Изобретение относится к новому химическому веществу - S- (-З-)З-аце- тил-4-(3-трет-бутиламино-2-гидрокси- пропокси)-фенил 1,1-диэтилмочевины (S-целипролола), которое обладает бета-1-рецепторным блокирующим и бронхорасширяющим действиями.
Целью изобретения явх1яется разработка способа получения производных мочевины, которые по сравнению с соединениями, близкими по структуре, обладают более высокой биологической активностью.
разделяют, а затем водную фазу еще три раза экстрагируют хлороформом, .применяя Ксцкдый раз по 100 мл последнего. Хлороформные растворы объединяют, сушат над безводным сернокислым натрием, после чего производят отгонку растворителя при температуре в бане 30 С, Полученный после
10
упаривания остаток в течение 30 мин растирают с 100 мл диэтилового эфира и образовавшийся кристаллический продукт отфильтровывают с применением вакуума. Маточный раствор упа- Пример 1. 100 г рацемичес- 15 ривают, остаток растворяют в 40 мл кого целипролола в форме основания диэтилового зфира, после чего в те- растворяют в 600 мл 96%-ного этилового спирта, после чего приготовленный
кое вещество отфильтровывают с приме- 20 нением вакуума, промывают холодным
раствор смешивают с 106,6 г (+)-ди- -0,0 -п-толуоил-О-винной кислоты. После умеренно Ьо нагревания до 28 С образуется прозрачньш раствор. В этом растворе присутствуют соль R- -(+)-целипролола с производным винной кислоты, соль S-(-)-целипролола с производным винной кислоты и избыточное количество непрореагировавшего исходного соединения.
Затем полученный раствор охлаждают в течение 3 сут до -3 С, причем для облегчения кристаллизации в раствор вводят в качестве затравки кристалл 5-(-)-целипролол-ди-0,О -п-то- луоил-В-тартрата.
Выделившуюся в осадок соль отфильтровывают, промывают этиловым спиртом и высушивают на воздухе. Получают 122,6 г 8-целипролол-ди-0,0 - -п-толуоил-В-тартрата.
Для отщепления S (-)-целипролола от производного винной кислоты 120 г полученной диастереомерной соли смешивают с 1200 мл воды, прибавляют 400 мл диэтилового эфира, причем непосредственно после этого к смеси прибавляют 76,5 мл 4 н. соляной кис- . лоты, смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре, после чего слои отделяют друг от дручение Ночи производят кристаллизацию при температуре -20°С. Кристалличес25
диэтиловым эфиром и высушивают.
Выход S-(-)-целипролола в виде основания 16,45 г.
W5B9 -6 3° (с. 10%, СНС1.
CD-спектр (CD/B этаноле): дельта
эпсилон +0,08, дельта эпсилон -0,25. .
Для получения гидрохлорида 12,0 г 3-(-)-целипролола-основания раство30 ряют в 54 мл ацетона, смешивают с
расчетным количеством 4н. НС1 и полученный кристаллизат через 2 ч при 4 С отсасывают, промывают ацетоном и высушивают.
3g Выход 11,2 г 3-(-)-целипролола- -гидрохлорида М 5м 7, (с 10%, метанол). Т.пл. 187-188°С.
Найдено, %: С 57,5, Н 8,5, N 9,9, О 15,6, С1 8,5.
40 Вычислено, %: С 37,7, Н 8,24, N 10,1, О 15,4, С1 8,5.
Пример 2. 100,0 г рацемического основания целипролола растворяют в 600 мл 75%-ного водного этило45 вого спирта, к приготовленному раствору прибавляют 106, 6 г (-)-ди-0,о - -толуоил-Ь-винной кислоты, после чего смесь нагревают (28 С) до образования прозрачного раствора, который
га. Посредством отгонки растворителя 50 содержит соединения, указанные в
в вакууме получают из органической фазы 45,5 г (+)-ди-0,0 -п-толуоил- -D-винной кислоты.
Для очистки S-(-)-целипролола полученный водный раствор смешивают с 2QO мл хлороформа, после чего смесь подщелачивают прибавлением 76,5 мл 4 н. раствора гидроокиси натрия. После основательного перемешивания слои
-
13332352
разделяют, а затем водную фазу еще три раза экстрагируют хлороформом, .применяя Ксцкдый раз по 100 мл последнего. Хлороформные растворы объединяют, сушат над безводным сернокислым натрием, после чего производят отгонку растворителя при температуре в бане 30 С, Полученный после
упаривания остаток в течение 30 мин растирают с 100 мл диэтилового эфира и образовавшийся кристаллический продукт отфильтровывают с применением вакуума. Маточный раствор упа- ривают, остаток растворяют в 40 мл диэтилового зфира, после чего в те-
чение Ночи производят кристаллизацию при температуре -20°С. Кристалличес
диэтиловым эфиром и высушивают.
