(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ ИМИНОВ
Изобретение относится к способу получения новых соединений - трицикличеоких ИМИНОВ, обладающих физиологической активностью, которые могут найти широкое применение в медицине. Известен способ получения иминов конденсацией соединений, содержащих аминогруппу, с карбонильными соединениями с образованием при этом производных, содержащих группу C N-. Для этих реакций обычно требуется кислый катализатор. Однако в литературе отсутствуют сведения о получении соединений формулы I, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Описывают способ получения трициклических ИМИНОВ общей формулы I IJ-iCH ;,где X обозначает этиленгруппу, виниленгруппу, оксиметилен- или тиометиленгруппу; RI и R2 представляют в положении 1, 2 или 3 водород, галоген, циан- или трифторметилгруппу;RS и R4 вместе с атомом азота обозначают амино-, монометпламино-, диметилампно-, или диэтиламиногруппу; п--целое число 2 или 3. заключающийся в том, что соединение общей формулы II где X, R и R2 имеют указанные выще значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы HI /Rs NH,-(CH,)n-N/ , где Rs, R4 и n имеют указанные выще значения, с последующим выделением целевых продуктов известным способом в виде свободных соединений общей формллы I или в виде кислотно-аддитивных солей этих соепинений. Реакцию взаилюдействия проводят с мощью молекулярного сита с величиной примерно 4А и крупностью зерен 2 мм в среде ароматического растворителя (бензола или толуола) в присутстпии обезвожн ающе го средства. В качестве обез1 оживаюн1его средства, предлагают исиользовать га.зогенм ды элементов 1П. IV, V нли III груггпы не риодической системы, причем иаибо.тее прел, гючтительиыми являются хлорид алюЛШнпя тетрахлорид титана. трнхло 5ид и иентахлорид СурЬМРзГ. Целесообразно проводить реакиню взаимодействия под давлеипем при 50 . Полученные имипы структуры I легко образуют моио- или дикислотно-аддитивиые соли, например, с галогеноводород|.ыми кислотами, хлористоводородной или бромистозодородиой, с минеральными кислотами, наиример сериой. а также с органическими кислотами, иаирпмер бензойной, идавелевой, уксусной, лимонной, молочиой и т. д. Получакмциеея соли хорошо кристаллизуются. Новые соединения получаются в форме смесей обоих стереоизомеров. Стереоизомериые формы можио разделить фракнионировагпюй криетал;1изан.ией или хроматографией. Пример 1. Получение З-хлор-N- (2-диметиламиноэтил)-10, 11 - дитидро-5Н - дибе1,;о о, d циклоге 1теи-5-пмина. При комнатной температуре растворяют 12,1г З-хлор-10, 11-дигидро-5Н-дибензоГа,:/ диклогептен-5-она в 300 мд абсолютного бензола при перемешиваиип в атмосфере аргона:. После прибавления -14- г М,К-диметиламиноэтиламина охлаждают раствор до 0°С и ирпкаиывают к иему раствор 3,6 г тетрахлорида титана в 40 мл абсолютного бензола. Перемешивают реакционную смееь в течение 48 ч при комнатшзй температуре, затем ее фильтруют. При псьиженном давлении концентриpysOT фильтрат. 