Способ получения производных тетрагидропиридина или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D405/04 C07D307/81 C07D211/70 

Изобретение относится к способу получения новых производных тетрагидропиридина ИЛИ их солой, который может найти применение в химико-4 эрмацевтической промышленности. Способ восстановления органических соединений боргидридами щелочных металлов широко применяется в органической химии l. Целью изобретения является разработка способа получения новых производных тетрагидропиридина, обладающих ценными фармакологическими свойствами, основанного на известной в органической химии реакции. Поставленная цель достигается способом получеНИя производных тетрагидропиридина общей формулы в которой F, - метил или бензил, но не монсет быть меткльной группой, если Л означает этилен и В - метилен и одновременно R2 и Rg каждый означает водород; Rj и РЗ независимо друг ог друга озшчают каждый водород, низший алкил 1ши низшую алкоксигруппу, хпор, фтор или бром, HnnRg wR вместе означают триметиненовый остагок или 1,3-бутадиенильный остаток; А - этилен и одновременно В - метилен или А - метилен и одновременно В - этилен, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где Z - означает одновалентный анион ИЛИ эквивалент многовалентного ани6гш,а R, иR указаны , воссганав П11Еают борг,ридом натрия или калия и целевой продукт выделяют в ввде ос11ова« Нйя ши соли. Заместители Rg з представляют собой низший алкип или низшую алкокси руппу группу с 1-4 атомами углерода, например этш, изопропйи, трет-бутш, этокси-, пропоксй-, изопропокси, бутокси-, и«и изобзпгоксигруппу, прежде всего метил или . метокснгруппу.. Трйметиленовый остаток {R, и R iBMec те) находится предпочтительно в пояоже НИИ 5,6, в время как к6нденЬйрЬ15анноё, бензольное кольцо R „ 4-R « может нахо диться в положении 5,6 ши 6,7 WQ Шучше в положении 4,5. Наиболее интересны соед1юения форйулы I , где R, - водород, хлор,, фтор или бром, метил щи метоюоигруппа,:предпочти тельно в положении 5, и где R -водород или метил, последний предпочтительно Бместе с. метщом R, находящимся- в по-. ложении 6, или где R.Ч R - К05вден5ироваяное в положении 4,5 бензольное кольдо или тр аметипенов1 1й чостаток в йояойсёнйй 5,6. 1важнымй являются соедшшния, где водород, зшЪр, epofi; Ste ТШ1 или, метоксигр упйа, предпочтительно , в-положении 5, R - водород или прежде всего метил, А - метшен и В - йтййен или предпочтительно А - этилен и В - меЧшен.-;.: уУ:-:- - ;; ;/,. . ВосСтанЫвлеНие соединений 1J боргйдридом натрия ши калия проводят следующим образом. :..;, . . / / К рйствору соединения формулы И в метвноле, этаноле или их смеси с водЬй постепенно прибавляют водный раствор боргйДридй й&трия или Kartita, поддерживай температуру , предпочтитедхьно 20-35 3.: ; :;../ .-; : ;;: Исходные вещества формулы . U пол учают пёрееедением в четвертичную cojife саёдинений общей формулы где „ и R - как указано выше, при взаимодействии с реакционноспособными сйожными эфирами оксйсоединений обшей формулы , где R имеет вышеуказанные значения, Реакцию осуществляют обычными способами в инертном органическом растворителе, например низшем алканоле, этипадё- тате, тетрагидрофуране или диоксане, при температуре до Соеддагепия формул I можно пореводтъ обычным способом в юс соли с иеоргани чвскт т или органическими кислотами, Например, к раствору соединения формулы I и органическом растворителе прибавляют кислоту. Предпочтительно выбирают