/54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОГЛИКОЗИДОВ
где R означает ОН, OCOCfi,, ОСОС, Н
NHR , NR- (низший
алкил, в которых R- атом водорода или ацил, содержащий 1-8 атомов углерода;
Rj- атом водорода или ацетил, заключающийся в том, что неами(1 подвергают взаимодействию с ангидридом трифторуксусной кислоты в присутствии основания, полученное N-трифторадетильное производное неамина нагревают с 2,2-диметоксипропаном при температуре кипения растворителя в присутствии кислотного катализатора, полученный в результате 5,6-кеталь подвергают взаимодействи с ангидридом или галоидангидридом карбоновой кислоты, углеводородный радикал Т который имеет указанные; значения за исключением атома водорода, образующееся в результате 3,4 -ацилированное производное подв.ергают кислотному гидролизу при 20-100°С для удаления кетальной группировки, полученное соединение со свободными 5,6-гидроксильными группами подвергают взаимодействию в нитрометане в присутствии солей ртути с гликозилгалогенидом Общей формулы
АсО-СН-СН
I
R-, 0.,г 1галссл 1НАсСЛ
./V-
. S.V-Y
-Ъг
4-1Т5I
B,i RI
(4)
ОАС (6 (5)
где Z означает атом хлора ил1 бро-ма ;
1 имеет указанные значения за исклйчением окси, а полученный гликозид подвергают щелочному гидролизу при 20-100°С. Первую стадию - блокирование аминогруппы исходного кеамина ведут обычно в присутствии тркэтиламина, Вьщеляют продукт полученный на этой стадии известным способом. На второй стадии осуществляют прев ащение 5--б-гирроксильных групп N-трифторацетильного производного в монокеталь. В качестве кислотного катализатора используют или трифтаруксусную кислоту, или /Ь-толу олс|сл;ьфо кисло ту, или сильные неорганические кислоты, например солянуюр серную. Кислотный катализатор на этой стадии удаляют путем добавления основной смолы или нерастворимых основных.солей, например карбоната бария, карбоната свинца и т.п.
Третью стадию - аиилирование осуществляют способом в
присутствии связывающего кислоту агента, например в присутствии аминов (пиридин, хино/шн и изохинолин) буферных солей (ацетат натрия).
На четвертой стадии удаление кетальной группировки осуществляют мяхким кислотным гидролизом с помощью слабых кислот, например уксусной, пропионовой, щавелевой. Температура на стадии кислотного гидролиза варьируется в зависимости от используемой кислоты.
На пятой стадии осуществляют гликозиляцию по Кенигсу-Кнорре в безводных условиях, предпочтительно в смеси нитрометан/бензол в присутствии цианистой ртути. Цианистую ртуть можно заменить, например-, бромистой или хлористой ртутью, окись ртути и т,п,Температура на этой стадии от ксмнатной до точки кипения используемого растворителя.
На шестой стадии осуществляют удаление защитных групп щелочным гидролизом. В качестве щелочного агента используют обычно гидроокись натрия в метаноле, но ее можно заменить любой сильной водной щелочью, например гидроокисью калия, бария, аммония и т.п.
Строение полученных соединений подтверждено с помощью ИК, УФ, ЯМРи масс-спектров, а также данн(з1ми элементного анализа и удельного вращения.
П р и м, е р 1,
1)1,2, 3,6-Тетра-М--(трифторацетил)неамин,
33,5 мл (160 ммоль) ангидрида рифторуксусной кислоты при Ibt-S C в течение 30 мин добавляют к суспензии 9,66 г (30 ммоль) неа14 1на в 100 мл ацетонитрила и 22,4 мл (160 мг-голь) триэтиламина. После перемешивания в тачание 1 ч при комнатной температуре растворитель упаривают в вакууме, остаток разбавляют этилацетатом, промывают несколько раз 5|-ным КНСОз/насыщенным хлористым натрием (1:1), сушат и концентрируют. Остаток растирают с эфиром и кристаллизуют из этанола. Получают 15,95 г (75,3%) продукта, т,пл. 286-288°С (с разложением), Из маточника дополнительно получают 1,2 г (5,2%) .продукта, т.пл. 278-28О С, После двукратной кристаллизации из этанола т.пл.. 304-306°С. Найдено, %: С 33., 76; Н 3,18; N 8,12
f 32,25 Вычислено,%: С. З4.,00; Н 3,14; N 7,9
F 32,28.
2)5, 6-0-Изопропили.цеи-1 , 2 , 3 , б тетра-N-(трифторацетил)неамин,
7,06 г (10 ммоль) 1,2, 3,ii-reTpa-N- (трифт.орацетил) к«ами -:н в смеси liO мл ацетонитрила и 60 диметоксипропана, содержащей 0,25 м трифторуксусной кислоты, в течение 45 мин. При перемешивании в охлажденый ра,створ добавляют 12 г смолы ЫтЬегНье , ОН) , через 10 мийг раствор фильтруют и концентрруют в вакууме. Хроматографией Кгэ силикагеле. (хлороформетанол, 10:1) выделяют 5.,б8 г (76, 25%) -монокеталя
Найдено,-г: С 36,72; К 3,64; N 7,58.
23 бР12 4
Вычислено, %: С 3.7,00; Н 3,51;
./ N 7,51.,.
3) 5,6-0-Изопропилиден-З , 4 -д-0- (н-китробанзоил)-1, 2 , 3 , б-тетpa-N (трифторацетил) неамин.