1 концентрату добавляют лед и 3 и. ПС1. Растворяют непреврашсиный кетой в простом эфпре. Затем доводят водиую фазу до щелочцой реакции и экст)аг11руют ее простым эфИром. Прол1ывают эфириый экстракт пасыщеипым водным раствором x;ioрида натрия, сушат его пад сульфатом натрия и выпаривают его. Растворяют остающийся З-хлор-N-(2-диметиламИ110этил), II дигидро-5Н - дцбепзо а, аТцпклогептен - 5 им:-П1 в ацетоне и прибавляют раствор 2,8 г гцавелевой кислоты в 40 мл этаиола. После перекрпеталлизацин из а цетоиа/метаиола осаждающийся в форме кристаллов оксалат плавится при 200-202 С. Получают стереоиэсмерцую смесь в соотиошеиии примерио 3:1. Оба изомера могут быть разд,елены и тем топ-кослойной хроматографии (адсорбент - окись алюмииия Merck F 254; элюент - ацетон : толуол : диэтиламин -- 49 : :49:2). Лпалогичиым образом можио получить: из 3-хлор - 10, 11 - дигидро-5Н - дибепзо а, d циклогецтеи - 5 - оиа и Ы,Ь-дпэтила:миьюэтиламипа;З-хлор-N-(2-диэтпламп1ЮЭтил) - 10, 11 - дигидро-5Н-дибензо а а|циклогептеи - 5-имин, т, H;I. 92°С (оксалат); из З-хлор-10, 11-дигидро-5П-дибензо а, d Ц 1Клогептеи-5-она и Ы,-дпметиламицопропиламипа;З-хлор-N-(3-диметиламииопропил) - 10, 11дигидро - 5Н - дибензо а, с/ циклогептеи - 5импп, т. пл. 180--182°С; из 1-хлор - 10, 11 - дигидро - 5П - дибеизо а, d циклогептен-5-оиа и N,N-димeтнлaмппоэтиламипа;l-xлop-N-(2-диметиламииоэтил) - 10, П-дигидро-5П-дибецзо а, |ццклогептеи - 5 - имин, т. пл. 187-189 С (оксалат); нз 1-xjiop - 10, 11-дигцдро-5П - дибензо а, d цпклогентеи-5-она и N,N-димeтилaминoнропилампиа;1-хлор - N - (3-диметнламииопроппл)-10, 11дигидро-5П-дибензо а, с циклогептеп-5-имии, т. ил. 159--161-С (оксалат); из 1-хлор-10, 11 - дигидро-5Н-дибе11зо а, d циклогептеп-5-она п N, N-диэтиламнпоэтиламина;1-хлор - N - (2-диэ1Иламиноэтил)-10, 11-дигндро-5П-дибензо а, (2 циклогептеи - 5-имин, т. пл. 137--139С (оксалат); из -хлор-10, 11 - дигидро-5П-дибензо а, d 1Тнклогеитеп-5-она и N, N - диэтиламинопропиламииа;1-хлор - N - (З-диэтнламинопроиил-Ш, 11 дигндро-5Н - дибензо а, (1циклогецтеи - 5I;MKH, т. нл. 162-164°С (оксалат); из 1-бром - 10, 11-дигидро-5П-дибепзо а, d циклогептеп-5-опа и N,N-диэтилaминoпpoпиламииа;1-бром - N - (2-диметиламицоэтил)-10, 11;;игидро-5Н-днбепзо о, d цнклогептеп-5-имин, т. пл. 193-195 С (оксалат); из 1-бром - 10, И - дигидро - 5Н - дибензо а, й циклогентен - 5 - оиа и N,N-димeтилaмпопрониламнпа;1-бром - N - (3-диметиламинопропил) - 10, 11 - дпгидро - 5П - дибензо а, й циклогентен-имии, т. пл. 142-145°С (океалат); из 1-бром-10, 11-дигидро-5П-дибензо а, d иклогеитеи-5-опа nN,N - диэтиламниопропил,1ииа; 1-бром - N - (3-диэтиламнпопропил) - 10, 11игидро-5П - дибепзо а, с/ циклогентеи - 5 лгин, т. нл. 148-150 0 (океалат); из 1-циац-10, 11-дигидро-5Н-дибецзо а, d иклогентеи-5-оца и N, N - диметиламипоэтилмниа;1-циан - N - (2-диметпламиноэтил) - 10, 11 Нидро - 5П-дцбецзо а, й ци-клогентец - 5 мин, т. пл. 200-202°С (оксалат); нз 1-циан - 10, И - дигидро - 5Н - дибензо а, и циклогептеп-5-она и N,N - диметиламиоиропиламина;1-циа1 - N - (3-диметиламнпопропил)-10, Идигидро-5Н - дибеизо а, с(циклогепте11 - 5 имин, т. пл. 162-164°С (оксалат);
из 1-циан-10, 11-дигидро-5Н-дибе1 зо а, d циклогептен-5-она и N, Ы-диэткламииопропиламина;
