(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИБЕНЗОЦИКЛОГЕПТАНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Изобретение относится к способу получения новых производных дибензоциклогептана, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. В органической химии широко известна реакция вторичных аминов с галоидорганнческими соединениями. Использова1ше известного способа применительно к производным дибензоциклогептана позволило получить новые производные 10, 11 - дигидро , 10 - имино (5Н) дибензо (а, d) циклогептана, обладающие ценными фа1Ж1акологическими свойствами. Предлагается способ получения производных циклогептана общей формулы где R - низший разветвленный или неразветвленный алкил с 1-6 атомами С, возможно замещенный гидроксильной группой, низший алкенил или алкинил с 2-6 атомами С, или группа (СН2)г|СО - СНз, в которой п. равно О или 1; -СООХ, в которой X- алкил с 1-6 атомами С; -(CHj)(Xj)2, в которой п - целое число от 1 до 6, а X - водород или алкил с 1 -б атомами С; -СНг-РО (Х2) 2, в которой Xj - алкил с 1-6 атомами С; RI и RJ одинаковы или различны и представляют собой водород, галоген, алкил с 1-6 атомами С, алкоксил с 1 -6 атомами С, трифторметил, диалкиламиногруппу, в которой алкильные радикалы содержат 1 -6 атомов С, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы где RI и Rj имеют указашпае выше значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы HalRi, где В имеет указа шое значение. На - атом галогена, или уксусным ангидридом с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата, или оптического антипода, или их солей.
Соли соединений общей формулы I могут быть получены с неорганическими кислотами, например соляиой или серной, или с органическими кислотами, например уксусной, прошгановой, фумаровой, винной или бензиловой.
Четвертичные аммониевые соли можно получить алкилированием эфиром или галогенидом низшего алкила.
, Среди соединений общей формулы 1 следует особенно отметить соединение с R-метил, этил, н-пропил и 2-оксиэтильными радикалами.
П р и м е р 1. 12 - (2 - Окшэтал) - 10, 11 -дигидро - 5, 10 - имино (5Н) дибензо (а, d) циклогептан.
2,5 г 10, 11 - дигидро - 5, 10 - имино (бН) дибензо (а, d) щшогептана, 25 мл этанола, 2,5 г углекислого калия и 2 мл этиленхлоргидрина в тече1ше ласа ишревают с обратным холодильником в атмосфере азота, затем прибавляют 0,5 мл, а затем еще 0,5 мп эишенхлоргидрина после 2-часового нагревания с обратным холодильником. Общее время нагревания с обратным холодильником 4 час. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют хлористым метиленом, органический слой обрабатывают растаором соляной кислоты. Кислый экстракт подщелачивают раствором едкого натра и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат сернокисльм магнием, растворитель отгоняют, остаток промывают эфиром, сушат и получают 2 г 12 - (2
-оксиэтил) - 10, 11 - дигидро - 5, 10 - имино {5Н) дибензо (а, d) циклогептана, который после перекристаллизации из изопропилового эфира представляет собой - бесщзетный, твердый продукт с т.пл. 116° С. ,
Вычислено,%: С 81,24; Н 6,82; N 5,57
C,,HI,NO
Найдепо,%: С 81,3; Н 0,9; N 5,4, Пример 2. 12 - Ацетонил - 10, 11 - дигидро -5,10 - ИМ1ШО (5Н) дибензо (а, d) диклогептан.
С обратным холодильником и в атмосфере азота нагревают смесь из 2 г 10, 11 - дигидро - 5,10-имино (5Н) дибензо (а, d) циклогептана, 20 мл этанола, 2,5 г углекислого калия и 1,5 мл хлорацетона, затем через 2 часа прибавляют 0,5 мл хлорацетона. Полное время нагреваьшя с обратным холодильником 6 час. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду, экстршируют эфиром, зфирщ 1Й экстракт обрабаташают 2 н. раствором соляной кислоты. Кислый экстракт подщелачивают раствором едкого натра и экстрагируют эфиром.
Эфирный экстракт промывают водой, обрабатывают активированным тлем и сушат. Растворитель удаляют, а остаток хроматографируют на силикагсле, элюируя смесью хлороформ/метанол (9:1)„ flocjre кристаллизации из эфира получают 1,52 г 12 -шютонил - 10, 11 - дшндро - 5, 10 - имино (5Н) дибензо (а, d) циклогептапа с т.пл. 128-130° С. .
ВышслеиоД; С 82,10; Н 6,51; N 5,32
CifiliivNO
Найдено,%:С81,7; Н 6,5; N5,2.
Пример 3. 12-. (о- Нитрофеноксикарбоцил)-10, 11 - дигидро - 5, 10 - имино (5Н) дибензо (а, d) тдиклогептан.
