством НС, растворенного . эфире. Вьшавщий гидрохлорид отсасывают л растворяют примерно в 00 мл сухого агст;У1. Этот раствор у-париряют примерно до noCjBHHi.o/o обьема. При охла;:;дении в смеси лед-поваренная соль вЫКристаллизовывается гидрохлорид. После
отсасывания его промывают эфиром и сушат в вакуумном шкафу три т. пл. 179- 180°СГ
Пример 12. (-Дмл етилкарбамоил-4пи,пераз11ннл)-этил - 3-н-тетрал,ецил-2 - имидазолидинон.
Это основание получают на последней стадии аналогично примеру 3, из 17,2 г (0,05 моль) 1-н-тетрадецил-3-(р-хлорэтт л)Имидазолидона-2 (получепиого из 1-н-тетрадецилимидазолидона-2 и 1-хлор-2-бромэтана), 7,9 г (0,05 ,моль) М-диметилкароамоил:пиперазина (полученного из хлорангидрида диметилкарбаминовой кислоты и N-лIoнoкapбэтoкcипиперазина с последуюндим отщеплением карбэтоксИГруППы соответственно способу примера 1,А) и 5,1 г (0,05 моль) триэтиламина в 50 гл дио:ксана с последующим образованием гидро.хлорида; т. пл. 145-148°С.
Пример 13.
А. 1-Диэтилкарбамоил-4-|3-хлорэтилпиперазин. 37 т (0.2 1моль) диэтилкарбамоилпиперазина (полу-чеииого согласно -примеру 1,А) растворяют в 100 мл метанола и при комнатной темиературе прибавляют этилено«сид в течение 2 час. Затем метанол отгоняют на водяной бане и оставшийся остаток фракционируют в глубоком вакууме, т. кип. 30-135°С (0,01 ММ рт, ст.). Выход 27 г.
23 |Г (0,1 моль) полученного 1-диэтилкарбамоил-4-р-ОКсиэтилпиперазина растворяют в 150 :мл хлорофорМа и пропускают до насышения НС1. На холоду Прикапывают 12 г (0,1 Моль) тионилхлорида (примерно при -5°С) и затем реа кционную смесь .кипятят в течение 2 час. Остаток, оставшийся после отговки хлороформа, 1-диэтилкарбаМоил-4-рхлорэтилпиперазингидрохлорид перерабатывают дальше. 1-Диэтил карба-моил-4-|3-хлорэтилПиперазин получают из его гидрохлорида выделением основания коицентрированным ед.ким натрием, растворением его в эфире и удалением растворителя.
Б. 1-.2-(ДиэтиЛКарбамоил-4-пиперазинил)этил -З- метил-2-имидазолидинон.
5 т (0,05 .моль) 1-метилимидазолидона-2 растворяют в 250 мл абсолютного диоксана и после добавления 2 г (0,05 моль) амида натрия кипятят с обратным холодильником в течение 1 час. Затем реактилопиую смесь охлаждают и добавляют 11,7 г (0,05 моль) 1-диэтилкарбамоил-4-р-хлорэтилпиперазина. После чего смесь кипятят в течение 5 час с обратным холодильником, отсасывают после охлаждения от выпавших кристаллов хлорида натрия и фильтрат упаривают в вакуме на водяной бане. Оставшийся остаток растворяют в 200 мл абсолютного эфира и смешкнают на холоду с расхчитанныМ 1количеством HCI, растворенном в эфире. Выпавший гилрохлорид отсасывают и перекристаллизовывают из аиетона с иебоЛиШоГ AOuaiJixoii мегаисла. г. пл. 184- 185°С. Выход 2,5 1Г (14,4% от теоретич.); т. пл. малеината 106-110° (из зтиладетата);
т. пл. цитрагя 62°С с выделением пузырьков
(из смеси iuieTOH-метанол 10:1).
14. (1-Дт1этилкарбпмоил-4пергидродиазепинил)-этил - З-метил-2 - имидазолидикон.гидрохлорид.
Пол ченнс на последней стадии осуществляется аналогично примеру 8 из 4,5 г (0,02 моль) (1-пергидродиазепииил) этил -3-метйл - 2-имидазолидииопа и 2,7 г (0,02 моль) .хлорангидрида диэтилкарсаминояой кислоты в 100 мл ацетона; т. пл. 145- 147°С (нЗ ацетона с небольшим количеством метанола). Выход 3 г (41,7% от теоретич.).