Выход S-(-)-целипролола в виде основания 16,45 г.
W5B9 -6 3° (с. 10%, СНС1.
CD-спектр (CD/B этаноле): дельта
эпсилон +0,08, дельта эпсилон -0,25. .
Для получения гидрохлорида 12,0 г 3-(-)-целипролола-основания растворяют в 54 мл ацетона, смешивают с
расчетным количеством 4н. НС1 и полученный кристаллизат через 2 ч при 4 С отсасывают, промывают ацетоном и высушивают.
Выход 11,2 г 3-(-)-целипролола- -гидрохлорида М 5м 7, (с 10%, метанол). Т.пл. 187-188°С.
Найдено, %: С 57,5, Н 8,5, N 9,9, О 15,6, С1 8,5.
Вычислено, %: С 37,7, Н 8,24, N 10,1, О 15,4, С1 8,5.
Пример 2. 100,0 г рацемического основания целипролола растворяют в 600 мл 75%-ного водного этилового спирта, к приготовленному раствору прибавляют 106, 6 г (-)-ди-0,о - -толуоил-Ь-винной кислоты, после чего смесь нагревают (28 С) до образования прозрачного раствора, который
примере 1. После введения затравки, представляющей кристаллы R- -(+)-целипролол-ди-0 ,о -п-толуоил- -L-тартрата, в течение 3 сут прово- gg дят кристаллизац1-1ю при -3 С. Выделившуюся в осадок соль R-(+)-целипролола с .производным винной кислоты отфильтровывают с применением вакуума, а затем промывают.
3
От. маточного раствора . и промывного раствора, примененного для промывки кристаллического вещества, отгоняют растворитель в вакууме при . Посредством прибавления 500 мл воды, 68 мл 4 н. раствора соляной кислоты и 500 мл диэтилового эфира остаток растворяют при перемешивании и комнатной температуре, органический слой отделяют, а водный слой еще 5 раз экстрагируют диэтиловым эфиром. -Из эфирного раствора выделяют расщепляющуюся кислоты аналогично примеру 1.
Водный раствор подщелачивают прибавлением 68 мл 4 и. раствора гид- роокиси натрия, после чего выделившееся в осадок основание многократно экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты высушивают над безводным сернокислым натрием, а затем в вакууме при 30 С производят отгонку растворителя. Остаток в течение 30 мин растирают с 100 мл диэтилового эфира, обр азовавшийся кристаллический продукт отделяют, а маточный раствор упаривают при 30 С, Полученный остаток растворяют в 40 мл диэтилового эфира, после чего в течение ночи проводят кристаллизацию при -20°С.
Выход 5-(-)-целипролола в виде основания 12,2 г.
-6,4° (с 10%, снег,).
Пример 3. 18,9г основания рацемического целипролола растворяют в 10 мл метилового спирта, после чего приготовленный раствор смешивают с нагретым раствором 19,3 г гидрата (-)-0,0 -дибензоил-Ь-винной кислоты в 150 мл метилового спирта. Раствор, содержащий указанные в при- ,мере 1 вещества, смешивают при нагревании с 110 мл метилового спирта и 360 мл воды, смесь медленно охлажда.- ют до комнатной температыры, а затем выдерживает в течение 20 ч при 5-8 С.
Вьщелившееся в осадок кристаллическое вещество, состоящее из R-(+)- -целипролола и производного винной кислоты, отфильтровывают с применением вакуума и промывают 50 мл смеси метилового спирта и воды, которые берут в соотношении 1:1.
Образовавшийся при промьшке раствор и маточный раствор упаривают в вакууме приблизительно до 400 мл, смешивают с 20 г гидроокиси натрия в
33235
30 мл воды, после чего производят экстра гирование хлористым метиленом. Органическую фазу промывают разбав- g ленным раствором гидроокиси натрия и водой, сушат и упаривают в вакууме Кристаллический остаток нагревают с 300 мл диэтилового эфира, нерастворенное вещество отделяют, а маточный
10 раствор прибавлением петролейного эфира доводят до кристаллизации.
Выход 5,15 г S-(-)-целипролола в виде основания, -6,5° (CHClp. Пример 4. 198,5 г основания
15 рацемического целипролола .растворяют . в 1000 мл метилового спирта при 40 С, после чего приготовленный раствор смешивают с раствором 193,05 г -гидрата (+)-0,0 -дибензонл-В-винноЙ
20 кислоты в 1500 .мл метилового спирта при . Затем при 40 С к смеси дополнительно прибавляют 1100 мл метилового спирта и 3600 мл воды. Раствор, в котором содержатся указанные
25 в примере 1 соединения, при температуре порядка вводят в качестве затравки кристаллы 8-(-)-целипро- лол-0 ,0 -дибензоил-В-гидротартрата, после чего в течение 2 ч при комнат30 ной температуре и в течение 24 ч при производят полную кристаллизацию. Образовавшийся кристаллический продукт отфильтровывают и сушат. Выход продукта 180 г.