1-циап - N - (3-диметиламинопропил)-10, 11дигидро-5Н - дибензо а, с циклогептен - 5 имин, т. ил. 159-16ГС (оксалат);
из 10,11 - дигидро-5Н-дибензо а, d циклoгептен-5-она и Ы,Ы-диметиламинозтиламина;
N - (2-диметиламиноэтил) - 10, 11-дигидро5Н - дибензо а, сг циклогеитен-5-имин, т. пл. 188-190°С (оксалат);
из 10,11 - дигидро-5Н-дибензо а, сг циклогептен-5-она и N, N - диметиламнпоиропиламина;
Ы-(З-диметиламииопропил) - 10,11 -днгидро-5Н - дибензо а, dj-циклогеитеи - 5 - кмип, т. пл. 150-152°С (оксалат);
из 10, 11 - дигидро - 5Н - дибеизо а, .логептеи-5-оиа и N, N-диэтиламиноэтиламина;
N-(2-диэтилaминoэтил) - 10, 11 - дигидро5Н - дибеизо а, с -циклогептеи-5-имии, т. ил. 130-132°С (оксалат);
из 10,11 - дигидро-5Н-дибеизо а, й цнклогептеи-5-она и N, N - диэтиламинопропиламина;
-(3-диэтиламииопропил) - 10, 11-дигидро5Н-дибензо а, с(циклогеитеи - 5 - имин, т. ил. 153-155°С (оксалат);
из дибеизо Ь, е оксеиин - И - (6Н) - она и N, N - диметиламина;
М-2-диметиламиноэтилдибензо Ь, е)оксгиин11-(6Н)-имии, т. пл. 186-189°С (оксалат);
из З-хлор-10, И - дигидро-5Н-дибеизо а, d циклогеитеи-5-оиа и N, N - диметиламииоэтиламииа;
З-хлор-N-(2-диметиламиноэтил) - 10, 11-дигидро-5Н-дибензо а, а циклогептен-5 - нмин, главный изомер смеси; т. пл. 212-214°С (гидрохлорид) ;
из 2-хлор - 10, 11-дигидро-5Н-дибензо а, rf циклогеитен-5-оиа и N, N - диметиламнноэтиламина;
2-хлор - N - (2-диметиламиноэтил) - 10,11дигидро - 5Н - дибензо а, й циклогеитен-5имии, т. пл. 109-112°С (оксалат);
из 1-фтор-10, 11 - дигидро-5Н-дибензо а, d циклогеитеи-5-она и N, Ы-диметнлампноэтнламина;
1-фтор - М-(2-диметиламиноэтил)-10, 11-дигидро-5Н - дибеизо а, й ииклогенте11-5-имин, т. ил. 185-188°С (оксалат);
из 3-хлор - 10, 11-дигидро-5Н-дибензо а, d циклогептен-5-она и N, N-диметиламинопроииламина;
3-хлор - N - (3-диметиламиноиропил)-10, 11дигидро-5Н-дибензо а, d циклогентен-5-имин (главный изомер смеси), т. пл. 274-277°С (дигидрохлорид);
из 3-бром - 10, 11-дигидро-5Н-дибензо а, d циклогептен-5-она и N, N - диметиламиноэтиламина;
3-бром - N - (2-диметиламиноэтил)-10, 11дигндро-5Н-дибензо(. (циклогеитен-5-нми, т. пл. (гндрохлорнд);
из 3-бром- 0, 11 - дигидро - 5Н - днбеизо с. (циклогептен-5-0:1а и N. N - дпметиламнсоэтилампна;
3-бром - К - (2-диметиламиноэтнл) - 10,11днгидро-5Н-дибензо а, с циклогептен-5-имии (главный изомер смеси), т. нл. 180-183°С (днгндрохлорид).
3-Цнан - 10.11 - днгидро-5Н-дибепзо а, rf нпклогептеи-5-о 1, который употребляют в качестве .сходного соединения, полччают, как оиисано ниже.
В течение 6 ч нагревают 7,2 г З-бром-10, 11дигндро-5Н-дибензоГа, й циклогептен - 5-она вместе с 2,7 г нпаннда медн и 10 мл диметилформамнда с обратным холодильником до кнпения.
В горячел состоянии наливают полученный
раствор в раствор 10 г хлорида железа (III) в 15 мл волы 15 3 мл концентрированной соляной кпслсты. пепемешнвают в течение 20 мин при н экстрагируют толуолом. Промывают экстракт толуола сначала 3 н. соляной
кислотой н 3 н. натровым щелоком, сушат его над сульфатом натрня и вынаривают. Чистят остаюгнийся З-диаи-Ю. 11-дигидро5Н - дибензо о, 1а никлогентеи-5-он адсорбцией на десятнкратиом количестве силикагеля
(элюснт-толуол); т. пл. 104-106°С.