органические рас вррители, в которых получаемая соль трудно растворяется, чтобы ее можно было в Шелять путем фильтрования. Такие растворителг представляют собой, например, этшхацетат, метанол, эфир, ацегой, мегилэтилкегон, смеси ааегонэфир, ацетон-этанол, метанол-эфир шти этанол-эфир, -Для обрйзования солей с соединениями формулы. I можно применять хлористово дородную, бромистоводороднуЮ, серную, фосфорную, м ётан-, этан-, 2-оксиэтансульфоновую, уксуйую, Молочную, янтарную, фумаровую, малёиновую, яблочную, винную, бензойную, лимонную, салициловую, фенилуксусную, миндальную или дмбоновую кислоту, П р и м е р 1. К раствору ТО г 1-гиётйп-4-(5-хлор-2-бензофуранип)-пиридиниййодида в 500 мл метанола прибавляlot ПО каплям при перемешивании и охлажде11ии раствор 70 г боргидрйда натрия в 150 МП вбдь1, поддерживая темпёра1туру Не выше перемеши&ают 2О ч при комнатной температуре, упаривают метаний в вакууме, йодную фазу экстрагируют 2 500 мл хлороформа, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Получен- , ный 1-метил-4-(5-хлор-2-бензофуранш)-. -1,2,3,6-те1рагшропиридин дерекристаплизовывают из гексана, т.пл. IpS-llaC, Вычислено %: С 67,89; Н 5,69; N5,56.,/, -;-. .. . -.;. Найдено, %; с 67,9; Н 5,7/ N 5,8. При действии раствора хлористого во- .. До рода в этшацетате получают гвдрохлорид, который плавится после перекрйсталлизйции из этшацетата при 26 6 С, Выход 40,7 г (76%). Аналогично получают: Из 78,2 г 1-меткп-4-(5-бром-.2-бен-. зофуранил)-пиридиниййодида 1-метвл-4(5-бром-2 -бензофуранйп)-1,,6-.тетрагйдропиридин, г.пл. . Вычислено, %: С 57,53j И 4,83j N 4,79. Найдено, %: С 57,2} Н 4,7; Выход 47,7 г (87%). Из 1-метш1-4-(5,7-аихлор-2-бензофу ранго1)-пиридиниййодида 1-метил-4--{5,7-дихлор-2 бензофуранил )-1,2,3,6-тетраги ропирияин и его гидрохлорнд, т.пл. 286 Выход 41,2 г (69%). Вычислено, %: С 59,59; Н 4,65; N 4,97; се 25,13. Найдено, %: С 59,4; Н 4,5; N 5,2; се 25,1. Из 66,7 г 1-метил--4(5-фтор-.2-бёнзофуранК )-пнридиниййодида 1-метип-4 -(5-фтор-2-6ензофуранил)-1,2,3,6-тетра гидропиридйн и его гидрохлорид, т.пл . Выход 37,3 г (69%). Вычислено, %: С 62,80; Н 5,6В; Ы 5,23;F 7,10; се 13,ЗО. Найдено,%: С 62,3; Н 5,6; М 5,3; F 7,1; се 12,4. Из 72,6 г 2-метил 4-(5-.хпор -метил-2-бензофуранил)-пиридиниййодида 1-ме1 Ш1-4-( 5-xлop-6-мeтил-2-бeнзoфypa- нил)-l,2,3,6 тeтpaгвдpoпиpидин, т.пл. 2б2-265с, и его гидрохлорид, т.пл, 26 265С. Выход 39,в г (71%). Вычислено, %: С 68,83; Н 6,16; N 5,35; се 13,54. Найдено, %: С 68,5; Н 6,2; N 5,7; се 13,5.. Исходное вещество получают следующим образом. 210 г 5-хпореал ицилового альдегида, 220 г гидрохлор1ща 4-(хлорметш1).-пиридина, 75О г карбоната калия и 3,3 г йо- дида келия нагре. 2 л диметилформ амида при перемещйвании в течение 2Q ч при , фильтруют и остаток на фильтре промывают 1 п хлороформа. Объединен ные фильтраты упаривают в вакууме, остаток Тэастворяют в 1 л зслороформа, органическую фазу промываЬт 2x1 л 2 н, раствора едкого натра и 1 л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают Сырой 2-(4-пиридил)-метокси -5-хлори бензальдегид используют дальше без дополнительной очистки. 272 г 2-(4-пиридил)-метокси -5-хлорбекзальдегида нагревают в течение 30 мин в атмосфере азота при ЗОО°С. После охлаждения растворяют остаток в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на 2 кг окисй алюминия ( Н ст. акт., нейтральная). Первая фракция, элй}ированная 5 л метиленхпорида, представляет собой 4-(5-хлор-2-бензофураиш1)-пиридин. Соединение плавится после перекристаллизации из этанола при ;. 