МЫ праэоэйн гнарозшорида является изо. амиловый спирт вследствие его легкой доступности и эффективности при получении необходимого кристалличе(Л;ого полиг форфа празозин гидрохлорида. Для уд обетва предпочтительной температурой при образовании оС -формы в том случае, когда используется изоамиловый спирт, является температура около 132°С, которая является точкой кипения этого спирта при атмосферном давлении. При проведении процесса для получения сС-формы празозин гидрохлоркда в предпочтительном варианте.используется такое количество спиртового растворителя, которое достаточно для того, чтобы осуществить- по крайней мере, частичное растворение празозин гидрохлорида в тече ние времени, когда смесь нагревается до температуры, находящейся в предпочтительной области температур. Обычно бы ваеТ достаточно 4-25 мл такого спирта на 1 г празозин гидрохлорида, хотя можно испЬльзов(ть-как большее, так и меньшее количество спирта и при этом получ ть удовлетворительные результаты. Время нагревания, необходимое для осуществления полного процесса образования оС -формы празозин гидрохлорида при помощи указанного способа, может варьироваться от минимального, составляющего -несколько минут, до максимального, около 6 ч и более. Оптимальное время, необходимое в данный момент, будет меняться в зависимости от нескольких фак торов, таких как точная температура и конкретный тип спирта, который используется в качестве растворителя. Когда процесс проводится 1ри температуре дефлегмирования изоамилового спирта, время,. Необходимое для осуществления почти пол ного образования искомой ot-формы, со тавляет около 2-3 ч. Степень образоваtiHH оС формы празозин гидрохлорида может быть проанализирована известными способами при помощи извлечения пробы, охлаяодения от комнатной температуры, изолирования осадка при помощи фильтрации, получения инфракрасного спектра осадка с применением бромида калия, так как канщая из негвдратированных форм празозин гидрохлорида имеет характерный инфракрасный спектр. Когда в качестве исходного празозин гидрохлорида используется содьват, такой как метанолат или один из гидратов, мож но удалить молекулы сольватации или гвд ратадии при помощи перегонки в течение 64 74 ериода нагревания, необходимого при поучении сС-форм празоэин гидрохлорнда огласно описанному способу. В качестве исходного продукта могут спользоваться и другие безводные крисаллические формы, такие как |i-, -уормы.. Метанолат празозин гидрохлорида можно получить, используя порошок любой из существенно безводных форм празозин хлорида в метаноле. При комнатной температуре обычно для .этого достаточно около 3 ч. Метанолат можно получить более быстро при помощи нагревания до более высокой температуры. Например, при температуре кипения метанола образование сольвата завершается в течение около 10 мин. Продукт изолируется при помощи известных методов. Элементарный анализ метанолата показывает, что празо- ЗИН гидрохлорид и метанол соединяются в молярном отношении 1:1. П р и .м е р 1. Метанолат празозина гидрохлорида. ., В -1000 мл изоамилового спирта вносят 65,4 г (0,272 моля) 2 хлор-4-ами- но-6,7-диметрксихиназолина и 54,О г (0,30 моле.й) 1-(2-фуроил)пиперазина, Смесь нагревают до температуры дефле)мирования и эту температуру выдерживают в течение 3 ч, далее смесь перемешивают и охлаждают до комнатной температуры, а затем перемещивание продолжают ещё в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до , фильтруют, промывач ют ацетоном и сушат воздухом, получают 107,2 г неочищенного кдатериала с 272276 0 (рази.). Этот продукт вносят-в 1400 мл метанола, нагревают до температуры дефлегмирования и эту температуру поддерживают в течение 3 ч, затем ему дают возможность охладиться до комнатной температуры. Осадок отделяют фильтрацией, промывают метанолом, затем простым эфиром и сушат на воздухе. Получают 110 г больших стернснеобразных кристаллов.с т.