3S 1
179 г полученного продукта пере- кристаллизовывают из 3570 мл смеси метилового спирта и воды (1:1). 0&-- разовавшееся через 7 ч при
40 кристаллическое вещество отфильтровывают с применением вакуума и .высушивают.
Выход 5-(-)-целипролол-0,о -ди- бензоил-В-гидротартрата 149,5 г.
45 Ms8 +54,6 (с 10%, метиловый
. спирт).- Т. Ш1. 143-145°С.
Для получения гидрохлорида 142 г 8-(-)-целипролол-0,о -дибензоил-В- -гидротартрата растворяют в 2130 мл
5Q ацетона, после чего приготовленный раствор при перемешивании смешивают с 16,5 мл концентрированной соляной кислоты (соответствует 7,08 н НС1). Непосредственно после этого смесь в
55 течение 2 ч охлаждают смесью льда и воды, а затем образовавшийся гидро- хлорид S-(-)-целипролола отфильтровывают с применением вакуума и несколько раз промывают ацетоном.
Выход 77,0 г. Ulll -7,9 (с 10%, метиловый спирт).
Пример 5. 100 г основания рацемического целипролола растворяют в 600 мл растворителя, после чего приготовленный раствор смешивают с 106,6 г (+)-ди-0,О -п-толуоил-D-BИННОЙ кислоты, примененной в качестве расщепляющей кислоты. После умеренного нагревания получают прозрачный раствор, который содержит указанные в примере 1 вещества. В полученный раствор вводят в качестве затравки кристаллы 8-(-)-целипролол-0 0 -ДИ-. -п-толуоил-В-тартрата, после чего в течение трех суток проводят кристаллизацию Посредством охлаждения. Вы- делившуюся в осадок соль S-целипро- лола с расщепляющей кислотой отделяют фильтрованием с применением вакуума, промывают этиловым спиртом и подвергают дальнейшей переработке аналогично примеру 1 или переводят в свободное основание.
Условия опыта и полученные результаты представлены в таблице.
Фармакологические испытания. Все вещества испытывают в форме водных растворов их солей.
Влияние на положительную хронот- ропную активность изопреналина.
Самок и самцов крыс, вес тела которых 200-300 г, наркотизируют пен- тобарбиталом (30 мг/кг i.p.). Исследуемые вещества вводят внутрибрюшин- но (i.p.) в дозе 40 мг/кг. Через 15 мин после внутрибрюшинного введения исследуемого вещества внутрибрю- шинно инъецируют 100 мкг/кг изопреналина. Вызванное изопреналином по- вьппение частоты сердечных сокращений определяют с помощью электрокардиог- ранмы. Когда изопреналин вводят без предварительного введения исследуемого вещества, повышение частоты сердечных сокращений, которое . происходит под действием изопреналина (100 мкг/кг), составляет 146 ударов в минуту. Это значение принимают за. 100%, а повышение частоты сердечных сокращений под действием такой же дозы изопреналина после применения исследуемого вещества определяют в процентах по отношению к действию изопреналина, принятому за 100%.
Влияние исследуемого вещества на обусловленную иэопреналином тахикар
5
дию представляет собой хороший метод определения активности вещества, обладающего бета-адренергическим блокирующим действием. Исследуемое вещество тем активнее, чем менее выражена обусловленная изопреналином тахикардия после введения исследуемого вещества.
Торможение 1-НВР и l-CYP-связы- вания с сердечной мембраной крыс.
Сердечные мембраны крыс инкубируют с постоянными количествами 125 йод-оксибензилпинолола (1-НВР) или 125 йод-цианопиндолола (1-CYP) и возрастающими концентрациями S-(-)-целипролола или (К,3)-целипролола. Растворы фильтруют и промывают, после чего в приборе Gammacounter количественно определяют связанные количества йод-оксибензилпинолола и йод- -цианопиндолола.. Оценка числовых данных дает константу ингибирования К.исследуемых веществ. 5 Результаты фармакологических испытаний.
Влияние на. положительную хроно- тропную активность изопроналина.
ЕД 5Q доза, целипролола, которая 0 ослабляет на 50% действие 100 мкг/кг , изопреналина по-сравнению с контрольным опытом составляет для S-(-)-целипролола 0,1-0,3 мг/кг,, для (R,S)- -целипролола 0,76 мг/кг.
3- 3-.Ацетнл-4-(3-трет-бутиламино- -2-оксипропокси)-фенил1-1,1-диэтил- мочевина.
На этой модели 8-(-)-целипролол в два раза более активен, чем (R,S)- -целипролол.