В атмосфере азота смеишвают 2,25 г 10, 11 -дигидро - 5, 10 - имино (5Н) дибензо (а, d)
циклогептана, 5 мл гексаметилфосфортриамида и
5мл бензола, прибавляют при комнатной температуре раствор 2,46 г о-нитрофенилового эфира хлоругольной кислоты в 5 мл бензола, нагревают с обратным холодильником в течение 2 час и растворители удаляют в вакууме. К остатку прибавляют 25 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом, экстракт промывают 2 н. растаором соляной кислогы, водой, раствором углекислого натрия, водой и сушат. После удаления растворителя остаток кристаллизуют из эфира и получают 3,2 г 12(о - нитрофеноксикарбонил) - 10, И - дигидро - 5, 10 - им1шо (5Н) дибензо (а, d) циклогептана с
Т.Ш1. 140°С. ,.
Вычислено,: С 70,95; N7,52
С22Н,бЫ204
Найдено,%: С 71,1; Н 4,5; N 7,2. Пример 4.12- Диметилфосфинилметий - 10, 11 - дигидро - 5, 10 - имино (5Н) дибензо (а, d) циклогептан.
Нагревают в атмосфере азота с обратным холодильником смесь из 2,25 г 10, 11 - дигидро - 5,10 имино (5П). дибензо (а, d) циклогептана, 30мл толуола и 5,4 г димешлхлорметилфосфиноксида, перегоняют 15 см толуола в течение 4 час. Толуол удаляют в вакууме, прибав;шют 50 мл воды и несколько капель раствора едкого iSiipa, экстраги руют хлористым метиленом. Органический экстракт промывают водой и сушат.
Растворитель удаляют, а остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (9:1), и получают 2,2т 12- диметилфосфинилметил - 10, II - дигидро - 5, 10 - имино (5Н) дибензо (а, d) циклогептана с т.пл. 150°С. Вычислено,%: С 72,69; Н 6,78; N4,71 CigHjoNOP
Найдено,%: С 72,4: Н 6,9; N 5,1. Пример 5. 12 - Ацетил - 10,11 - дигидро - 5, 10 - имино (5Н) дибензо (а, d) циклогептан.
Б атмосфере азота смесь из 2 г 10,11 - дигидро-5, 10 - имино (5Н) дибензо (а, d) цикле гептана и
6мл пиридина охлаждают, прибавляют 4 мл уксусного ангидрида и перемешивают в течение часа при
комнатной температуре. После этого к смеси прибавляют 20 мл воды, перемешивают в течение 30 мин, экстрагируют хлористым метиленом, промывают органические слои 2 н. раствором соляной
кислоты, водой и сушат.
Растворитель упаривают, а остаток растворяют в смеси 40 мл эфира и 20 мл хлористого метилена и концентрируют до начала кристаллизации. Выпавшие кристаллы отсасывают, промывают эфиром и сушат в вакууме. Получают 1,8 г 12 - ацетил - 10, 11- дигидро - 5, 10 - имино (5Н) дибензо (а, d)| адклогептана с т.пл. 188° С. .
Вычислено,%: С 81,90; Н 6,06; N 5,62.. C,7H,jNO
Найдено, %; С 81,7; Н 6,4; N 5,3.g
П р и м е р 6. 12 - (2 - Диметиламиноэгал) 10, 11 - дигидро - 5,10 - имино (5Н) дабензо (а, d) циклогепган.
Смесь, состоящую из 500 мг 10, 11 дигидро 5, 10 - имино (5Н) дибензо .(а, d) циклогептана, to
1мл гексаметилфосфортриамида к 0,35 мл 2-хлорэтилдиметиламина, перемешивают в токе азота прк
20° С в течение 4 час, охлаждают, прибавляют 30 мл хлористого метилена, экстрагируют 1 н. раствором соляной кислоты. Кислый слой подщелачивают 15 раствором едкого натра, экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой и сушат. Эфир удаляют в вакууме, остаток хроматографируют на шликагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (1:1), Цолучают 270мг 12 - (2 - диметаламиио- 20 этил) - 10, 11 дигидро - 5, 10 - имино {5Н) дабензо (а, d) циклогептана в виде аморфного продукта.
Вычислено,%: С 81,91; Н7,97; N 10,08
CjsHzjN.25
Найдено,%: С 82,0; Н.8,2; N9,9.
