Способ получения 5-метил-10,11-дигидро-5 @ -дибензо( @ , @ )циклогептен-5,10-имина Советский патент 1983 года по МПК C07D221/02 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 5-метил-1О,11-дигидро-5Н-дибензо(a,d)-циклогептен-5,10-имина, который обладает фармакологическими свойствами и мо5кет быть использован @ медицине. Известен способ получения 5-мети 10,11-дигидрр-5Н-дибензо-(a,d)-цикл гептен-5,10-имина, заключающийся в том, что 12-окси-5-метил-10,11-дигидро-5Н-дибензр- (а,3)-циклогептен5,10-имин подвергают восстановлению fl) . Однако согласно этому способу ис ходное соединение получают семистадийным синтезом, начиная с 10-бром5н-дибе из о-(а/d)-циклогеп те н-5-она, которьзй в свою очередь в две стадии получают из 5Н-дибензо-(a,d)-. циклогептен-5-она 2 . Целью изобретения является упрощение процесса за счет сокращения количест1ва-стадий получения целевого продукта. ; Поставленная цель достигается те что согласно способу получения 5-ме |Тйл-10,11-дигидро-5Н-дибензо-(a,d)циклогептен-5,10-Имина формулы на 5Н-дибензо-{a,d)-цйклогептен-5-о действуют газообразным аммиаком в присутствии четыреххлористого титана, полученный 5Н-дибёнзо-(a,d)-цик логептен-5-имин ацилируют в присутствии акцептора кислоты до соответствующего ацилимина, который под вергают взаимодействию с метиллитие на образовавшийся при этом ациламид действуют кислотой или основанием с последунзщей- обработкой полученного при этом ацилимина фОЕадулы сильной кислотой или сильным основа нием. Первая стадия проводится э среде инертного органического растворител в котором исходные материалы являются растворимыми, в особенности в таком ароматическом растворителе, к толуол, бензол и т.п. Температура не имеет критического значения и мо жет находиться в интервале примерно -10-50°С, предпочтительно в интервале между температурой ледяной бани и комнатной температурой, Время реакции 2-10 ч, обычно 3-5 ч. Вторая стадия включает стандартные условия ацилирования,такие как контактирование двух реагентов в среде инертного органического растворителя, в присутствии акцептора кислоты, например органи еского основания, в особенности пиридина, который может быть использован, как растворитель, триэтиламина или неорганического основания, в особенности карбоната щелочного металла или смолы в щелочной форме или т.п.. Продолжительность и температура реакции 1-6 ч при 0-50°С, 2-4 i при температуре 6т температуры бани со льдом до комнатной, хотя большая продолжительность реакции не оказьюа:ет вредного влияния. Третья стадия включает взаимодействие образовавшегося на,прерцыдущей стадии ацилимина с литийорганическим соединением в среде инертного органического растворителя, простом эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофураН, 1/2-диметоксиэтан, и перемешивание при , предпочтительно при комнатной температуре, в течение 0,5-4 ч, предпочтительно примерно 1-3 ч. Более продолжчтельное время перемешивания не оказывает вредного влияния. Четвертая стадия приводит к образованию иминоВого мостика путем -прибавления ациламино-группы у сопряженной двойной связи. Цик|лизация может быть осуществлена путал обработки основанием, таким как гидрат окиси щелочного металла, в частности гидрат окиси натрия или калия в ереде высококипящего растворителя эфирного типа, такого как диглим. Реакционная -температура 150170°С, продолжительность реакции 24-48 ч. Пятая и последняя стадия, образование соединения формулы 1, включает дезацилированИе иминовой группы. Эти ацильные группы можно удалять путем проведения кислотного или основного гидролиза при 25-150 С в течение 2-48 ч, предпочтительно 6-24 ч. Применяются сильные неорганические кислоты, такие как соляная, серная и т.п., которые могут быть смешаны с органическими кислотами, такими как уксусная и Tilt. В случае наличия защитнцк арилсульфонильньк групп они также удаляются путем проведения гидрогенолиза с избытком гидрида натрия-бис(2-метоксиэтокси)ал 4иния в среде инертного органического растворителя, такого как толуол при 15-50 С, предпочтительно 20-30 С, в течение 6-48 ч, предпочтительно 12-24 ч. Преимуществом предлагаемого способа является проведение процесса

в пять стадий вместо девяти, начиная с одного и того же исходного вещества - 5Н-дибензо-(а,1)-циклогетен-5-она.

При м е р. . 5-Метил-10,11-дигидро-ЗНгдибёнзо-(а,й)-циклогептен5г10-имин.

Первая стадия - получение 5Н-ди6eH3o(a,d)-циклогептен-5-имина.

Газообразный аммиак барботируют в течение 30 мин в охлаждаемую льдо переме1Ш1ваемую смесь из 25 г 5Н-дибензо-(a,d)-циклoгet тeн-5-oнa и ГО четыреххлористого титана в 750 мл толуояа. Охлаждающую баню удаляют и перемешивание пр.одолжают при ком- ватной температуре. После этого сме нагрев ают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5/5 ч. Смесь прибавляют к 1л насыденного водного раствора карбоната натрия при перемешивании.

