Способ получения производных 1,5-бензтиазепина Советский патент 1985 года по МПК C07D281/02 A61K31/554 

/На

3

(V)

где Rj, Кэ Y имеют указанные значения;

Z - галоген,

в присутствии гидрида натрия и силикагеля и/или глинозема, в среде апротонного полярного растворителя при комнатной температуре

2.Способ по п. 1, отличаю щ и и с я те, что кислоту формупы (II) используют в оптически активной трео-форме.

3,Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве

оптически активной трео-формы кислоты формулы (II) используют ее d-трео-изомер.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,5-БЕНЗТИАЗЕПИНА формулы S4 VOCOR U) Y-N Нз где Аг - фенил, замещенный низшим алкокси; R - низший алкил R и R - каждый - низший алкил; Y - низший алкилен, отличающийся тем, что рацемическую или оптически активную 2-окси-З-

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, конкретно к способу получения новых производных 1 ,5-.бензтиазепина , обла дающих коронарорасширяющей активностью.

Цель изобретения - получение новых производных-ряда 1,5-бензтиазепина, обладающих улучшенной коронарорасширяющей активностью при меньшей токсичности.

Пример.

А. Получение 2-окси-3-(2 -аминофенилтио)-3-(4 -мбтоксифенил)-пропионовой кислоты (соединение формулы (II) в трео-форме).

2-Аминотиофенол (14,38 г) и метил- (4 -метоксифенил)-глнцидат (20,80 г) подвергают растворению в .толуоле (ЮО мл) и полученный таким образом раствор подвергают дефлегмированию в атмосфере газообразного азота в течение 6 ч. Полученную реакционную смесь концентрируют и к ней добавляют этанол при нагревании. После охлаждения смеси вьшавшие в осадок кристаллы отделяю путем фильтрации и перекристаллизовьгоают из этанола с получением в результате трео-2-окси-3-(2 -амийофе)илтио)-3-(4 -метоксифенил)-пропионятя 27,31 г (82% от теоретического выхода ) , т.пл. 9293 С.

Полученный продукт (16,65 г) добавляют к 5%-ному водному раствору гидроокиси натрия (80 мл ), затем полученную смесь перемешивают в течение 30 мин при . После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализуют хлористоводородной кислотой. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрацией, промьшают водой и сушат. Получают в результате рацемическую смесь соединения формулы (II) в трео-форме 15,63 г (98%от теоретического выхода), т.пл. 169-172 с..

В. Оптическое разделение соединения формулы (II).

Рацемическую смесь соединения формулы (II) в виде трео -формы (6,38 г), и d-I)i-фeнилэтилaмин (2,58 г) растворяют в воде (100 мл) при нагревании, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Вьшавшие в осадок кристаллы отделяют путем фильтрации и перекристаллизовьшают из воды (60 мл) с получением в результате оптически чистоли соли d-изомера трео -соединения формулы (II) с d-ed-фенилэтиламином 3,95 г трлл. 57-158°С; М +376°(,51 1 этанол)

Описанные процедуры повторяет, за исключением того, что растворители, указанные в табл. 1, используют вместо воды.

Оптическое разделение изомеров соединения формулы 11 в различных растворителях показано в табл. 1.

Этанол

50%-ный этанол - HgO

25%-ный этаПолученный выше продукт растворяю в воде (180 Мп) при нагревании, зате добавляют к этой смеси 1 н, хлрристо-водородную кислоту (8, 9 мл). Полученну о смесь охлаждают. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют ф1-шьтрадией, промывают водой и сушат с получением оптически ЧИСТОГО: d-изомера Tped-соединения формулы (II) 2,68 г (84% от теоретического выхода), т.пл. 138-139С; +346° (с 0,355, этанол)..

К маточному раствору,, полученнот му после отделения соли d-изомера соединения формулы (II) и d-oi-фенилэтиламина, добавляют 1 н. хлористоводородную кислоту (7,5 мл). Выпавшие в осадок кристаллы отделяют путем фильтрации, промьшают водой и сушат с получением в результате d-изомера трео -соединения формулы (II) 2,40 г, (,306, этанол)5 характеризуемого оптической чистотой, равной 88,7% (как f-изомер соединения формулы (II)),

П р и м е р 2. Получение 2-(4 - -метоксифенил) -З-адетокси-5-ацетил-2,3-дигидро-1,5-бензртиазепин-4 (5Н) (соединение .формулы (III)),

А. 2-Окси-3-(2 -аминофенилтио)-3-(4 -метоксифенил)-пропионовую кислоту (соединение формулы (II)) . (3,19 г) и уксусный ангидрид (б,12 г

Таблица 1

0,36 +362,4 0,521

0,70 +374,0 0,475

добавляют к ксилолу (10 мл). Полученную таким образом смесь подвергают дефлегмированию в течение 2 ч, г1ри этом образующуюся уксусную кислоту удаляют путем азеотропной дистилляции. После завер - шения реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выпавшие в осадок кристаллы

отделяют путем фильтрации, промывают и сушат с получением в результате соединения формулы (III) 3,28 г (85,1% от теоретического выхода, т.пл. 158-160 с. Если продукт подвергают перекристаллизации из ксилолд, то в результате получают чистый продзЯст, имеющий т.пл.