026 132-133°С. При действии раствора хлористого водорода в эпшацетате получают гвдрохпорвд, который плавится после перекристаллизации из этилацетата nptt 265°С. 142 г 4-{5-хлор- 2-бензофуранют)-пи ридина растворяют в 450 мл метанола и перемешивают в ЗОО мл метилйодида в течение 15 ч при 40-45°С, охлаждают роствор до 0°С, отфильтровывают осадок и промывают его на фильтре 5ОО мл изопропанола. После перекристаллизации из изопропанола 1-метил-4-(5-хлор-2-бензофуранил)-п1фидиниййодид плавится при 258 - 260С. Аналогично из 269 г 5 бромсал1щилового альдегида получают сырой 2(1-пи« ридил )-метокси -5-бромбензальдегид, из 320 г которого синтезируют 4-(5-бром-2-бонзофуран1Эт)-шф1Щ1т; т.пл. 156 , и из 168 г последнего получают 1-метил-4-(5-бром-2-бензофуранил)-пиридиниййодид, т.пп. 266-270°С. Подобным образом из 3,5-теслореалицилового, 5-фторсалицилового или 4-ме-. тил-5-хлорсалЩ1Шового альдегвда получают 4-(5,7-дихлор-2-бензофуран1и)-, 4-(5-фтор-2-бензофуран1ш)- и 4-(5-хло,р. -6-метил-2-бензофуранил)-пир11Дин, а из них 1-метил-4-(5,7-ДИХлор-2-бензофуранил)-, 1-метип-4-(5-фтop-2-бeнзDфypattил)и 1-метил-4-( 5-хлор-6-метил-2-бензофу ранил)-пиридиниййодид. Пример 2. К раствору 44,3 г 1-метил-4-(5-метокси-2-бензофуранил )- -пиридинкййодида в 350 мл метанола прибавляют по каплям, при перемеш1ша1П1И и охлаждении рАствор 4О г боргидрвда натрия в 100 мл воды, поддерЖ1шая ратуру не выше , перомеш вают 2О ч при комнатной температуре, упаривают метанол в вакууме, оставшуюся водную фазу экстрагируют 2х5ОО мл хлороформа, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Полученный 1-метил-4-(5-метокси-2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидро- пиридин перекристаллизовывают из цшшогексана, т.пл. 99-101 СВыход 26,7 г (91%). Вычислено, %: С 74,05; Н 7,04; N 5,56. Найдено, %: С 73,4; Н 7,3; N 5,7. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гвдрохлорид, который плавится после перекристаллизации из этилацетата при 238°С. Исходное вещество получают саедуюшим образом 65 65,6 г 5 Метоксисапицйловс)го альдегида, 74 г arimpoxnopima 4 {хлорметил) -пиридина, 28О г карбоната калия и 2 г йоддаа калйЯ нагревают в 80О мл диме тнлформамида в течение 20 ч при 100 С, фдаьтрутот и остаток на ф1йьтре промывают 1 я хлороформа. Объединенные фильт раты упаривают в вакууме и остаток раст воряют в i л хлороформа. Органическую 4йзу промывают 500 мл 2 и; раствора едкого и 1 л водь, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, Получеиньтй 4-(5 мeтDKCй-2-Jбвнзoфy pali ШI)пиpкЙш плавится после перекрис.тйллизации из этилацетата при 123с. При действии раство}за хлористого водорода в этщацётате получают гидрохлорид и пер1екр1исталйизовывают его из эТииаце:тага; г.пл. 228с. . :; , 29,4 г 4-.(5-мегокси-2-бёнзофуранил) пирийина растворяют в 250 мл метанола и перемешивают.в 100 мл нетилйодида В течение 15 ч при 40-45 С, р&створ охлаждают до 2р°С, перемешиваюти ak тйвйрованным углем и фильтруют через очищенную диатомитовую землю. Фдаьтрат упаривают в вакууме, остаток перекристал ЯйзсзйываЮт из изопропанола и получают 1-метил-4( 5-меток:си-2-бензофураню1 )-пиридиниййо;д-йд, т.Щ. 210-212 С. Прим ё р 3. К раствору 91,0 т . 