П р и м е.р 15. 1 - 2- (1 -Пипериди:-:0К-прбамоил-4-пиперазиннл)-этил - 3 -/:-тетрадецил - 2имидазолидинон.
Это основание на последней стадии получают аналогично примерх 3 из 20,3 г (0,1 моль) .-пиперидин-М-жарбоиплпиперазина; 34,4 г (0,1 моль) 1-н-тетраиетил-3-(3-хлорэтил)-имидазолидоиа-2 и 10,2 г (0,1 моль) триэтиламина в 100 мл абсолютного диоксапа. Выход 46.8 т (90,5% от теоретич.) сырого продукта. Соотг.етствующнй гидрохлорид получают аналогично примеру 3. Перекристаллизованный из смеси этилацетата -этапол (30:1), он имеет т. пл. 185-187°С (оыход 70% от теоретич.).
Пример 16. (1-Гексаметилениминокарбоннл-4- тгаеразинил) -этил - н - тетрадепил-2-имидазолидинок.
Это основание на последней стадии получают ана.логично примеру 3 из 53,8 г (0.25 моль) гексаметиленимин карбонилпиперазина. 86,3 г (0,25 моль) 1-н-тетрадецил-З((i - хлорэтил) - имидазолидона - 2 и 25.3 г (0,25 моль) триэтиламина в 250 мл абсолютного лиоксана. Выход 107 г (82,3% теоретич.) основания - сырца; перекристаллизоваи из петролейного эфира; т. пл. 46-48°С. Соответствующий гпдрохлорид получают аналогично примеру 3 из 39 г продукта. Перекристяллизованный из смеси ацетон-спирт (25:1) он имеет т. пл. 190-192°С. Выход 35 г (84% от теооетич.).
Пример 17. (1-ДиэтиЛКарбамоил-4пиперазинпл)-бутил -3 - метил - 2 - имидазолидинон.
Это осиозанне получают на последней сталии аналогично примеоу 3 из 5 г (0,026 моль) 1-лтетил-3- (й-хлор-к - бутил) -имидазолидона-2. 4.7 г (0,026 моль) диэтнлкарбамоилпиперазипа и 2,6 г Ш,026 -моль) триэтиламина в 50 мл а-бсолюттюго диоксана; т. кип. 190- 195°С (0,01 мм рт. ст.); т. этл. гидрохлорнда 124-126°С.
П р и м е р 18.
А. 1-Диэт.:лкарбамоил-4- (р-хлорпропил) -ииперазин.
22,25 г (0,12 лголь) диэтил1карбамоилпиперазина (полученного по примеру 1,А) растворяют в 150 мл метанола и смешивают на холоду с М,С г (0,23 моль) 1,2-нроииленоксп;и1. Оставляют на ночь ирл комнатной темпсратупе и после чего удаляют спирт на водяной баn
пе. Остаток фрг:кц11онируюгв вакууме; т. кип. 130-135°С (0.05 мм рт.ст.). Выход 20 г.
19,5 г (0,08 моль) получе;:1гого Ьдиэтилкарба 01Л-4-(р-оксипроп 1л) - пиперазина растпор,чот n 1Г;0 мл хлороформа и При комнатной постепенно перемешивают с ,9 г тионилхлорида (О,- моль). После доблплсичя кипятят в TCMCfiHc- 3 час с обратным хололллыьЧКОМ и улзляют хлороформ па водяпо; слпе. Твердый остаток перекрпсталлизозыг.пст из аиетоня с небольшой добавкой мета-гола; т. пл. -15-147°С. Свободное оскогатпие получают из гидрохлорида деиств ем :о::цомтр;;ровл -пого едкого натра экстракцией оскопантл зшипол и хдалением растворителя.
Б. (1-Диэтилкар5ймоил-4 -ппперазинил)-1-:.:ет 1Лзтил -3-метил-2-имидазолидикон.