160-161°С.

П р и м е р 3. Получение 2-(4 -метоксифенил)-З-ацетокси-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она (соединение формулы TV).

А. 2-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-5-ацетил-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он (соединение формулы (III)). (l,93 диэтиламин (0,44 г добавляют к хлороформу (20 мл, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в

течение 1 ч. После отгонки дистилляцией хлороформа к полученному осадку добавляют воду, вьшавшие в осадок кристаллы отделяют путем 5, фильтрации, Промьшают водой и суша с получением соединения формулы (I 1,63 г (94,8% от теоретического выхода), т.пл. 198-200°С. В. Процесс ведут аналогично при меру ЗА, за исключением того, что диметиламин (0,27 г) используют вместо диэтиламина, а бензол (90 м вместо хлороформа. Реакцию проводя с получением в результате соединения формулы (IV) 1,54 г (89,6% от теоретического выхода), т.пл, 196199 С. С Соединение формулы (III) и анилин (63 мг) добавляют к хлороформу ( О мл1 . Полученную таким об разом смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Хлороформный раствор концентрируют и подвергают тонкослойному хроматографированию с использованием си ликагеля (в качестве проявителя используют смесь, состоящую из бен зола и этилацетата в соотношении 1:1), с получением в результате ацетанилида 62 мг (88,3% ) и соединения формулы (IV), 159 мг (89,2% от теоретического выхода), т.пл. 196-198°С. D, Процесс ведут аналогично при меру ЗА, за исключением того, что различные .амины, как показано в табл. 2, используют вместо диметил амина. В результате получают соединение формулы (IV). Выход соединения формулы IV при использовании различных аминов пре ставлен в табл. 2. Таблица Получают путем продувания газо образного чммкякл через хлороформ. 76б П р и м е р 4. Получение 2-(4-метоксифенил -3-(ацетокси-5-(Н, N-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-155-бензотиазепин-4(5Н)-она, (соединение формулы (I)). A.2-(4-Meтoкcифeнил -3-aцeтoкcи-2 ,3-дигидро-1,5-беизотиазепин-4-(5Н)-он (соединение формулы (IV) ( г) и высу1ленный силикагель ( 0,5 г) предназначенный для хроматографирования на колонке (получают путем прокаливания промышленно производимого силикагеля типа Wako gel С-200 при 300 С в атмосфере азота в течение 8 ч, добавляют к диметилсульфоксиду (10 мл)5 затем к полученной таким образом смеси добавляют 60 вес.% гидрида натрия (0,74 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин (50 вес.%) Раствор (0,75 г) N,N-димeтшIаминоэтилхлорида в простом эфире добавляют к полученной ранее смеси, образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, затем нейтрализуют уксусной кислотой и в заключение силикагель отфильтровьшают. К полученному фильтрату добавляют бензол. Бензольный раствор промь вают водой, сушат и выпаривают с целью удаления бензола. В результате получают твердую субстанцию (1,20 г), которую добавляют к простому- диизопропиловому эфиру. После удаления .нерастворимых веществ путем фильтрации полученный фильтрат подвергают отстаиванию при комнатной температуре. Вьщавшие в осадок кристаллы отделяют путем фильтрации с получением соединения формулы (I) 0,92 г (76,2% от теоретическоговыхода) 5 т.пл. 134-135 С. Гидрохлорид этого продукта имеет т.пл, 187188 С. Указанную процедуру повторяют, за исключением того, что промьш ленно производимый силнкагель используют вместо высушенного силикагеля, используют гидрид натрия в количестве, равном 0,16 г. В результате получают соединение формулы (1).Выход составляет 67,9% (от теоретического выхода. B.Процесс ведут аналогично примеру 4А за исключением того, что высушенный глинозем, пригодный для использования при хроматографировании на колонках (который получают путем прокаливания промышленно производимого глинозема при 300 С в атмосфере азота в течение 8 ч, сито 200) (0,5 г) используют вместо силикагеля, с получением в результате соединения формулы (1) 0,87 г, (72,1% от теоретического вых:ода) . Указанную процедуру повторяют, за исключением того, что промьшшенно производимый глинозем используют вместо высзппенного глинозема, гидрид натрия используют в количестве, равном 0,18 г. В ре зулцтате получаю т соединение формулы (I). Выход составляет 57,1% (от теоретического выхода).