П р I; м е р 2. При иеремен1нванип растворяют 12,1 г З-хлор-10,11-дигидро-5Н-дибеизо Q:, 1цнклогеитен-5-она в 700 мл абсолютного бензола при комнатной температуре в атмосфере апгопа.
После прибавления 44 г метиламииопропилал И1 а охлаждают раствор до 5°С. затем ириканывают к нему раствор 9 мл тетрахлорида THTaiia в 10 мл абсолютного бензола. Перемешивают г.еакнноннлчо сл1есь в течение 48 ч при KOM.iaTHofi температуое. нагревают ее в течение 6 ч с обратным холодильииком и затем коннентрнруют реакционную смесь до половины . Прибавляют к коннептрату
воду.
Отфпльт оог.ывают oбpaз ющнйcя осадок и промываю его несколько раз бензолом. Экстрагируют г.однлю фагзу простыл: эфиром, сое;пняют срганнческне экстраКты. промывают
Х насыщенным водным раствором хлорида натрня. cyHiai над сульфатом натр)ш и упапнзают, дсорбнпей на двадцатикратном количестве нейтральной окиси алюминия (ступень активности 11. элюеит - бепзол) очищают оста1-сн1:и |ся З-хлор-N-(3-метиламинонронил)-10. 11-дигидро-5Н-дибеизо о, (циклогентен-о-нмнн. затем растворяют его в ацеTOiie н прибавляют раствор 3,8 г щавелевой .тоть в 40 мл этаиола. Оксалат. осаждаюни:йся 3 форме кписталлов. илавится после перекрнсталлизании из апетона/метаиола при 164--167°С.
Продукт получается в виде стереоизомерной смесн примерно в соотиошеиииз : 1. Оба
изомера люгхт быть ра.делены тонкослойной
хроматографией (адсорбент - окись алюминия Merck F 2С4. элюент - ацетон : толуол : : диэтнламии - 49 : 49 : 2).
Аиалогичиым образом изготовляют из 1-ХЛОР-10, 11 - дигидро - 5Н - дибензо а, d}циклогептен-5-oiia и метиламииоиропиламина 1-.хлор-Ы-(3 - метиламинопропил) - 10, 11-дигидро-5Н-дибеизо а, й циклогептен - 5 - имии, т. пл. (оксалат).
Пример 3. Перемешивая при комнатной температуре, растворяют 15,5 г 5П-дибензо а, й циклогептеи-5-оиа в 300 мл абсолютного беизола в атмосфере аргона. По мере ирибавлеиия 66 г N, N-диметиламиноэтиламина охлаждают раствор до 0°С, затем прикаиывают к иему раствор 5,4 мл тетрахлорида титана в 40 мл абсолютиого бензола. Перемешивают реакционную смесь в течение 48 ч при комнатной температуре и после этого фильтруют ее. При пониженном давлении упаривают фильтрат. Прибавляют лед и 3 и. соляиую кислоту к остатку, и с цомощью простого эфира экстрагируют его исчерпывающим образом. Промывают эфириый экстракт сначала водой, йотом иасыщеиным водным раствором хлорида иатрия, сушат пад сульфатом натрия и зате.м упаривают. Растворяют остающийся К-(2-ди.метиламииоэтил) - 5Н - дибеизо а, d циклогептен-5-имцн в ацетоне и прибавляют раствор 2,8 г щавелевой кислоты в 40 мл этанола. Оксалат, который осаждается в форме кристаллов, плавится после перекристаллизации из ацетона/метанола при 177-179°С.
Аналогичным образом получают:
из 5П-дибензо а, й циклогеитен-5-она и N, N-диметиламинопропиламина;
Nf-(3-днметиламинопроиил) - 5Н - дибеизо а, й циклогептеи-5-и,мии, т. пл. 159-161°С (оксалат);
из 5Н - дибеизо а, а циклогеитеи-5-она и N, N-диэтиламинопропиламииа;
N-(3-диэтиламииоиропил) - 5П - дибензо а, (циклогеитен-5-имии, т. пл. 139-140°С (оксалат);
из 3 - хлор-5Н-дибензо а, й циклогеитеи-5она и N, N-диметиламииоэтиламина;
3-хлор - N - (2-диметиламнноэтил)-5П-дибецзо а, й циклогептеи-5--.имин, т. пл. 173- 175С (оксалат);
из 1-хлор-К-(2-диметиламииоэтил) - 5П дибеизо а, циклогептен-5-имии, т. пл. 166- 169°С (оксалат).