7 г (0,07 моль) 1-.метплим дазолидона-3 растгзоо ют в 150 мл абсолютного диоксаиа и после добавлеттия 3,1 г (0,03 моль) амида патрия К :лятят в течвнпе 2 часов с обрат){ым .холодильником. После охлаждения добавляют 8,3 Г (0,07 Моль) -диэтилкарбамонл-4-(рхлорпропил)-пиперазпна и снова кипятят реакционную смесь в течение 12 час с обратным холодильником. После охлаждения отсасываюг вылавшнй хлорид натрия и после удяленйя диоксана остаток фракционируют з глубоком вакууме; т. «ип. ISO-182 С (0,01 мм рт. ст.). Выход 13 г.
Для получе)п:л гидрпхлор да основание растворяют в абсолютном .-ф.тре и смешивают на холоду с НС1, рчстворемным в эфире. ВыпяБший .г.чдрохлорид носле отсасыБЯния -перскр}сталлизотзь вают из ацето1:а; т. пл. .147-
I lO-r 1 -iC) V- .
Пример 19. (-Пирролидон-1 -кгрбоннл)-4-:п;гперг ЗИ11мл5тил -З-метил-2-имидазолидипон.
14,8 г fO. моль) хлооанггярила 2-пирролгдон-Гу-кар5о Овой кислоты растворяют в 50 ул боолют1ого диоксана.
Этот рлстг ор При схлйждегии и лepeмeшипа 1;и прикапывают к раствору из 21.2 г (0,1 .моль) (1-:пиперазинил)-эт 1л -3-: :е-:1гл-2-имидазолидинона (полученного согласно метода :по Примеру 2. А При лримене и вместо 1-я-тетрадеЦ;лимидазолидона-2 I -метилимидазолидона-2) и 10.1 г (0,1 моль) триэтиламина в 50 мл абсолютного диоксана. После этого реакционную смесь 1Кипятят в тг;:ение 1 час с обратным холодильником, yn-.pjiвают ; остаток растворяют з нсболыгом количество воды. Добавлением 1;он1спг;ти;юг:-ной щелочи отделяют основание в виде масла. Масло экстрагируют два раза меттгленхлоридом и вытяжки сушат над сульфато.м натрия. Получают 2 г основания - сырца (65% от теоретич), который аналогично примеру 3 переводят в гидрохлорид и перекристаллизовывают из изопропаиола. .Выход 13,5 :г (57,7% от теоретич.): т. пл. 209-216С (гилрохлорид).
П .} :i :.i с р 20. I - /.- -Кариамсл,-,-4-пилераз п:; л).rj-й-мотил - 2-имил- золидинои.
12
13,/ г (0,1 моль) феиилового эфира карб.мпиозой кислоты и 21,23 г (0.1 моль) (1-л и1ерази гил)-этил - 3 - метил-2-им глазолиликона (лолумектт-го согласно примера 19) о.гешивают со 100 у.л дистг ллированной воды, 2 ::г пере епнзают при Комнатной темлераTvpc и -после этого ктгпятят 2 час с обратным холотильником. После охлаждения отделяют фе.гол и упари-ают водную фазу. Маслянистыг остаток зггтзердевает при растирании с эфиром. Тпердыг продужт отсасывают и перекристалли.ор,ьт:;ают из смеси этила;Т.етат-метакол (50: П. Выход 13 г (50,9 от теоретич.): т. т. 140-142°С.
Сотв-зтстзующ;и 1 гидрохлорид получают слел.лошим образом,
5 г основания растворяют в 200 мл ацетона 1-1 с.теи1иза -от с спответствую.ши-м количеством j4Cl, растворенгым в эфире. Выпавишй гидрохлорид отсасывают и перекристаллизовывают из попроийнолп. Выход 4 г; т, пл. 170°С.
Пример 21. (1-Монометил:карбамоил4-пиперазинкл)-этил -3 - метил - 2 - имида,чолилинон.