Пример 7.12-(3 - Диметиламинопропил)- 10, 11 дигидро - 5, 10 - имино (5Н) дибензо (а, d) циклогептан
Смесь из 500 мг 10, 11 - дигидро - 5, 10 - имино 30 (5Н) дибензо (а, d) циклогептана, 5 мл гексаметилфосфортриамида, 500 мг углекислого калия и
2мл. 3-диметиламинопропилхлорида нагревают в течение часа при 105° С, прибавляют 0,5 мл 3-диметиламинопропилхлорида и нагревают еще 30 шн. 35 Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду, экстрагируют хлористым метиленом, промывают органические слои 2 н. соляной кислотой, а затем водой. 1Сислые слои подщелачивают раствором едкого натра, экстрагируют эфиром. Эфирный 40 экстракт промывают водой и упаривают досуха. Получают 440 мг 12 - (3 , - диметиламинопропил) 10, 11 - дигидро - 5, 10 - амино (5Н) дибензо (а, d) циклогептана, который после перекристаллизации 43 пентанаимеетт.ш1.74°С, . -45
Вычислено,%: С 82,14; Н 8,27; N 9,58.
С2оН24М
Найдено, %: С 81,9; Н 8,1; N 9,3.
Пример 8. 12 - Аллил - 10, 11 - дигидро - 5, 10 - имино (5Н) дибензо (а, d) циклогептан.50
В 25 мл хлороформа растворяют 2,5 г 10, И дигидро - 5, 10 - имино (5Н) дибензо (а, d) циклогептана, прибавляют 1,25 г окиси серебра, охлаждают до 0°С и добавляют 1,5 см аплибромида. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 2 час при О С, фильтруют, концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, злюируя смесью хлороформ/метанол (9:1). .
После перекристаллизации из пентана получают 1,8 г 12 - аллил - 10, И - дигидро - 5, 10 - имино
(5Н) дибензо (а, d) Щ1клогептана. Повторная перекристаллизация из пентана дает продукт с т.пл. 110° С, а затем при 114 ° С.
Вычислено,%: С 87,41; Н 6,93; N 5,66
CigHnN.
Найдено,%: С 87,1; Н 6,7; N 5,5.
Пример 9. 12 - Пропаргил - 10, 11 - дигидро-5, 10 - имино (5Н) дибензо (а, d) циклогептан.
Смесь из 5 г 10, 11 - дигидро - 5, 10 - имино (5Н) дибензо (а, d) циклогептана, 50 мп бензола, 2,5 г кислого углекислого натрия и 2,5 мл бромистого пропаргила в токе азота кипятят в течение I часа 30 миа,-охлаждают, филыруют и упаривают досуха. Остаток растворяют в 200 мл хлористого метилена, промывают 2 н. раствором соляной кислоты. Подщелачивают кислый раствор едкого натра при охлаждении, экстрагируют зфиром. Эфирный экс1ракт промывают водой, сушат и упар тают досуха. Остаток перскрнсга.члнзовываютиз изопропилового эфира и получают 2,4 г 12 - пропаргил - 10, 11 - дигидро - 5, 10 - имино (5Н) днбензо (а, d) циклогептана с тля. 120-121°С,
Вычислено,%: С88,13; Н6,16; N5,71
CigHisN.
Найдено,%: С 88,4; Н 6,1; N 5,9.
Пример 10. 12 - Этил - 10, 11 - днгвдро - 5, 10 - имино (5Н) днбензо (а, d) цнклогептан.
Перемешивают в течение 3 час при кол натной температуре смесь из 4 г 10, 11 - днгндро -5,10гимино (5Н) дибензо (а, d) циклогептана, 25 мл хлороформа, 2 г окиси серебра н 1,7 мл эгилиодида, прибавляют 0,35 мл этилнодида и перемешивают в течеш е 3 час; прибавляют еще 0,35 Np этлподнда и 0,5 г окиси серебра и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, фильтруют, упаривают. Остаток растворяют в 100мл хлористого метилена, промывают орга1шчесьа1Й слой 2 н. раствором соляной кислоты, подщелачивают кислый фильтрат раствором едкого натра при охлаждении. Экстрагируют эфиром, эфирный экстракт промывают ВОД0Й, сушат и . Остаток перекристаллизовывают из пентана и получают 2,8 г 12 этил - 10, 11 - дигидро - 5, 10 - нмино (5Н) днбензо (а, d) циклогептана с т.пл. 84° С. .
Вычислено,%: С 86,77; Н 7,28; N 5,95
Ci,H,7N
Найдено,%: С 86,6: Н 7,2; N 6,0.
Пример 11. 12 - н - Бутил - 10, 11 - дигидро-5, 10 - имино (511) дибензо (а, d) цнклогептан и его хлоргидрат.
В атмосфере азота к смеси из 3,5 г 10, 11 -днгидро - 5, 10 - имино (5Н) днбензо (а, d) циклогептана и 3,5 г углекислого калия в 35 мл ацетона при комнатной телтературе прибавляют 2,3 мл н-бутилнодида, перемешивают 7 час, прибавляя три раза по 0,3 мт бути иш;1Д.да. Смесь фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток экстрагируют 1 н. раствором соляной кислоты, промывают эфиром, подщелачивают раствором едкого натра, экстрагируют хлорис1Ъ1м метиленом. Экстракт промы