пл, 276-278С (разл.). Найдено, %: С 53,02; И 5,77} N 15,47t Сг 7,79 5 4 С2 CHjOH Вычислено, %: С 53,1-5} И 5,8О; N15,50; се 7,85 Термографический анализ проводят при скорости нагревания 20 с/мйн, анализ по1сазывает потерю веса в 7% при 135°С. Это соответствует стехиометрии 1:1 для метаноп-иразозин-гидрохлорид, что находится в полном соответствии с данными элементарного анализа. Пример 2. Празозин гидрох.лорид (1-форма. 10 г метанолата празозин гидрохлорида, полученного в примере 1, помещают в печь и выдерживают в. течение 24 ч при 110 С, а затем охлаждают, до комнат ной температуры. В результате получают материал, состоящий из моноклинных кристаллов с т.пл. 278-280 0. Найдено, %: С 54,21i Н 5,26} N 16,60; се 8,37 Н„. Вычислено, Vo: С 54,34; Н 5,28; N 16,68; се 8,44 Пример 3. Празозин гидрохлорид J-4j)opMao 2-( 1-пиперазшшл)4 мино--6,7-димег оксихиназодина (57,8 г;0,20 молей) растворяют в 10ОО мл хлороформа и при комнатной температуре в раствор медленно добавляют30,2 г (0,20 молей) 2-фуроилхлорида. Когда прибавление законче-. но, смесь перемешивают в течение 15 ми после чего в нее добавляют 1000 мл изо амилового спирта. К вновь полученной смеси добавляют достаточное количество (Ю вес,%) водного раствора гидрата окиси натрия, в результате образуется осадок (обычно для этого требуется 2ОО мл) Водный слой отделяют, а органическую фа зу промывают 250 мл воды. Органический слой сушат безводным сульфатом маг ния и фильтрат охлаждают до О.С. Через раствор при пропускают сухой хлористый водород до тех пор, пока раствор не станет кислым (увлажненная индикаторная бумага, рН 2-2,5), для этой процедуры обычно требуется 45 мин. Хлоро форм затем упаривают при пониженном давлении, при этом температуру осторожно поднимают до (давление составляет 20-30 мм рт.ст.). Затем вакуум сбрасывают и .раствор нагревают до /viOO C для удаления последних остатков хлороформа. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры. Продукт отделяют фильтрацией, промывают хлороформом и сушат в вакуумной печи при 5О-6О с. Получают 73,9 г иглообразных кристаллов с т.пл. 277-279С (разлож.). Когда образец -формы празозин гид рохлорида, полученной в примере 2, перекристаллизовывают из изоамилового при нагревании 115 С, а затем охлаждают до комнатной температуры,также получают (jp-форму, Пример 4. Празозин гвдрохлорид езС,-форма. Повторяют методику примера 3, за исключением того, что после выпартшания массы хлороформа порошок в изоамиловом спирте нагревают до температуры дефлегмирования (13О-132 С) и эту температуру выдерживают в течение 2 ч. Затем смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, фильтруют, промывают хлороформом и сушат в вакуумной печи при 50-6ОС. В результате получают кристаллы в виде стержней с т, пл. 280-282С (разлож.). Найдено, %: С 54,38; Н 5,56; N 16,71; се 8,41 NjO Вычислено, %: С 54,35; Н 5,28; N 16,28; се 8,44 Когда повторяют описанную процедуру но применяют один из указанных ниже спиртов вместо изоамилового спирта и нагревание проводят при указанной ниже температуре, получают практически идентичные результаты. Спирты: норм, пентанол - орм. пексанол - 1ёбС; 2-метилбутанол- циклопентанол - 140С; циклогек- санол - 160 С; 2-метил-З-пентанол - 128С; 4-метил-1-пентаиол - 160С; норм, бутанол - (при давлении в реакторе); 2-метил-З-гексаиол - 142С; 5-метил-З-гексанол .- 147С; 2-метил-2-гексанол - 14О С; циклогептанол - 160С. П -р И м е р 5. Превращение празозин гвдрохлорида р -формы в сС -форму . 5 г fi -формы празозин гидрохлорида, полученной в -примере 2, перемешивают в 50 мл изоамилового спирта в течение 2 ч при кипячении. Затем смеси дают воэможность охладиться до комнатной температуры, щэомывают хлороформом и сушат на воздухе в течение 12ч, Получают стержнеобрааные кристаллы. Инфракрасный спектр (КВг) идентичен спектру oL-формы празозин гидрохлорида. Пример 6. Превращение празо- ЗИН гидрохлорида -формы в . Когда повторяют описанную процедуру 5 г -формы празозин f идрохлорида, полученной в примере 3, получают стержнеобразные кристаллы оС-формы, Инфракрасный спектр (KBг) полностью анаЛог ен спектру об-формы празозин гидролорида, Пример 7, Превращение метаноата празодин гидрохлорида в срб-форму.