1-метил-4( 7-метокси-2-бензофуранил )-пир)щиййййоДша в 1500 мл метанола прибавляйот по каплям при перемешйвании и oxrtajKjOieHHH раствор 40,0 г боргидрида натрий в 160 мл воды, поддерживая температуру не выше З5с, перемешивают 20 ч при комйатгной темггературе, упари вают метанрл в ёакууме, остающуюся вод . ную фазу экстрйгируют 2 х 50О мл метилёнхлорвда, сушат сульфатом натрия, филь руют и уйарйвают. Остаток растворяют б небольшом количестве метшенйюрида ъ хроматографируют на 900 г окиси алюминия ( It ст. акт., нейтральная). Первая фракция, элюированная 3 л метйленхлорида, представляет собой 1.метил-4-(7-метокси-2-бензофуранш1)-1,2,3,6-тетрапщройиридин. Свободное основание плавит ся после перекристаллизации из пентана при 89-92°С. . Вычислено, %: С 74,10; Н 7,00; N 5,77. - V. .;. Найдено, %: С 73,7; Н 7,2; N5,7. При действии раствора хлористого водоройа в этилацетате получают гидрохлорид, который ппавитс;я посяте перекристал1 лизации из этипацетата при 246 248°Q. 2® Выход 35,4 г (51%). Исходное вещество получают следующим образом. . 106,5 г о-ванш11ша, 116 г гидрохлорида 4-(хлормет1ш)пирийина, 420 г карбоната натрия и 2 г йодида натрия нагревают в 1000 мл диметилформамида в течение 15 ч при 90-95 G, фильтруют -и осадок промьтают 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток растворяют в 1 л хлороформа. Органическзпю фазу промывают 5ОО Мл 2 и. раствора едкого натра и. 1 л воды, суи.ат сульфатом натрия, фидьтруют и упаривают. Остаток представляет србой смесь 4-(7-метокси-2-беизофуранил)-пирйдшса и 2-(4-пиридап)-метоксиЗ-3-метоксибензальдегида, его испЬльзуйт дальше без до йстантельно иочистки. . ; . 140 г смеси, полученной выше, нагревают в течение 4 мин до 250 С в атмосфере азота. После охлаждения растворяют остаток в небольшом количестве метилен-, хлорида и хроматографируют на 20ОО г о1сйЬи .апюминия ( Ц ет. акт. нейтральная). Первая фракция, элюированная 4. л метиленхЛорида, представляет 4-(7-метоксй-2-бензофураниа)-прИдин. Соединение плавится после перекристаллизации из эфира при 138-141°С.При действии раствора хлорис1ого водорода в этшшцетате получают гидрохлорид, т.пл. 240-242°С. 60 г 4-(7-Метокси-2-бе.нзофуранил)- -пиридина растворяют в 750 мл метанола и перемешивают с ,150 мл метилйодида в течение 15 ч при 40-45 О, раствор охлаждают До и кристаллы отфильтровывают. После перекристаллизации из этанола 1-метил-4-{7-мeтoкcи-2-бeнзoфypaнил)-пиpидиниййoдид плавитсяпри 219°С.- . V. ; ; . . . . П р и м е р 4. Аналогично примеру 2 из 47j9 г 1-метил-4-(5,6-диметокси«2-бензофуранил)-пйршшиййрдида получают 1-метип -4-(5|6-диметокси-2-бензофуранил )-1,2,3,6-тетрагидропиридин, т.пл. 139-141 G, и его гидрохлорид, т.пл. 234-236 С. Выход 22,8 г (61%). Вычислено, %: С 62,1О; Н 6,51; N 6,53j се 11,45. Найдено, %: С 61,5; Н 6,6; N4,6; С2 .11,5.: .. -.- ; / Исходное вешертво получают следующим образом. Анаяогпно примеру 3 из 127,5 г 4,5-аиметоксисалвдшгового аладегвда получают смесь 2- (4-лиридш1 У-метокси -4,5.иметоксибензальдегвда И его продукта циклизации. Эту смесь полностью переводят в 4-(5,6-1Диметоьси-2-бензофуранил )-. т.пл. 129-133 С, и его гидрохлорид, т.пл 241-244 0. Аналогично примеру 2 из 33,3 г 4-(5,6-диметокси-2- ензофуранип)-пиридина получают 1-метип 4-(5,6-лиметокси-2-бензофуранил)-.пиридиниййодид, т.пл. 268-270 С, . ;. : . Г / При м е р 5, К раствору 125 г 1-мётил-4-(5-метш1-2-бенэофуранщ1 )-пи ридиннййодийа в 750 мл метанола прибав ляют по каплям при перемешивании и ох лаждении раствор 60 г боргвдрида йатрия в 150 мл воды, поддерж тая температуру не вьгохе , перемешивают 20 ч при комнатной температуре, упаривают в вакууМе, остающуюся водну фазуэйкзтрагвруют 2 X 500 мл хлороформа, сушат -. сульфатом натрия, фильтруют и упаривйют Полученный 1- летил-4-(5- еТил-2-0ён- 30 фу ран ил) -1,2,3,6-те трагидропирййнн пере кристалл нзовывают из диизопрэпшювого; эфира, т.