Толуольный слой промьшают 500 мл насьвцеиного раствора карбоната натрия и 300 мл насыщенного раствора хлористого натрия. Первоначальный водный слой экстрагируют двумя порциями этилацета та по 500 мл и об единемные экстракты промывают насы|1«енн1ями растворами карбоната натри5г и хлористого натрия. Толуольную фазу и экстракты в этилацетате объеди няют сушат над безводньфл сульфатом натрия и концентрируют, выпаривая досуха. Остаток после растирания с пётролейным эфиром дает 20,6 г 5Н-дйбеазо-(а,с)-циклогептен 5-имннаг плавящегося при 60-62°С,

На второй стадий получают 5-птолуолсульфонимино-5Н-дибензо-(a,d)|цйклогё1)тен.

; ПгТблуолсульфойилхлорид (22,3 г) прибавляют по порциям к ох:лаждаемому льдом/ перемешИваемсму раствору 24 г 5Н-дибензо-(а,с1)-циклогептен5-имина в 200 мл,пиридина Баню с льдом удаляют и перемешивание продолжают вести при комнатной темnepairype (примерно ), в течение не рабочего конца недели. Прибавляют хлористый метилен (600 мл) и смесь экстрагируют тремя порциями по 5б) мл 1н. соляной кислоть1. Фазу хлористого метилена сушат над безвоЬнь сульфатом натрия и концентрируют, выпаривая досуха. Остаток (39/2 г) П1е рекристаллизовывают путем растворения в 300 мя горячего этанола фильтрованием/ концентрированием до объема 500 мл и охлаждением лля получения 16/7 г 5-П-толуолсульфонимйно-5Н-дибензо-(а/d}циклогептена/ который после перекристаллизации из этанола плавится при 15 /5-158/5 С.

На третьей стадии получают 5-мет ТИл-5-Й-то1луолсульфонамидо-5Н-дибензо-(а/с1)-иикл6гептен.

Раствор 5,0 г 5-11 -толуолсульфонимино-5Н-дибензо-(а,d)-циклогептена в 75 мл безводного тетраг идрофурана перемешивают в атмосфере азота и обрабатывают прибавляемьам по каплям 1,4 М раствором метиллития в длэтиловом эфире.После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, в атмосфере азота, реакционную смесь прибавляют к 100 мл 10%-ного водного раствора хлористого аммония. Олесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, фильтруют, сушат над безводным сульфате натрия и упаривают досуха до получения 6,4 г продукта/ который после перекристаллизации Из этанола дает 2,8 г 5-метил-5-«-толуолсульфонамидо-5Н-дибензо-(а,d)-циклогептена, плавящегося при 175-178 С.

На четвертой стадии получают 5-метил-12-п-толуолсульфонил-5Н-дибeнзo-{a,d)-циклoгeптeн-5/10-имин.

Смесь из 1 г 5-метил-5-н.-толуолсульфонамидо-5Н-дибензо-(a,d)-циклогептева и 5 г таблеток гидрата ,окиси калия (86,1%) в 50 мл диглима нагревают в масляной бане при 160170°С в течение 42 ч. прибавляют, к 200 мл воды и нейтрализуют (рй 7).при помощи концентрированной соляной кислоты. Раствор экстрагируют двумя порциями по 200 мл диэтилового эфира и каждый из Эфирных экстрактов промывают тремя порциями по 100 мл воды. Эфирные экстракты по отдельности сушат наД безводным сульфатом натрия/ фильтруют и упаривают досуха до получения соответственно 330 и 100 мгпродукта. После перекристаллизации из этанола и сушки получает 5-метил-1 - -толуолсуль фонил-5Н-Дибе H3o-(a,d)-цикЛогептен-5/1.6-имин/ плавящийся при V186/5-188,5°С.

На пятой стадии получают 5-метил10,11-дигкдро-5Н-дибензо-(а,d)-циклогептен-5,10-имин.

Смесь из 290 мг 5-метил-12-п-толуолсульфонил-5н-дибензо-(a,d)-цикло:гептен-5,10-имина, 5 мл ледяной усусной кислоты и 5 мл концентрированой Соляной кислоты нагревают при Тпературе кипения с обратным холодильником в течение ночи. Прозрачный раствор прибавляют к 100 мл воды и вводят 20%-ный водный раствор гидрата окиси натрия до установления величины рН на уровне 9. Смес экстрагируют тремя порциямм по 100 мл хлористого метилена, Экстракт промывают .наськденным водным раствором хлористого натрия, сушат на безводным сульфатом натрия и выпаривают для получения 210 мг масла. Масло растворяют в ацетоне и обрабатьшают 142 мг щавелевой кислоты в ацетоне. (iecb охлаждают и собирают осадок для получения 100 мг 5-метил-10,11-дигйдрр-5Н-дивенэо-( циклогептен-5,1б-имина, плавящегося при 211-212 С.

СНОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ 5-МЕТИЛ-10, 11-.ДИГИДРО-5И-ДИБЕНаю- о1, dJ-ЦИКЛОI HTEH 5 1 б--ШИНА формулы р т л и ч а ю щ; и и с я .-тем, что, с целью упрощения процесса,на 5Ядибёнзрг а /d -Цйклогептен-5-он действуют гаэообразньм аммиаком в присутствии четыреххльрйс.т6го титана, получейный 5Н-дйбензо- а ,dl5 -циклогептен-5-имин ацилируют в присутствии ёмкцелтора кислоты до соответствующего аьщшими на, который подвергают взаимодействию с метиллитйем, на Образовавшийся при этом ациламид действуют кислотой или основанием с послед тацеи обработкой полученного при это ацилимина формулы сильной кислотой или сильным основа- S нием. . . -, - ; f|