С. Процесс ведут аналогично примеру 4А, за исключением того, что различные апротонные полярные растворители, указанные в табл. 3, используют вместо диметилсульфоксида, а время реакции составляет 20 ч. Б результате получают соединение формулы (I).

Выход соединения формулы 1 в зависимости от используемого растворителя дан в табл. 3.

Таблица 3

70

Высушенный силикагель

Приме р 5.

A.Получение оптически активного 2- (4 -метоксифенил -3-ацетокси-2,3-дигидро-1,5-бензоти&зепин-4 (5Н)-она соединение формулы (IV).

Tpeo-d-2-OKCH-(2 -аминофенилтио-3-(4 -метоксифенил)пропионовую кислоту (соединение формулы (II)) обрабатывают аналогично примеру 2 для получения d-цис-2-(4 -MeTpKCH- 0фенил)-3-ацетокси-5-ацетил-2,3-дигидро- 1,5-бензотиазёпин-4(5Н)-она (соединение формулы (Ш)).

Этот продукт затем обрабатывают аналогично примеру 3 и получают

5 d-цис-соединение формулы (IV), т.пл. 1 52-153С; и (с 0,500, )

B.Ползгчение оптически активного 0 2--(4 -метоксифенил -3-ацетокси-5- (N, Ы-диметиламиноэтил) -2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она (соединение формулы (1))

Полученное d-цис-соединение формулы (IV) 0,0 г) и обезвоженный

5 силикагель (Wako gel С-200), предназначенный для хроматографирования на колонке, (0,50 г) добавляют к безводному динетилсульфоксиду (10 мл). К полученной таким обра0зом смеси добавляют 60 вес.% идрида натрия (0,14 г), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К этой реакционной смеси добавляют 50 вес.%

5 раствора (0,75 г) К,Н-диметиламино|этилхлорида в простом эфире. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч реакционную смесь нейтрализуют путем добавления

0 уксусной кислоты и затем силикагель отфильтровывают. К фильтрату добавляют бензол, бензольный раствор промьшают водой и сушат. Бензол отгоняют дистилляцией из раствора

5 с получением в результате маслообразной субстанции 1,27 г, которую растворяют в простом эфире и к ней добавляют простой эфир, насыщенный хлористо-водородной кислотой. Полученные в результате кристаллы отделяют фильтрацией и перекристаллизовывают из смеси зтанол-изопропанол с . получением в результате d-цис-формы гидрохлоридного продукта соединения формулы (1) 1,01 г (76,9% от теоретическрго выхода), т.пл. 206-207 С, oi Е° 96,6° (,613, метанол) .

9

Нопые производные бензотиазепина испытывают на коронарорасширяющую активность в сравнении с .тиазесимом гидрохлоридом 2-фенил-5 (N,N-диметиламиноэтил-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-А-(5Н)-она - близким структурным аналогом, обладающим способность расширять коронарные кровеносные сосуды.

Самцов нечистокровных собак весом ,15-22 кг анестезируют с использованием 30 мг/кг пентобарбитала натрия. Инкубируют трахеи и поддерживают вентиляцию посредством респиратора с положительным давлением. Грудную клетку открывают путем удаления части четвертого правого ребра и обнажают сердце.. После гепаринизации (50 i.u./кг, i.v.) через правое.

d-циc-2-(4-Метоксифенил -3-ацетокси-5-(N,N-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он гидрохлорнд .

б -цис-2-(4 -Метрксифенил -3-ацетокси-5-(N,N-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид

Контрольное

Тиазесим 2-фенил-5-(N, N-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-1 ,5-бензотиазепин-4(5Н)-он гидрохлорид

Как следует из табл. 4, новые производные 1,5-бензотиазепина обладают повышенной коронарорасширяющей

10

94276

предсердие в коронарный синус вводят канюлю Моравица и отводят кровь сину са в правую внешнюю яремную вену через резиновую трубку. Измеряют отток коронарного синуса посредством электромагнитного расходомера, включенного в контур. Испытьшаемое соединение инъектируют в левую бедренную вену в дозе 0,2 мг/кг через введенньм катетер.

Острая токсичность: 50% летальной дозы (ЛЦ5о) испытьшаемых соединений оценивают путем внутривенного вливания испытьшаемого соединения самцу мьтаи, штамм ddY.

Коронарорасширяюш;ая активность и острая токсичность новых производных 1,5-бензтиазепина даны в табл. 4.

Таблица 4

61

68

35

активностью при меньшей токсичности 45 в сравнении с тиазесимом.