дл. , .При действий paci ip pa хлористого водорода в этйлацетате получают гидрохлорид, который плавятся ; после перекристаллизации из при 243°С.. ., : . . . .;: Выход 57,4 Г (61%)./: V Вычисл«гнр, %: С 68,30; И 6,68; Н 0,32; се 13,44. Найдено, %: С 68f26fH N 5,26;Сг 13,43. Аналогично His 1-метщ-4-(6-метйя-2-бензофураН1В1 )-пиридиниЙйодида получают 1-метш1-4 -( 6-метил-2-бензофура. нйл)-1,2,3,6-тетрагидропиридин и его гщ ррхтюрид, т,пл. 264с. Вычислено, %: С 68,ЗО; Н 6,38; N 5,32;се 15,44.:. :- /./ --: Найдено, %: С 68,2; Н 6,9; N5,3; ,се .13,1../- ; ; .- .- ;;.., . Исходное вещество получают слеДу йи щим образом;.; : / . . ;.;, 173,8 Г 5-метилсал1Щйлрврго альдегида, 210 г гидрохлорйда 4-(хлормётЮ1) 41ириД{Ша, 620 г карбоната калия и 7 ;г йодида калия нагревают в 1ООО мл Ьйметшфор ; амида при перемешивании в тече- ние 20 ч при 80-9О С, фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме с 5ОО мл диметипформамида. Остаток распвортют в 1 л хлороформа. Органическую фазу про мьтают 1л 1 н. раствора едкого натра и 1 л воды, сушат сульфато19 натряв, фил1 труюг и:упаривают. Ьсгаюшееся масло пред ставляет собой смесь 2-(4-пиридил)-. -метокси -5-мети;(1бензальдегида и 4-(5-метш1-2-бензофуранил)-пиридина. Его перегоняют в высоком вакууме. Фракцию, перегоняющуюся при 170-190 С/О,1 мм, для дальнейшей очистки рартворяют в небольшом количестве метнленхлоргща и хрома гографируют на 3 кг окиси алюминия ( И ст. акт., нейтральная). Первая фракция, элюированная 4 л метнленхлорида, представляет собой 4-(5-метил-2-бензофуранил)-пиридин. Соединение плавится после перекристаллизации из пентана при 16О-162 С, Аналогично .из 173,8 г 4-меТ1Шсалицилового альдегида получают 4-(6-мет1ш-2-бензофуранил)-пиридин. 80 г. 4-{5-метш1-2-бензофуранил)-пиридйна растворяютв 150 мл метанола, . перемешивают с 150 мл метипйодида в Ч При 4О-45 с, раствор охтечение 15 О С, выделившуюся соль отлаждают до фипьтровывают. Остаток на фильтре промывают 5ОО мл. этанола. После перекрис-. таллизаиии из метанола 1-мeтшI-4-(5-мeтил 2-бензофуранш1)-пиринвдинйодия плавится при 198-2ОО°С. .. .Диалогично получают 1-метш1-4-(б- А1етап-2-бензофуранил)-пнридин11ййод11Д. . П р и м е р 6. К раствору 65,6 г I -Мб гй л.4 (нафт о 2,1 - Ь}-ФУ ран-2 -ил) -пирйдиниййодида в 900 мл метанола ;прибавляют по каплям при перемецптании и охлажден 1щ раствор 27,0 г боргвдрида натрия в 11О м.л воДы, поддерживая температуру йе выше , перёмеш1гвают 15 ч при комнатной температуре, упаривают метанол в вакууме, остающуюся водную фазу экстрагируют 2500 мл хлороформа, сушат (зульфатом натрия,- фильтруют и упаривают. Полученное масло растворяйт -в 15О tvui метипен.хлорвда и хро- ; матографируют на 1 кг окиси алю1МИИ11я ( Н ст. акт.. Нейтральная). Первые фракции, элюированиые 2л метипенхлорида, содержат 2-метил-4-(нафто- 2,1-Ь1-фуран-2-ил 1-1 |2,3,6-тетрагидропиридин. Свободное основание; д ерекрйсталлизовйй.ное Из гексана, плавится при 120-122 С. Выход 34,7 г (69%). . Вычислено, %: С 82,1; Н 6,5 N 5,3. Найдено, %: С 82,1; Н 6,5; N 5,4. При действии раствора хлористого водорода в 3TteiaiteTate получают гцдрохлорид, которь й плавится госле перекристаллизации из этщацётата при 277С Исходное ве;швство получают следую- щим образом. 