34,8 г (0,19 моль) п-нитробензоилхлорида добавляют к раствору 36,0 г (0,048 моль) монокеталя в 420 мл пиридина при температуре
ниже . После перемешивания в течение 2,5 ч при комнатной температуре пиридин отгоняют в вакууме, остаток.растворяют в этилацетате, промывают разбавленной НС,, водой
и раствором KHCOj , затем упариваюх Хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол, 40:1) получают 47,5 г (94,2%) динитробензольного производного.
Найдено.- % : С. .42 .1 Э ; Н 3,01; .К 7,93,
С-47Нз2 12 б01бВычислено,а:С42,53;НЗ,09;
, ,N 8,05.
) 3 ,: -Ди-О- п--нитробензоил)-1 2 J 3 f 6 -гетра-N- (трифторацетил) неамия „. .
45,5 г (43,6 ммоль) 5,6-0-изопропилиден 3 , 4-ди-0-(п-нитр,обензоил) -1,2 ,3, б-тетра К-- (трифторацетил) н ар/ина нагрев-ют в 450 мл 66%-ной уксусно: кислоты при 65°С в течение ч о Р::.акиионную смесь лиофилизирую остаток хроматографируют на силикаIejiG (хлороформ/метанол, 10:1), Получа;от 35,.4 г (80,7%) продукта.
Найдено,%: С 40,84 Н 2,96; N 8,36.
6 16Вычислено,%: С 40,65; Н 2,81;
, ,N 8,37..
5) 3 ,4 (п-нитробензоил)-6-0- (2,3, 5-три-0-аЦетил-с6-о-рибофуранозил)-1,2,3,б -тетра М- (трифторацетил) неамин и З, 4-ди-0-(п-нит робензоил)-6-0- (2,3,5-три-О-ацетил-| -П-рибофуранозил)-1, 2 , 3, 6 -тетра-N-(трифторацетил)неамин.
К раствору 6,0 г з,4 -ди-0-(нитрсоензоил)-1, 2 , 3 , 6-тетра-М-(трифторацетил)неамина в смеси бензол/ /нитрометан добавляют 2,3,5-0-триацетил-D- рибофуранозилбромид полученный из 11,8 ммоль тетраацетата, как описано, в 6 мл нитрометана и
2,98 г (11,8 ммоль) цианистой ртути. Затем в два . вводят 45,4 ммоль бромида и 8,94 г цианистой ртути. Смесь нагревают 2 ч, добаляют 250 мл этилацетата и дважды экстрагируют раствором KHCOj. Высушенный раствор концентрируют в вакууме и хроматографируют. на силикагеле (хлороформ/метанол, 30:1). Получают 4,6 г (60,77%) 6 сб-изомера и 1,9 г .(25%) 6-р-изомера..
Найдено,%: С Н 3,53;
N 6., 72 (для бсС;
С 42,85; Н 3,35;
N 6,55 . (для 6р).
О23Вычислено,%: С 42,80; Н 3,35)
N 6,66.
б) 6-0-р-о-Рибофуранозил)неамин. 2,17 г (1,72 ммоль) защищенного 6 р)-глюкозида и 1,24 г (30,96 ммоль гидроокиси натрия нагревают 15 мин 3 15 мл метанола и 15. мл воды. Метаtion удаляют в вакууме, добавляют 75 МП воды и раствор пропускают„ через 10 мл смолы (Amberlit CG-5О, NH) . Колонну промывают водой (100 мл) и элюируют при градиенте концентрацией .OH в воде от О до 0,5н. После лиофилизации соответствующих фракций получают 460 мг 58,7% продукта,.
Пример 2. 6-0-(о -О-рибофуранозил) иеамин .
Акалот-ччно спосоЗу, приведенному для получения Ь-изомера, из 500 мг г-.0г ;озлда получгиот 94 мг.(53%) 6-0- (о --О-рибофуранозил) неамин.
Формула изобретения Способ получения аминогликозидов общей формулы
тднт
.14НТ
NHT
Т означает атом водорода или
де трифторацетил;
R атом водорода или ацильный радикал, содержащий 2-18 атомов углерода, ко.торый в углеводородной цепи может быть замещен галоидом, нитро-, окси-,. амино-, циано-, тиоциано-, группами или низшим алкоксилом;
а- гликОБИДНЫЙ остаток общей формулы
К„0-СНСН,
iIJ
или
я.
R,
w. .- -..4
-. - -:.--.
7
700066
где R означает. OH, .OCOCHv OCOC, H, ocHj,Cj,Hg, NHR,
NR-(низший)алкил,B которых
R- атом водорода или ацил, содержащий 1-8 атомов углерода;
Rg.- атом водорода или ацетил,.
отличающийся тем, что неамин подвергают взаимодействию с ангидридом трифторуксусной кислоты в присутствии основания, полученное N-трифторацетильное производное неамина нагревают с 2,2-диметоксипропаном при температуре кипения растворителя в присутствии кислотного катализатора, полученный в результате 5,6-кеталь подпергают взаимодействию с ангидридом или галоидангидридом карбоновой кислоты, углеводородный радикал R которой имеет указанные значения за исключением атома водорода, образующееся в результате 3 ,4 -ацилированное -производное подвергают кислотному гидролизу при 20-100С, по8
лученное соединение со свободными 5,6-гидроксильными группами подвергают взаимодействию в нитрометане в присутствии солей ртути с гликозилгалогенидом- общей формулы
АсО-СН-СН, 0.
-оЗ НАсСН
кП
I 2 ИЛИ
оАс
В
RI RI
ОАс
где Z означает атом хлора или брома;R. имеет указанные значения за
исключением окиси а полученный гликозид подвергают щелочному гидролизу при 2О-10О С.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
l.Umezcivja e-t ab.aiew- stri о antibiotic neqmine.-Bue-t.Cliem.Soc-Japan,42,5 37(1969)