Пример 4. Перемегиивая при комнатной температуре, растворяют5,2 г 10, 11-днгидро5Н-дибензо а, й циклогептен-5-она в 20 мл абсолютного беизола в атмосфере аргона. После прибавления 23 г N, N-диметиламииопропиламина прибавляют 4,5 г хлорида алюминия к этому раствор} Сначала перемешивают реакциопиую смесь в течение 20 ч при комиатпой температуре, потом нагревают ее 12 ч с обратным холодильником до кипения; после этого концептрируют и экстрагируют ее исчерпывающим образом с помощью простого эфира. Промывают эфириый экстракт пасыиюнным водным раствором хлорида иатрия, сушат его над сульфатом иатрия и уиаривают при пониженном давлении. Растворяют остающийся К- (З-диметиламииопроиил) -10, 22дигид)о-5П-дибензо а, ииклогецтеи-5-н.мин Б ацетоие и прибавляют раствор 1,2 г щавелевой кислоты в 20 мл этанола. Оксалат, который осаждается в фюрме кристаллов, пла13НТСЯ при 150-152 С.
П р и .м е р 5. Перемешивая нри комиатиой температуре, растворяют 10,8 г Ю, 11-дигидро-5П-дибензо а, (циклогентен-5 - онав
200 мл абсолютного толуола в ат.мосфере аргона. После прибавления 38 г Х Ы-диметиламииопроиилампна охлаждают раствор до 0°С и прикапывают к нему 10 г пентахлорида сурьмы. Дают температуре подняться до комнатной; затем перемешивают реакционную смесь в течение 7 ч при 90С, выпаривают ее
ДО половины объема, гидролизуют нрибавлеинем воды и фильтруют на нутче. Песколько раз экстрагируют фильтрат простым эфиром. Промывают соедииеншзШ эфириые растворы 2 и. соляной кислотой. Доводят водиую фазу
до щелочной реакции и экстрагируют ее простым эфиром. Промывают эфириый экстракт насыщенным раствором хлорида натрия, сушат его иад сульфатом иатрия н упаривают N-(3-диметиламииоироиил) - 10, 11 - дигидро5П-дибеизо а, й циклогецтен-5-имин растворяют в ацетоие и прибавляют раствор 2.25 г щавелевой кислоты в 35 мл этанола. После иерекристаллнзацни из ацетона осаждающийся в форме кристаллов оксалат плавится при
150-152 0.
При м е р 6. Перемешивая при комнатной температуре, растворяют 2,6 г 10, 11-дигидро5П-дибеизо а, о циклогецтен-5-оиа в 100 мл толуола в атмосфере аргоиа. По мере ирибавления 11,5 г N, л-ди.метиламииопропиламииа охлаждают раствор до 0°С и медленно прибавляют 3,9 г трихлорида сурьмы. Дают температуре иодпяться до компатной; после этого перемешивают реакционную смесь в течение 6 ч при 80°С и перерабатывают ее дальше, как было описано в примере 6. Получают так .-(3-ди.метиламинопропил) - 10, 11-дигцдро-5П - дибензо а, й циклогептен-5-имии; растворяют его в ацетоне и прибавляют к неЩ раствор 0,9 г щавелевой «ислоты в 20 мл этанола. После перекристаллизации осаждающийся в форме кристаллов оксалат плавится при 150- 152°С.
Пример 7. К 10,4 г 10,П-Дигидро-5П-дибензо й, а циклогецтеи-5-она прибавляют 6,2 г N, Ы-ди.метиламииоиропиламииа в 20 мл абсолютиого толуола, и после прибавления
D
20 г молекуляриого сита 4 А (перловидпая форма) разогревают смесь в течение 2 ч с обратиы.м холодильником. Затем отфильтровывают молекуляриое сито. Упаривают фильтрат. Прибавляют лед и 3 н. соляиую кислоту к остатку и экстрагируют с по.мощью простого эфира. Доводят водную фазу до щелочной