83,4 г 2-оксинафтальдегида, 79,3 г гидрохпори а 4-{хпорметип}-пиридина, ЗОО г карбоната калия и 2,5 г йодвда калш нагревают в 80О мл диметвпформамида при . леремешиваНии в течение 20ч при 100 С, фильтруют и остаток на фильт ре йромывают 1 л Ъюроформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и ооTiSTuk растворяют в 1 п хлороформа, 6р ганичёскуй фазу промывает 2 1 п 2 и. раствора едкого натра и 1 л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, Сырой 2-(4-пиридил)- 1етокси -1-на({п-ал дегид используют дальше без дополйительной ОЧИСТКИ. 93,0 г 2- {4-пиридип)-метокси -1-41афтальдегида нагревают в течение 30 мин Б атмосфере азота при 300 С. ГТоспе охлаждения растворяют остаток в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на 2 кг окиш айюйиний ( и от, акт., нейтральная). Первая фракция, элюированная 3 л метилензсяорй да, представляет собой 4-(нафто-|2,1-Ь}. -фуран-2-ил)-пиридин, который плавится после перекристаллизации из этияацетата при 137-139 С. При действии раствора хлористого водорода и этилацетате подучают гидрохлорид, который плавится после перекристаллизации из этилацётата при 295-300С. - .-.-- :-- -----: 51,0 г 4-(нафто- 2Д-Ь -фуран-2 ип)-пиридииа растворяют в 750 rCoi Мета иола и перемешивают в 100 мл метилйо„„ « л f дида В течение 2О ч при 40-45 С, раствор охлаждают до , выделйв шуюсй сойь отфильтровывают и промьшают 150м изопропанола. После перекристаллизации из изопропанола 1-метш1-4-(нафто- 2, -Фурзн.2-ил)-пиридиниййодид плавится при 31р-315°Х: (разл.). П р им е р 7. К раствору 7S г 1-бензия-4-{ 2«-бензофуранил )-пирйдинйЙбромийа в 5бО мл метанола прибавляют по каплям при перемешивании и охлаждении раствор 75 г боргидрида натрия в150м 1 воды, поддерживая температуру не выше , перемешивают 2О ч при комнатной гёмперагуре, упаривают метаНол в вакууме, остающуюся водную фазу экстрагируют 2 5ОО мл хлороформа, суша г сульфатом натрия, фильтруют и упартеают. Полученный 1бензил 4-(2-бензофуранил)-1,2,3,6-гетрдгидропиридин плавится при перекристалли зации из диэтилового эфира при . При действии раствора хлористого водорода в метилацетате получают гидрбзйорвд, который плавится после перекристапййзйций зсмеси ацетон-изопропанол при 237-. . Выход 45,6 г (77%). Вычислено, %: С 73,73} Н 6,19 Ы 4,30; се 10,88. Найдено, %: С 73,43; Н 6,39; N4,41; е 10,82, Исходное вещество получают следуюим образом,. 146,4 г салицилового альдегида, 96,8 г гидрохлорида 4-(хлорметил )-пи-. идиш, 750 г карбоната калия и 2 г йоида калия нагревают в 3 л диметипформмида при перемешивании в течение ё ч при 80-9б С, фильтруют и осадок промывают 1 я хлороформа, объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток растворяют в 1 л хлороформа. Органическую фазу прозывают 1 л 2 н. раствора едкого натра и 1 л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Сырой; о-(4-пиридил)-метоксиЗ-бензальдегид используют дальше без дополнительной очистки. ..: . ; .: : 290 г о- {4-пиридил)-метоксиЗ-бен31альдегида нагревают в течение 30 мин при в атмосфере азота. После охдаждения растворяют остаток в небольшом количестве метиленхяорида и хроматографируют на 3 кг окиси алюминия (И ст. акт., нейтральная). Первая фракция, элюированная 4 л метиленхлорида, представляет собой 4-(2-бен; офуранил)-пири-1дин, Соединение плавится после Перекристалдизации из этанола-при 132-133°С. 99 г 4-(2-бензофуранил)-пиридина растворяют в 1бОО мл метанола и кипятят с 120 г бензилбромида в течение 15 ч с обратным холодильником, раствор охлаждают до 20 С, перемеШ1тают с 50 г активированного угля в течение 10 мин и фильтруют через очищенную диатомитовую ;э.