Раствор 9.3 г (0,1 моль) хлорангидрида -монометилкярбаминовой кислоты в 50 мл абсолютного диоксана при перемешивании и о::лал;дсни : при1:а;пыв: ют к раствору 21,6 -г
(0,1 моль) (1-пкперазинил)-этил -3-метил-2-им11а.ОЛ1П,т:нока (полученното согласно npirvcpa 19) и 10,1 г (0,1 моль) триэтиламина в 150 мл абсолютного лиоксана. После этого рс.:.киионную смесь перемешивают 1 час -при
комнатной температуре и затем -кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. После охлаждения отсасывают триэтиламингидрохлорлд, промызают диоксаиом и упаривают фильтрат. Остаток растворяют в небольшом
ко,тичестве воды и этот раствор смешивают с концентрированным едким натрие.м до выделенл-я маслянистого основания. Дважды экстр гиру ют Метиленхлоридом, сушат объединенные вытяжки над сульфатом натрия и зате.г удаляют в вакууме растворитель. В виде остатка остается 27 г основания - сырца, которое через пегчо- орое время кристаллизуется. Перекристаллизспней из этилацетата .получают 20 г приопйни;;. ВРЛХОД 74% от теоретич.; т. п,1. 111 - . Получение тидрохлорида аналогично примеру 20; т. -пл. гидрохлорида 179- (из смеси этилацетат-метанол). П р и е р 22, 1 - 2- (1 -ди-я-бутилкарбамоил4-ииперазин гл)-этил -3 - метил - 2 - имидазолидпт-о;;.
Эго основание получают на последней стадии аналогично при.меру 19 из эквимолярных количеств ди-к-бутилкарбамоилхлорида, (1-пиперазинил)-этил-3 - :метил-2 - имидазолидинсн и риэтмам1ша в диоксале; т, .пл, пщро.хлорида П2--1 4°С (из этилового эфира KCycHOЙ кислоты).
П р и л с р 2Л, ( -метйл-2-оксоимидазолидтгн-3-ил I -эти,тпмино -этилмочевина.
13
18,6 г (ОД моль) (1-метил-2-оксо11мидазолидин-3-ил)-этил -эгнле1диам1:на и 1.3,7 г (0,1 моль) фснилового эфира карбамшювон кислоты смешивают. Через короткое время начинается спонтанная реакция с выделением тепла. К концу реакции смесь КИпятят 15 Мин на водяной бане н затем разбавляют примерно 100 МЛ воды. Реа кинонную смесь охлаждают и отделяют фенол. Для удаления остатков фенола, фильтрат экстрагиру.ют эфиром и затем упаривают в вакууме. Получают 19 г основания сырца (82, от теоретич.). Для получения 1малеината, 5 г основания растворяют в 100 мл абсолютного ацетона п смешивают с избыточным количеством малеиновой кислоты в растворе абсолютного эфира. Вязкий Продукт, выпавший за ночь, смешивают с изопропиловыМ спиртом. Ставший лри этом твердый малеинат выдерживают в кипящем эфире с обратным холодильником, чтобы удалить имеюи1,уюся малеиновяю кислоту и -после отсасывания перекристаллизовывают из смеси ацетон-Л1етаиол; т. пл. 60-162 С. Аналогично получают (1-метил-2-0Ксопмидазолидин-3-:ил) -этиламино -пропилмочевину (цнтрат т. пл. 113-115°С) и (1-метил-2оксоимидазолидин - 3 - ил) - этилметилам::но этил-N-мeтилмoчeвинy; т. кпп. 160-165°С (0,01 мм рт. ст.).
Пример 24.
А. 1-(2-Гидразиноэтил)-3-метил-2-имидазолИДИНОН.
К 81 г 1-метил-З-р-хлорэтилимидазолидона2 (0,5 моль) в 300 мл метанола добавляют 80 г |Гидразингидрата (80%-ный, 2 моль). Реа1кцион1ную смесь «ипятят 5 часе обратным холодильни ком и затем метанол удаляют в вакууме. Остаток растворяют в воде и после обработки концентрированным едки.м натрием выпадает продукт в виде -масла. Отделяют на делительной воронке и растворяют в ацетоне. Остаток после сушки над КгСОз и удаления ацетона экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные вытяжш упаривают п оставшееся масло фракционируют при глубоком вакууме; т. кип. 140-HS C (0,01 мм рт. ст.); njj г 1,5080. Вы.ход 47 г.
Б. (1,5-Диазоци1Клосхт-1-ил)-этил - 3метил-2-имидазолидинон.