Торможение 1-НВР-связывания.
Константа ингибирования К для S-(-)-целипролола 1,4 10 моль/л, для (R,S)-целипролола 3,7
Сродство S-(-)-целипролола к бета- рецепторам сердечной мембраны крыс в 2,6 раза сильнее, чем с эодство (R,S)- -целипролола.
Торможение I-CYP-связывания.
Константы ингибирования К для S- - (-) -целипролола 1, 3 10 (R,S)-цeлипpoлoлa 3,3
Сродство 3-(-)целип юлола к бета- рецепторам сердечной мембраны крыс в 2,5 раза сильнее, чем сродство (R,S)-целипролола.
Таким образом, как показывают полученные при цроведении опытов результаты, 8-(-)-целипролол по меньшей
5
10 моль/л.
cj
0
моль/л, для
10 моль/л.
мере в два раза активнее, чем (R,S)- -целипролол.
Острая токсичность 8-(-)-целипро- лола в сравнении с (Е,8)-целипроло- лом.
Острую токсичность 8-(-)-целипро- лола или (Е,8)-целипролола определяют после внутривенного или перораль- ного введения мьшам. Каждую дозу вводят по меньшей мере трем мьшам каж- дог о пола. Исследованные дозы: внутривенно 25-100 мкг/кг,перорально 700-2500 мкг/кг.
Результаты ЛД мг вещества/кг веса тела:
Самки Самцы мьшей мьшей
нутривенно: 5-(-)-цели- пролол
(Е,8)-цели- пролол внутривенно
ерорально: 8-(-)-целипролол
(К,8)-цели- пролоя
75-100 50-75
75
1500
2000
50-60
1500
2000
Острая токсичность введенных внутривенно 8-(-)-целипролола и (R,8)-. -целипролола приблизительно одинакова, при введении через рот Б-(-)-це- липролол в сравнении с {К,8)-цели- прололом проявляет несколько более высокую острую токсичность. Это отличие может быть объяснено большей
фармакологической активностью 8-(-)- -целипролола. В связи с этим вещество вводят в меньшем количестве, что полностью компенсирует повьшенную острую токсичность при введении через рот.
Формула изобретения
Способ получения (-З-)З-аце- . тил-4-(3-трет-бутш1амино-2-гидрокси- пропокси) -фенил -1., 1 -диэтилмочевины, отличающийся тем, что ра- цемат формулы
,хС2Н5
HN-C-NC
01 °
О1 ,0
и(I)
С CH-j и
оснт.-сн-снг- мс;
трет.С/1Н9
подвергают взаимодействию с энантиог мером хиральной расщепляющей ди-0; О - -п-толуоил- или О,0 -бензоилвинной кислотой в среде органического растворителя, такого как ацетон, хлороформ, зтилацетат, ацетонитрил, низ- ший алифатический спирт или смесь
указанного спирта или ацетона с водой при 20-60 С, образовавшуюся при этом смесь диастереомерных солей подвергают фракционной кристаллизации при (-10) - W°C в указанном растворителе с отделением диостереомерной соли расщепляющей кислоты и левовращающе- го энантиомера соединения формулы (I) 8-конфигурации5 которую переводят в основание или при необходимости в среде ацетона в гидpoxлopидj с отделением расщепляющей кислоты.
Изобретение относится к производным мочевины, в частности к способу получения (-3-)3-ацетил-4- -(З-трет-бутиламино-2-гидроксипро- покси)-фенил -1,1-диэтилмочевины (АЭМ), которая обладает бета-рецеп- торным блокирующим и бронхорасширяющим действиями. Цолучение АЭМ ведут: а)реакцией рацемата формулы I:MC-CH-CL-CK-CH-CH, где (0)-СН, M-NH-C(0)N(C,)2 , К-OCH2-CH(OH)- -CH2-NH-тpeб-C4H,, и энантиомера хи- ральной. расщепляющей -ди-0,0 -п-то- луил- или ди-0,0 -бензоилвинной кислоты в среде органического растворителя, такого как ацетон, хлороформ, этилацетат, ацетонитрил, низший алифатический спирт (АС) или смесь АС или ацетона с водой при 20-60 С, б)с фракционной кристаллизацией образовавшейся при этом смеси диас- тереомерных солей при (-10)-(+10) С в указанном органическом растворе, в)отделением диостереомерной соли расщепляющей кислоты и левовращающе- го энантиомера соединения фррмулы 
| СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВЕЛИЧИНЫ АДДИДАЦИИ ПРИ ПОДБОРЕ ПРОГРЕССИВНЫХ ОЧКОВ ПРИ МИОПИИ | 2011 |
|
RU2458624C1 |
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
| Кинематографический аппарат | 1923 |
|
SU1970A1 |