ё1у1лю. Фильтрат уПаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из ацетона. 1-Бенэил-4-( 2-бензофу,ранил)-пиридинийбромид плавится при 213-215 ::. Пример 8. К раствору 99 г 1-метШ1-4-( 5,6-диметил-2-бензофуранйл )-пиридиниййодща в 15ОО мл метанола прибавляют пЪ; каплям при перемешивании и охлаждении раствор 45,0 г боргидрида натрия в 190 мл воды, поддерживая температуру не быше ,перемеши1вают при комнатной температуре, упаривакэт метанол в вйкууме, оставшуюся водную фазу экстрагируют 2 750 мл хлороформа, сушат сульфатом натрия, фильтруют и уПарйвают. Маслянистый остаток перекристаллизовывают из циютогексака и получают 1-.метип 4--( 5,6-диметил-2-бензофуран1Ш )-1,2,35б.-тетрагидропир(здин, т,пл, 134136 С. Выход 61,1 г (95%). : Вычислено, %: С 79,63; Н 7,94; N 5,60, Найдено, %: С 79586; Н 8,03; N 5,69. При действии раствори хлористого вод рода в этштацетате получают гидрохлоркд который плавится после перекристаллизации из ацетона прт 231 233°С, Аналогично получают: Из 99 г 1- у егил-4(4,7-димегил- 2 бензофуранил)пиридиниййодйда 1«. -мегил 4-{4,7на1иметил-2--бензофуранил)-1,2.,3,6-теграгидропиридин, т.пл, 6971С, и его гидрохлорид, г.пл. 281283 С. Выход 55.6 г (73%). , Вычислено, %: С 69,20; Н 7,21; N 5,50; се 12,79. Найдено, %: С 68,70; Н 7,26; N5.04 се. 12,81, Из 99 г 1-метил 4-(5-диметил 2-ое зофуранип)-пиридиниййодида 1.метил 1 -5,7-диметил 2-бензофураиш)-.1,2,3,6-тетрагидропиридин, т.пл. 99-102, Вычислено, %: С 79,63; Н 7,94; N 5,80.- :: : . : , Найдено, %: С 79,2; Н 7,9; Н5,8. Т.пл. гидрохлорша .Вь :ход 55,0 г (73%). ; :-; Из 10 2 г 1-.мегил 4-. 5,6-(грймегилен)-2-бепзофурайвл| пиридиниййодида 1.-метил«.,6 {триметияен )-2-бензо- 4уранил «1,2,3,6-тетрагидропиридин и его гидрохлорид, т.пл. . Выход 59,5 г (76%).. Вычислено, %: С 70,46; Н 6,9в; N 4,84; се. 12,24. Найдено, %: С 70,5;. Н 6,9; N се 12,3. Исходное вещёстйо получают следующим образом.. 58,5 г 4,5--диметилсалицилового альдегида, 64,0 г гидрохлорида 4-{хлорме твг1)-пйридина, 240.г карбоната калия и 2,0 г йодида калия нагревают в50Омл димётилформамида при перемеш Ешании в течение 20 ч при 150-170С, фильтруют и остаток на фильтре промывают 1 я хло роформа. Объединенные фильтраты упарива ют в вакууме, остаток растворяют в 15О мл метияенхлорида и хроматографи1р)уют на 2000 г окиси алюминия ( 1{ ст. акт., нейтральная). Первая фракция, элю- ированная 2,8 л метшенхлорида, ляет собой ,6-диметш1.-2-бензофура 214 НИЛ).-пиридин. Соединоние плавится перекристаллизации из гексапа при 168-17О°С.. При действии раствора хлористого водорода в метилацетате получают гидрэхлорид, Который гехавится после перекристаллизации из эттиацетата при 278-280 с. Аналогично получают: Из 58,5 г 35б-диметилсал1Ш1тового , альдегвда 4-{4,7-димет1ш-2-бензофура. нил)-пирвд ш, т.пл, 78-80с, т.гат, гвдрохлоргща- идрата 26б- 269с. .. Из 58,5 .г 3,5-дим§т11лсалвда1ового альдегида 4-(5,7-димеТ1Ш-.2-беязофуранш1)ш. -пирвдин, т.пл. 107-1О9 с, т.пл, гидро. хлорвда 285.°С. ; Из62,8г4,5(тримегилен);ал1щилово го альдегида (6 окси-5-икданкарбоксальдегйДа) ,6-(три штилен)-2-бензофуранил пиридин, т.пл. 90-9-2 с. 79,0 г 4-(5,6-димётил- -бензофура НИЛ )-пиридш1э Растворяют в 750 мл эта нола и nepeMemHfeaksT в: 100 мл метилйо дида Втечение 20 ч при4О-45 С, раствор охлаждают до -2ОС и выделившуюся соль отфдаьтрэвывают и промыбают150 мл изопропанола. После перекристаплизащга из изопропанола 1-метг1л- 4-(5,6-димет1ш.