Раствор 15,8 г -(2-гидрознноэтил)-3-метил2-имидазолидииона (0.1 моль) в 200 мл этанола смешивают с 40,2 .г 1,3-дибромпропзиа (0,2 моль) и 21,2 г безводпон соды (0,2 .моль) и кипятят в течение 8 час. После охлажден:гл до 0°С нерастворимую соль отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Получе;и ый остаток ЭКстрагируют эфиром для удаления примесей растворяющихся в эфире. Оставшийся бромид (1-метил-2-ок о 1мидйзолид;л;3-ил)-этил -1,2-тримстилеипиразолиди1 ия смешивают с 20 г амальгпрозанных алюминиевы.х стружек и 250 мл эфира и затем при охлаждении льдом .иорциЯ.п смешивается с 40 мл воды. Реакционную смесь оставляют стоять на
14
48 . сначала примерно при 0°С. За это вре:i4 пролсхилит изменение с:-краски от коричневой до :почти бесцветной. Затем реакционную cN:ecb смешивают примерке -при с твердым
КОН в избытке, органическую фазу отделяют и остаток несколько раз экстрагируют эф|Иром. Объединенные эфирные вытяжки паривают и остаток фракц:1он;1руют при глубоком а кууме. т. кпп. (0,0 мм рт. ст.);
1.5160. Выход 7,5 г. В. 1-Диэтилкарбамоил)-1.5-диазоцикЛООКТ-5-11Л) -этил -3 - метил-2-имидазолидинон. К раствору 7,2 г (1,5-Д 1азоциклоокт-1ил) - этил - 3 - .метил - 2 - имидазолидинона
(0.03 моль) и 3 г триэтиламина (0,08 моль) в 100 .ул ацетона добавляют на холоду 4,1 г хлорсигидрида длэтилкарбаминовой кислоты (0,03 моль) и кипятят 2 час на водяной бане. Отсасывают от выпавшего триэтиламингидрохлор: да и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в воде, смешивают с концентрированным едким натрием и отделившееся масло растворяют в эфире. После сушки над КгСОз и удаления эфира, оставшееся масло перегоняют в ва-кууме; т. .Kiin. 195- 198°С (0.01 мм рт. ст.). 6 Г.
Прил1ер 25.
A.2-(3-Метил-2-оксоимидазолидин - 1-ил)этиловый эфир п-толуолсульфокислоты.
К 46,8 г (0,2 моль) толуолсульфохлорида и 28,8 г (0,2 моль) 1-(р-гидрокспэт л-3-метил)2-пмидазолидиноиа (полученного из 1-метилимид.aзOvTидoнa-2 и этиленокснда, растворенных в 100 мл хлороформа), прикапывают 35 г (0,35 моль) триэтиламина. При этом темиература повышается от комнатной до ЗОС. Перемешивают до тех пор, пока не отделяется кристаллы и смесь не станет кашеобразной.
Выпавштге кристаллы отсасывают, фильтрат упаривают и смешивают со 150 мл бензола и встряхивают со 150 мл воды. Бензольный слой сушат над сульфатом натрия и снова упар;1зают. Продукт выкристаллизовывается
на холоду, -который перекристаллизовывают из смеси 80 мл эфира п 5 МЛ ацетона. Кристаллы выпадают в холод.ильнике; т. лл. 53- . Выход 22,4 г.
B.(1-Диэтилкарбамо1 л - 4-пиперазиинл)-этил -З-метил-2-имидазолидинон.
15 г (0,05 моль) 2-(3-метил-2-оксоимидазолилии-1-ил)-этилового эфира п-толуолслтьфокислоты и 9 г (0,05 моль) диэтилкарбамоплпиперазина (полученного по примеру 1,А),
растворенные в 30 мл толуола кипятят пример ю 6 час. В реакционной смеси за ночь при охлаждении вьгпадают грязные, цвета охры кристаллы, которые становятся твердыми п хлопье:3 дными блатоляря добавке 100 мл
эфпрп. Крп -таллы отделяют и 50 мл эфира. Зате.м продукт растворяют в 70 мл 5 н. раствора едкого натрия и «стряхивают со 100 мл бензола. Бензольный слоГ отделяют, сушат сульфато.м натрия к зпгем в
ротационной сушилке. Остаток перегоняют в