« -.2 бензофура-нип)-пирид1И11«1йод|щ шхавится при 219-221 q. . . Аналогично. Получают: Из 79,0 г 4-(4,7-диметш-2-бензофу- . paHjjn )-пиридина 1-мет1ш-4-(4,7-диметип-2-бензофуракил)-пирадиниййодш, т.пл. . .; Из 79,0 г 4-(5,7-димeTил -2-бe Iзoфy paiнйл )-п1фидина 2-метил-4-(5,7-диметил-2-бензофуракш)-пиридиниййодид, т.пл. 268-27сРС. ; : . . Из 83,4 г ,6-(триметипен)-2.гбензофур анилЗ-пиридина 1-метш1-4- 5,(-« -(триметнлен4-2-бензофуранщ -пиридиниййодид, Т.пл. 194-19.7°С. П р и м е р 9. К раствору 56,0 г 1-мегия-З-(2-бeнэoфypaиил)-пиpидиниййoдидia в 600 мл метанола прибавляют пэ. каплям при перемешивании и омтаждеНИИ раствор 50 г боргидрида натрия в 1ОО мд воды, поддерживая темперзатуру не выше , перемешивают раствор в течение 15 ч и прибавляют раствор 50 г боргйДрида натрия в 100 мл воДы, поддерживая температуру не выше . После этого упаривают метанол в вакууме остающуюся водную фазу экстрагируют 2 «ЗОО мл хлороформа, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Полученный 1-метил-3-(2-бёнзофуранил)-1,2,. 651702

16 тетрагвдропирвдин перекристаллизовывают из диизрпропипового эфира, т.пл. 63 С. При действии раствора хлористого водорода в этиладетате получают гидрохлорвд, который плавится после перекристаллизации из этилацетата при 244-246 С. Выход 31,6 г (76%). Вычислено, %: С 67,30; Н 6,46; N 5,61jCe 14,21. Найдено, %: С 67,0; Н 6,60; N 5,40; СЕ 14,06..: ,., Исходное вещество получают следую-щим образом, .-:. - , ,4О г 3(2--бензофуранил)пиридина растворяют в 300 мл метанола и перемешивйют с 1ОО мл метилйодида в течение 15 ч при , раствор охлаждают до О - (-5)С и выделившуюся соль от„ фильтровывают. Остаток на фильтре промывают 300 мл изопропакола. После перекристаллизации из изопропанола 1-ме тш1-3( 2 бензофуранил)-пйриднниййодид плавится при 222 С. Пример 10. К раствору 36,4 г 1-метиЛ -.( 5,6-диметил-.2-бензофураннп ) пиридиниййодида в 80О мл этанола прибавляют по каплям при перемешивании и охлаждении раствор 16,0 г боргидрида .калия в 1ОО МП воды поддерживая температуру не выше 1О°С, перемешивают 4О ч при 5°С, этанол упаривают. Маслянистый остаток перекристаллизовывают из циклогексана и получают 1-метил-4-(5, метш-2-бензофуранш1)1,2,3,6-тетрагидропиридш, т.пл. 124-126 с. Выход 17,3 г (72%). Вычислено, %: С 79,63; Н 7,04; N 5,80. Найдено, %: С 79,85; Н 8,03; N 5,69. Формула изобретения Способ получения производных тетра. гшропирвдин;а обшей формулы в которой R - метил или бензил, но не может бытЬ метильной группой, если А означает этипен и В - метилен и одновременно R и R каждый означает водород; R и R независимо друг ог друга означают каждый водород, низший алкил или низшую алкоксигруппу, хлор, фтор илибром, или 2 R вместе означают трйметиленовый остаток или 1,3-бутадиенильный остаток; А этилен и одновременно В метилен шти А - метилен и одновременно В - этилен, или их солей, о т л.и ч а ю щ и и с я тем, что соединение обшей формулы где Z означает одновалентный анион или экв1талент многовалентного аниона, а R , R, и R, указаны В;ыше, осстанавливаюг взаимодействием с боргид- ридом натрия или калия и целевой продукт выделяют в виде основания ши соли, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Бартошевич Р., Мечниковска-Сто- лярчик В., ОпшонДёк Б. Методы восстановления органических соединений, М., +Ш, 1960, с. 243.